алкоксиалкил , ,
-С
Чо
апкилТиоалкил Cj-C, , алкилсульфинилалкил , , гидрок:.-иалкил С -С , алкоксикарбонилалкил , , алкилкарбонилалкил , галоалкил С, , аралкил €7-С., о карбоксиаралкил С,-Cjr циклоалкил С.-С , циклоалкилалкил ,д , фурфу рил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой . или их смесями, З-фурилметил, тетрагидро-З-фурил етил, замещенньй в случае необходимости минимум одним алкилом С.-С, алкоксигруппой С,-Сj или их смесями, тетрагидро2-(3 или 4)-пиранилметир, замещенньй в случае необходимости минимум одним алкилом .,
алкоксигруппой или их смесями, 1,дйокса-2-циклогексш1метил, замещенный в случае необходимости минимум одним, алкилом , алкоксигруппой С.-С- или их смесями, 2тиенил, 3-тиенил, тетрагидро-2-тенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С.-С, алкоксигруппой или их смесями, и тетрагидро-3-тенил;
. - алкил , фенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом ., алкоксигруппой или их смесями, аралкил или замещенный в кольце бензил,заместителем которого является алкил . или алкоксигруппа С,
J- - водород, алкил , арил аралкил C-rQw.; .--.-,га - целое число О,1 или 2;
Кб
-)ГРУППА -
где R. - группа COOR., в которой
RJ - водород, алкил , арил Cj-C и аралкил С; C«i/
каяздая группа R, независимо от других водород, алкил , фенил, алкоксигруппа С,-Су, алкоксикарбонил Gj-C. или карбоксигруппа; р - целое число 1-4;
Rf замещен в положении 2 или 3;
R может быть замещен- в положении 2,3,4,5 или 6.;
COORg
Т. rPi/ППА
V
(СНгЪ
в случае необходимости замещенная ми,нимум одним алкилом , алкокси:группой C.j-Cj или их смесями, где RJ - водород, алкил ,
арил аралкил C. г - целое число 1,2,3 или 4.
д сроНю
)z -ГРУППА
(CH2)q
где - водород, алкил , арил
аралкил ,, . Z - ОКСИ-, тио- и сульфинилтруппа;.
q - целое число О или 1,
COORii .
-(CH2)i
(
де R - водород, алкил С;,-С , арилCj-C и аралкил t
i - целое число О, 1 или 2;
j - целое число О, 1 или 2; сумма i+j-целое число 1 или 2; Аг - фенильная или нафтильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамино, карбамоил N,N-диалкилкарбамоил Ci-C. , Nалкилкарбамоил , амино, алкнламино , меркапто, алкилтио , , аралкил , карбоксил,, алкоксикарбонил ,, карбоксиалкил Cj-C, , ациламино С, -С ,,0 алкилкар|бонил , гидроксиалкил Сд-С;,, галоалкил . , гидроксиалкокси и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой , или их смесями; фенильная или нафтильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, нитро циано, гидрокси, алкил алкокси (,и диалкиламино Cj-C.j, и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамино, карбамоил, N| lJ-диалкилкарбамоил С.-С. , N-алкилкарбамоил , амино, алкиламино С,-С, меркапто, алкилтио С,, аралкил , карбоксил, алкоксикарбонил Cj.-C , карбоксиалкил ,- ациламино C, , алкилкарбонил , гидроксиалкил , галоалкил , гидроксиалкокси и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой . или чх смесями; оксантренильная или дибензофуранильная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино , сульфонамино, карбдмоил, NjN-диалкилкарбамоил , N-алкилкарбамоил Cj-Cj, амино, алкиламино меркапто, алкилтио , аралкил , карбоксил, алкоксикарбонил карбоксиалкил Cj-C,,, ациламино , алкилкарбонил ,р, гидроксиалкил Cf-C , галоалкил , гидроксиалкокси и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой C.-Cj, или их смесями; оксантренильная или дибензофуранильная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкнл С,-Сде и алкокси , и
минимум одним заместителем выбранным из группы, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино , сульфоамино, карбамоил, К,М-диалкилкарбамоил Cj -С , N-алкилкарбамоил , амино, алкиламино , меркапто, алкйлтио C,-Cjj, аралкил С, , карбоксил, алкоксикарбонил , карбоксиалкил С, -С , ациламино , алкилкарбонил , гидроксиалкил , галоалкил С -С , гидроксиалкокси фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной ,гидроксильной группой,алкоксигруппой или их смесями; тетрагидррнафтильная, . 1,2-этилендиоксифенильная, хроманильная, 2,3-этиле.ндиоксинафтильная или ксантенильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем выбранным из группы, включающей гало, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино , сульфоамино, карбамоил, N,N-диалкилкарбамоил Cj-С р, N-алкилкарбамоил , амино, алкиламино , меркапто, алкилтил , аралкил , карбоксил, алкоксикарбонил. , карбоксиалкил , ациламино С -С д , алкилкарбонил , гидроксиалкил .,jj , галоалкил , гидроксиалкок- сил , оксог и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой ., или их смесями; тетрагидронафтильная 1,2-зтилрндиоксифенильная, хроманильная 2,3-этилендиоксинафтильная или ксантенильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил С и алкоКси С,-С,р , и минимум
одним заместителем, выбранным из группы, включающей гало, нитро,,циано, гидрокси, диалкиламйно , сульфоамино, , карбамоил, N N-диалкилкарбамоил , N-алкилкарбамоил CjC, амино, алкидамино , меркапто, алкилтио , аралкил Cjj-C. , карбоксил, алкоксикарбонил Cj-C , карбоксиалкил , , ациламино , алкилкарбонил . , гвдроксйалкил , галоалкил , гидроксиалкокси ,р, оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С,(-Сг, их смесями; нафтохинонил, антрил, фенантрил, пенталенил, гепталенил, азуленил бифениленил, а,s-индаценил, s- индаценил, аценафтиленил, фенилкарбонилфенил, феноксифенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензо (Ь) тиенил, изобензотиенил, тиантренил, бензотиенил, феноксатиинил и индолил, 1Н-индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, 1,8-нафтридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил или бензиимидазолил, любой из которых является незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, алкил , алкокси Cj, , диалкиламйно , сульфоамино, карбамоил, N|,N-диaлкилкapбамоил , N-алкилкарбамоил CJ-GJ, амино, алкиламино С;, , меркапто, ahкилтио С , аралкил ,2 , карбоксил, алкоксикарбонил Cj-C,, карбоксиалкил , ациламино Cj, , алкилкарбонил , гидроксналкил , галоалкил С,, гидрокси1
алкокси , и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой , или их смесями; аралкил , циклоалкилфенил Сд-С; , циклоалкилфенил ЧИ -чоалкилоксифенйл С,-Cj,, циклоалкилтиофенил , 9, 10-дигидроантрил, 5,6,7,8тетрагидроантрил, 9,10-дигидрофенантрил, 1,2,3,4,5, 6,7,8-октагидрофенантрил, инденил, инданил, флюоренил, аценафтенил, фенилтиофенил, -изохроманил, 2,3дигидробензофуранил, 1,3дигидроизобензофуранил, тиоксантенил, 2Н-хроменил, S,4-дегидро-1-изохроманил, АН-хромеНИЛ, индолинил, изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохйнолил или 1,2,3, 4- тетрагидроизохинолил, любой из которых является незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид, нитро, циано, гидроксил, алкил , алкоксил , диалкиламйно Сj-Cjg, сульфоамино, карбамоил, NIN-диалкилкарбамоил , N-алкилкарбамоил , амино, алкиламино. , меркапто,. алкилтио С , аралкил , карбоксил, алкОксикарбонил C. , карбоксиалкил ациламино С;, , алкилкарбонил , гидроксиалкил , галоалкил , гидроксиалкоксил С,-С , оксо и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой , или их смесями; или фенильная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкоксил, галооксил, алкоксиалкнл, а коксиалкоксил, алкоксикарбонилалкил и алкрксикарбонйл ал кок citn-, причем указанньй заместитель имеет 3-7 атомов углерода, и указанная замещенная фенильная группа в случае необходимости дополнительно за мещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей метил, этил, метоксил, этоксил, гидроксил и галоид,
его солей, отличающийтем, что Н-арилсульфонил-Ь-арлгалогенид общей формулы
к-сн2СНгСН2Снсох
I
HNSO
н Ar
где Аг имеет указанные значения;
X -галоген,
вводят в реакцию взаимодействия с производным аминокислоты, имеющим общую формулу
RH,
где R имеет указанное значение, с последующим при необходимости гидролизом полученного продукта и вьщелением его в свободном виде ил в виде соли.
2. Способ ПОП.1, отличающий с я тем, что N -арилсульфонил-Ь-аргинилгалогенид вводят в реакцию с минимум эквимолярным количеством производного аминокислоты при температуре от -10 до .
Приоритет по признакам;
RI
-N(1}
ТРУППА
19.01.77 при
2)0
-HI
10.03,77 при чен21псоон2
(CH2)mCOOR5 ГРУППА ; -
/Ri
06.06.77 приК--N
сн-(сн21псоонз;
R2
/COOR j(CH2)p.. т -(СНг),07.07.77 при R- -N.
СНгЬ
j(CH2lpY -(CHalq
/.Способ получения N -арилсульфопил-Ь-аргининамида общей формулы HN C-N-GHzCHjCHz-CHCOR I Н HNS02-Ar где R выбран из группы, включающей (а) /Н, -TSi ЧСНгЪСООК где R - алкил , алкенил Cj -0,5, алкинил , алкоксиалкил , алкилтиоалкил ,д, алкилсульфинилалкил оксиалкил , алкоксикарбонилалкил , алкил карбонилалкил Cj-C.., галоалкил , аралкил , ti-карбоксиаралкил , циклоалкил , циклоалкш1алк1-ш ФУРФУРил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой или их смесями, 3-фурилметил, тетрагидро-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алалкоксигруппой килом , С.-С, или их смесями, тетрагидро-2
1
Изобретение относится к способам получения новых Н-арилсульфонил-Ьаргининамидов иих солей, которые являются эффективными для ингибироваиияи подавления тромбозамлекопитаюпр х.
Известен способ получения сложных эфиров (п-толилсульфонил)-Ьаргинина формулы
мн о
и и
)з-сн-с-о-в
H-S02-/ VcH3
где R - метил, изопропил, втор-бутил и 2-изопропоксиэтил, которые получают этерификацией (п-толуолсульфонил ) -L-аргининамида . Указанные эфиры обладают тромболйтической активностью.
Целью изобретения является повыш ние ассортимента средств, обладаюпщх тромболитической активностью с улучшенными свойствами.
Поставленная цель достигается основанным на известной реакции прел3лагаемым способом, получения N -арил сульфонил-Ь-аргининамида формулы -аргининамида формулы C-N-CH2CH2CH2-CHCOR НHNSO -At где R выбран из. группы, включающей -(СИ2ЪСООВ2 V где R алкил л ял 9 сижлсппл Ц- алкенил C;jj , алкйнил , алкоксиалкил , алкилтиоалкил Cj-C, алкилсуЛьфинилалкил , оксиалкил , алкоксикарбонилалкил , алкилкарбонилалкил Cj-C, галоалкил (, , аралкил . 01 -vf&pбоксиаралкил Cg-C , циклоалкил , циклоалкилалкил .д , фурфурил, тет рагидрофупфурил, замещеннь|й в случае необходимости мини мум одним алкилом , ал коксигруппой или их смесями, 3-фурилметил, тетрагидро-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом .., алкоксигруппой С С, или их смесями, тетрагидро2 (3 или 4)-пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С.-Cj, алкоксигруппой С,-С или их смесями, 1,4диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом у, алкоксигруппой С.-С, или их смесями, 2-тие нил, 3-тенил, тетрагидро-2тенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой C -Cj-или же их смесями и тетрагидро-3-тенил; водород, алкил , арил С/-С. и аралкил целое число 1, 2 или 3j CH-(CH2)mCOOR5 В водород, алкил , алкенил , алкйнил Cj-Cje алкоксйалкил .C,, , алкилтиоалкил , алкилсульфинилалкил Cj-Ci,j, гидроксиалкил С -С ijj, алкоксикарбонилалкилкилкгрбонилалкил С.-С , галоалкил , аралкил . , 0 -карбоксиаралкил С . , циклоалкил циклоалкилалкил фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой С.,.-Су или их смесями, 3-фурилметил, тетрагидро-3фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом ., алкоксигруппой или их смесями, тетрагидро-2(3 или 4)-пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкйлом , алкоксигруппой . или их смесями. диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой С;,-С или их смесями, 2тиенил, 3-тиенил, тетрагидро-2-тенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С:,-С, алкоксигруппой или их смесями, и тетрагидро-3тенил;алкил С, , фенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой или их смесями, аралкил С -С,; или замещенный в кольце бензил, заместителем которого является алкил . или алкоксигруппа C;,-Cj.; водород, алкил , арил , и аралкил ,2 целое число О, 1 или 2; О -группа - группа COOR, в которо RJJ - водород, алкил арил и аралкил С С. калдчая группа R, независимо от д гих, - водород, алкил алкоксигруппа , алкоксикарбо нил Cj-Cj или карбоксигруппа; р - целое число от 1 до 4; Rg замещен в положении 2 или 3, R., может быть замещен в положен 2,3,4,5 или 6. COORg NQ (СНг)-группав случае необходимости замещенная г -Г алкок минимум одним алкилом 1 Ьу, группой C;|-Cj или их смесями, где Rg - водород, алкил аралкил С - целое число 1, 2, 3 или 4 COORto ч /-группа (СН2)(1 где R,o алкилводород, и аралкил ОКСИ-, тио- и сульфинТ лгр па; q - целое число О или 1; СООНи -(CH2)v MCHi)j где R - водород, алкил , а и аралкил С,-С, 12 i - целое число О, 1 или 2; j - целое число О, 1 или 2; сумма i+j - целое число 1 или 2; Аг - фенильная или нафтильная . группа, любая из которых мещена минимум одним зам тителем, выбранным из гр включающей сульфоамино, бамоил, N,N-диалкилкарба ил , N-алкилкарбамо , амино, алкиламино , меркапто, алкилтй , аралкил , к бокейл, алкоксикарбонил С С. , карбоксиалкил Со-С ациламино C;,, алкилка бонил с,-С,р, гидроксиалкнл , галоалкил , , гидроксиалкокси и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, ал.коксигруппой , или их смесями; фенильная или нафтильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, нитро, циано, гидрокс.и, алкил С алкоксил ,р и диалкиламино , и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамино, карбамоил, Ы,К-диалкилкарбамоил Cj , N-алкилкарбамоил , ами to, алкиламино , меркап- . , алкилтйо арал- кил карбоксил, ал- . коксикарбонил карбоксиалкил C2-Cj(, , ациламино .д , алкилкарбонил , гидроксилалкил , галоалкил , гидроксиалкокси , и фенил, замещенный в случае необходимости минимум од--. ной гидроксильной группой, алкоксигруппой С,-С или их смесями; оксантренильная или дибензофуранильная группа, замещенная ми- . нимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, иитро, циано, гидрокси, диалкиламино Cj-Cjj сульфонамино, карбамоил, N,N-диалкилкарбамоил , N-алкилкарбамоил Cj-C, амино, алкиламино С , меркапто, алкилтйо С,-С. , аралкил ,, карбоксил,алкоксикарбонил, , карбоксиалкил , ациламино С ) алкилкарбонил , гидроксиалкил , галоалкил , гидроксиалкокси ,р и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной Гидроксильной группой, алкоксигруппой C j-Cj-, или их смесями; оксантренильная или дибензофуранильная группа, замещенная минимум одним заместителем выбранным из группы, вклю чающей алкил . и алкокси ,в и минимум заместителем, выбранным из труппы, включающей галоид, нитро, циано, гид рокси, диалкиламино сульфоамино, карбамоил, N J N-диалкилкарбамоил , N-алкилкарбамоил , амнно, алкиламино , меркапто, алкилтио , аралкил С.-С , карбоксил, алкоксикарбонил СА-С. , карбоксиалкил Cj-C д , ациламино , алкилкарбонил , Рид роксиалкил , галоалкил , гидрокст алкокси и фенил, заме1ценнь1й в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С -С,, или их смесями; тетрагидронафтильная, 1,2-этилендиоксифенильная, хроманильная, 2,3-этилендиоксинафтйльной или ксантенильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей гало, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино , сульфоамино, карбамоил, М|Ы-ди алкилкарбамоил , Nалкилкарбамоил , амино, алкиламино , , меркапто, алкилтио , аралкил C-, карбоксил, алкоксикарбонил , карбоксиалкил .д , ациламино С,-С , алкилкарбонил , гидроксиалкил С, , галоалкил С.-С , гидроксиалкоксил ., оксо- и фенил, замещенный в случае необходи мости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой , или их смесями; тетрагидронафтильная 1,2-этилендиоксифенильная, хроманильная, 2,3-этилендиоксинафтильная или ксантенййькая группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранньм из группы, включающей алкил С -С и алкокси С С , и минимум одним заместителем, выбранным ИЗ группы, включающей гало, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино Cj-C,|j , сульфоамино, карбамоил, N N-диалкилкарбамоил (, , N-алкилкарбамоил , амино, алкиламино , меркапто, алкилтио , аралкил С G , карбоксил, алкоксикарбонил 2 10 карбоксиалкилCj-Cip , ациламино С, -С , алкилкарбонил С,.-С , гидроксиалкил , галоалкил , гидроксиалкокси С;,С , оксо- и фенил, замещенный в случае необходи- . мости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С.,-С5-, или их смесями, нафтохинонил, антрил, фенантрил, пенталенил, гепталенил, азуленил, бифениленил, а,s-индаценил, s-индацёнил, аценафтиленил, фенилкарбонилфенил, феноксифенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензо (Ь) тиенил, изобензотиенил, тиантренил, дибензотиенил, феноксатиинил, индолил 1Н-инда3олил, хинолил, изохинолил, фталазинил, 1,8-нафтридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, акридинил, феназилин, фенотиазинил, феноксазинил, или бензиимидазолил, любой из которых является незамещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид, ниро, циано, гидрокси, алкил С. , алкокси , диалкиламино С2-С2с сульфоамино, карбамоил, N,N-диалкилкарбамоил С j-C д , N-алкилкарбамоил С 1-е J, амина, алкиламино ;,-(; меркапто, алкилтио , С. , аралкил , карбоксил, алкоксикарбонил ,р , карбоксиалкил , ациламино , алкилкарбонил С,, гидрокси.злкил с -С. галоалкил С;, -С. , гидроксиалкокси . , и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой , или их смесями; аралкил С-,-С„, циклоалкилфенил , циклоалкилфенил С циклоалкилоксифеНИЛ СдС, , циклоалкилтиофенил Cj-C , 9,10-дигидроантрил, 5,6,7,8-тетрагидроантрил, 9,10-дигидрофенантрил, 1,2,3,4,5,6,7,8-октагйдрофенантрил, инденил, ивданил, флюоренил, аценафтенил, фенилтиофенил, изохрома ил, 2,3-дигидрббунзофуранил, 1,3-дигидро изобензофуранил, тиоксантенил, 2Н-хроменил, 3,4дегидро-1-изохроманил, 4Н-хроменил, индолинил, изоиндолинил 1,2,3,4-тетрагидрохинолил или 1,2,3, 4-тетрагидроизохинолил, любой из которых является незамещенным пли замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид, нитро, циано, гидроксил, алкил , алкокси C.i-Cie , диалкиламино сульфоамино, карбамоил, N N-диалкилкарбамоил , N-алкилкарбамоил С 2-е 4, амино, алкиламино ,. меркапто, алкилтио , аоалкил , карбоксил, алкоксикарбонил , карбоксиалкил , ациламино , алкилкарбонил CjС. , гидроксиалкил С , ,. галоалкил . , гидроксиалкоксил , фенил, за мещенный в случае необходи мости минимум одной гидрок сильной группой, алкоксигруппой , или их смеся I181S-39 или его со Способ арилсульфо формулы 25 30 где Аг име X - гал вводят во ным аминок 35 где R имее с последую гидролизом 40 делением е йиде соли N -Арил нид предп с минимум 45 производн ратуре от При тиенилсул К хоро 50 83,6 г Lраствора112,7 г 2 хлорида в ную смесь -55 на протяж саживание одного.ча ре осадок in ми; или фопгги.ипя группп, замещенная минимум одним амсстителом, выбранным H:I группы, нключающгй алкил, алкоксил, галоокси.п, а.пкоксиалкил, алкоксиалкоксил, алкоксикарбонилалкил и алкоксикарбоНИЛалкоксил, причем указанный заместитель имеет 3-7 атомов углерог.а, и указанная замещенная фенильная группа в случае необходимости дополнительно замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей метил, этил, метоксил, этоксил, гидроксил и галоид, лей. заключается в том, что Nнил-Ь-аргинилгалогенидъ1- cH cH ai cHcox iANSO, ет указанные значения; оген, взаимодействие с производислоты формуль кн. т указанное значение, щим, при необходимости, полученного продукта и выго в свободном виде или в сульфрнил-Ь-аргинилгалогечтительно вводят в реакцию экви -;олярнмм количеством го аминокислоты при темпе-10 до 80°С. ер 1. (2-Дибснзофонил)-Ъ-аргинин. о перемешиваемому раствору ргинина в 800 мл 10%-ного арбоната калия добавляют дибензотиофенсульфонил800 мл бензола. Реакционперемешивают при 60с 5 ч, нии которых протекает выпродукта. По прошествии а при комнатной температуотфильтровывают и промывают последовательно бензолом и водой получением 127 г (76%) NZ-(2-AHбензотиенилсульфонил)-L-дргинина. (2-Диб нзотиенилсульфонил)-Ъаргинилхлорид. Суспензию 4,21 г №-(2-дибензоти нйлсульфонил)-Ь-аргинина в 20 мл тйонилхлорида перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Добавление холодного сухого ДИЭТШ1ОВОГО эфира ведет к получению осадка, который собирают фильтрованием и несколько раз промывают сухим .диэтиловым эфиром с получением №-(2-дибензотиени сульфонил)-Ь-аргинш1Хлорида. (2-Дибензотиенилсульфонил)-Lаргинил-К-бутилглицина трет-бутиловый эфир. К перемешиваемому раствору 2,67 г Ы-бутилглицин-трет-бутиловог9 эфира в 20 мл хлороформа осторожно доб вляют полученный ранее (2-дибензо тиенилсульфонил)-L-аргинилхлорид. Реакционную смесь вьщерживают в течение одного часа при комнатной тем пературе. В конце этого интервала реакционную смесь промывают дважды по 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия и упаривают до сухого остатка. Остаток, растирают с небольшим количеством диэтилового эфи ра с получением аморфного твердого вещества. Его собирают фильтрованием и пересаживают из этанол-этилово го эфира с получением 3,1 г (49%) трет-бутилового эфира (2-дибензотиенилсульфонил)-L-apгинил-N-бyтилглицина. ИК-спектр (КВг): 3350, 1740, 1625 см . Рассчитано, %: С 53,21,- Н 6,39; N 11,10. С вНзэОг Г,. t/2 Н,80з Найдено, %: С 53,21; Н 6,46; N 10,89. }2(2-дибензотиенилсульфрнил)-Ьар гинил-N-б утил глицин. К раствору 2,00 г трет-бутилового эфира (2-дибензотиенилсульфонил)-Ь-аргинил-Н-бутилглицина в 20 мл хлороформа добавляют 50 мл 15%-ного НС1-этилацетата. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 при комнатной температуре. В конце этого периода реакционную смесь упа ривают до сухого остатка. Остаток несколько раз промывают сухим ди этиловым эфиром и подвергают хроматографическому разделению на 80 мл ионообменной смолы марки Daiaion ® SK 102 (размер частиц 200-300 меш (0,053-0,074 мм), тип Н , производство фирмы Мицубиси кемилк индастриз лимитед), набитой в воде, промытой водой, с элюированием 3%-ным раствором гидооокиси аммония. Элюированную из 3%-ного раствора гидроокиси аммония фракцию упаривают до сухого остатка с получением О, 9 г (53%) №-(2-дибензотиенилсульфонил)Ь-аргинил-Н-бутилглицина в виде аморфного твердого вещества. ИК-спектр (КВг): 3350, 1640, 1270 смРассчитано, %: С 54,01; Н 5,86; N 23,12. C,,H,, Найдено, %: С 53,78; Н 5,97; N 12,96. Пример 2. Этиловый эфир № -(2-дибензотиенилсульфонил)-L-apгинил-N-(2-мeтoкcиэтил)-глицина. К перемешиваемому раствору 2,42 г, этилового эфира (2-метоксиэтил)глицина и 4,0 мл триэтиламина в 50 мл хлороформа, который охлаждают на льдо-солевой ванне, добавляют порциями 7,0 г полученного ранее №-(2-дибензотиенилсульфонил)-L-apгинилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течерие ночи при комнатной температуре. В конце этого периода добавляют 50 мл хлороформа и хлороформовый раствор дважды промывают по 25 мл насьпценного раствора хлористого натрия, осушают над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Маслообразный остаток промывают этиловым эфиром с получением 5,5 г порошкообразного этилового эфира №-(2-дибензотиенилсульфонил )-Ь-аргинил-Н-( 2-метоксиэтил)-глицина. Рассчитано, %: С 50,49; Н 4,07; N 11,78. С2,,р821/2 Найдено, %: С 50,22; Н 4,18, N 11,51. (2-Дибензотиенилсульфонил)-Ьаргинил-N-(2-метоксиэтил)-глицин. Раствор .5,5 г этилового эфира N(2-дибензотиенилсульфонил)-Ь-аргинил-N-(2-метоксиэтил)-глицина в 15 мл метанола и 15 мл 2 н. раствора NaOH подогревают до 40 С и вьщерживают при этой температуре 10 ч. В конце этого периода реакционную смесь концентрируют и хроматографируют на 200 мл ионообменной смолы марки Daiaion IOZ (размер частиц 200-300 меш (0,053-0,074 мм), тип Н производство фирмы Мицубиси кемилк индастриз лимитед), набитой в воде промытой смесью этанол-вода (1:4), элюированием смесью этанол-вода NHjOH (10:9:1). Основную фракцию упаривают до сухого остатка и промы вают этиловым эфиром с получением 3,05 г (62%) (2-дибензотиеиилсульфонил)-Ь-аргинил-Н-(2-метоксиэтил)-глицина в виде аморфного твер дого вещества. ИК-спектр (КВг): 3400, 1630, 1280 смЧ Рассчитано, %: С 51,57; Н 5,46; N 13,08. .NjS, Найдено, %: С 51,35; Н 5,63; N 12,86. С использованием приведенных про цедур и методик синтезируют множест во других К -арилсульфонил-Ь-аргини амидов или их солей присоединением кислоты. Результаты испытаний этих соединений сведены в табл. 1. Представленные в табл. 2 соедине ния получены аналогичным путем. Тромболитическую активность N арилсульфонил-Ъ-аргининамидов, полученных согласно предлагаемому способу, сравнивают с аналогичным показателем для известного тромболитического агента - метилового эфира №-(п-толилсульфонил)-Ь-аргинина с помощью определения времени коагуляции фибриногена. Измерение времени коагуляции фибриногена проводят следующим путем: порции по 0,8 мл раствора фибриногена, который получают растворением 150 мг бычьего фиб риногена (фракция I по Кону), постав ляемого фирмой Армур инкорпорейтед в 40 мл боратного буферного раствора (рН 7,4), смешивают с О,1 мл боратно го.буферного раствора (рН 7,4). Непосредственно после смешивания реакционную смесь переносят из ледяной ванны в ванну, поддерживаемую 3914 при 25С. Время коагуляции исчисляется как п.риод между моментом переноса в 25°С ванну и моментом появления фибринных нитей в первый раз. В случаях, когда не добавляются образцы препаратов, время коагуляции составляет 50-55 с. Экспериментальные результаты приведены в табл. 1, где концентрация, требуемая для удлинения времени коагуляции в два раза, соответствует концентрации активного ингредиента, требуемой для удлинения нормального периода коагуляции с 50-55 до 100-110 с. Концентраци, требуемая для удлинения времени коагуляции в два раза,для известного тромболитического агента - метилового эфира (n-TOлилсульфонил)-1-аргинина - составляет 1100. Ингибиторы представлены в табл. 1 с указанием R и Аг я соединении формулы I. Если раствор, содержащий №-арилсульфонил-1.-аргининамид, полученный согласно предлагаемому способу, вводят в тело животного внутривенно, высокая антитромбическая активность в циркулирующей крови сохраняется в течение 1-3 ч. Период полураспада антитромботических соединений, полученных согласно предлагаемому способу, в циркулирующей крови составляет iv60 мин; физиологическое состояние подопытных животных (крысы, кролики, собаки и шимпанзе) остается хорошим. Экспериментальное снижение содержания фибриногена у животных, вызванное вливанием тромбина, удовлетворительно подавляется одновременным вливанием предлагаемых соединений. Величины летальной дозы, вызывающей гибель половины животных (LDjc) и определенной внутривенным введением вещества формулы I мьшгам (самцы, 20 г), составляют 150-600 мг на кг веса тела. С другой стороны, величины LDjo для известных тромболитических средств составляют менее 10 мг/кг. Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые соединения, обладающие высокой тромболитической активностью и низкой токсичностью.
о
tn го г1Л tS vO
со чО
°° is
Л О
о о
о О (Ti о 1 СП О -
г сч
«3- tS
Ш
S «ч
ч A
ГО
го го CO ve
2te §
in
00
JCO
Im г
ГО
-V
с
CN
fN|
M
ГО
in
. in|iri
in
in
cvl
ст.
vO чО
in
CO
loeT
00
in
N
о
СЛ
СЧ
PC r-|rsl
о
1Л о
CM
см in CNJ о -
о о
«л 00
го п
и-||
.
CNJC4
OJOO
ф
г(г
m
см
о
4t
vO
0О in чО n CM
01«r jf
r- о
.,
CM CN
00
CM «Л
IvC
vO
CO
ЛО
in
en
о en
о
о
о
ЧГ
n vO
vO VO
vO
Tо о
о о
о о
Ю
о vO in in о ю
CO
- - m CM - - ГО
n «ч
#4«
«I f4
#1
СП -го CO Ко
vO
со 00 r
CM CM
N CM
en r::
IK
i|in
in
vO
o
cnlm
en
|vO
CM CTv
J .
r vO
vC.
inlin
in
in
en
9
c
p,l
J
4
J
).
f
CO
to
CM CM
CM .CM
О О о «л
{VI Ш ) 1Л
vO - хО О ОО О
о о
щ во1Л О
Г «S|
f fOn Г)
«П чО
ft «k .ft A
f
. fO -n П t4|
X 5я55§ | ai«.xaa);,«4 tJso . к tf V «} S 9 d . .
.
лк -Д
d-x
i-;|i rq,s.
colio
СЧ N«I
r 11
ю IIA
in
ft
CS
d. (/)
sT
-|rj
о
о o
о to o
о г чо
о о
о о
Оо
ю
о СП
о vO
in 00
vt f
fOTm
ч к
-r KD
00 о
го
ш
CM ГО
гд
m fo
о 00
- о
ш ш
VO
чО
со
оо
00
00
a
о
оо
1Л
о
-У
02
g
гм
о го
го
со
О 1Г1
J Г О СП
о о
00 vO
п t
м «ч
СП -
c
СП
чо ко
о
8
m
ас о
Is
vO го
г
fo
о
О 1Л
о о
о о VO 00
rvl 00 сч ш
- О М
vO СО.
чО -О
О о
1Л о
о о 00
00 00 Г v ш со
fn
го го ГО го го
к
го «CSI
Ф
D
vO
Ti|csi
-IvO ГО t .
vO
vO
vO
зчсГ
к
чО
э|чо чО
v vO
lc oo
t
00
oo
r
1Л
1Л
in
CM
rsl
CO ГО
rsi
О vf r
о о
1л о
CN со
Р-1 СЧ
%о
VO «о о о
1Г1 о
О
о о о о ю Г 00
О 00
00
со ЧО -
ел fO л го
м |
го - ON со
ч
го ю
00 Г CN
«ч
M3|v
1Л
чО
ш
чО
CNlOO
го Nа
го
«ч
чО
чО
чО
чО
vC
CTi
CN
О
о,ic
оо
св
см
см
го
-
ITl
чО
-а-
Т « : о р.
К П5 К О р.
к (It : о
I
О О in
ОО Ю
о о о
ш
о С5 Ю
ЛCM 1Л in «- vo 1Л
П fOv -ro vr «А
ГО«-
см 00
СО
v3- h
r ь
vOl1Л
чО
.
vO|vO
v
чО
00
CTI
tNltM
ю
ю|ш
к о
|§5 т
ГГ) ,- П -- -
fO
vClOO 1Л n
«
О го vO
ю
N vO
О О
О о
о ю О 00
о « - «л о CJ. st «N
Ъ «V
ъ м
«ч |ъ го го г tnlON
-.
п1о1
4 IONCsl loo
vOlr
r
оо
Ч
«I «I
- |ю
vOfvO
J l
c
vO-j
Sni
iXjir
iri|u lOju-i
a
CN
м
1Л
го
«ч
о
К «9
о
со о
О
in
О О to
о о
О О г чО CN Ю
о 00
о м ю ГО vO ГГ) О
«к
-
п РО - «M
го|«-чо|г00
Ir
ГО
irTltn «Х|1гГ
e
{M
vO
VO
fi , g i
1 § I
P
f
Л
r
г S ft
о
vD
о
CM
vO
g
О in
00 t CO ro
ъ
m vjDlONvO en
« «
vClvO
-
м
Ih
о
o r
14
0-) CM
О
«S «I
ll
vO
чГ O r vO
Ч«
4t r in
5gl
«M
w
isi&s
Ею V
I 3 « «
ч a
c; и я )
ft Ь
&г
isf g
a с
к « ж
О о
о о n cs
fn CM
о p. vO vO -s в
о о о
о о
О о
о о го чо о 00 о 00
fn
СП vD СП r
vO
t «
Ф.
« A
m t- mсо
CM
CM
ON
о
vO
0
vO
iri
u-i IcTicTi I
o о
Ф °J о UN
v |vOr.|
rO O
00
чО
CM
N
n in
lin
Ю
CM
(.
l
t
CO vC
r
vO vO
о о
о 1Л
ел 40 го чО -
vO О
о о
1Л Ю С
о чО
г ю СМ CN
fO {N
«ч VI
го тCS Ко
mlro.
0
tN
00 со
vO CN г 1
n
го1г-
in o
00 ОЧ
tN
м ш «л
I in
iTt
о
fO
VJ3
о 1Л lA 3
Л л
р
оч1оо
.
г |г
о го
о о
00 ю
чО
чО
о о
о о ш ю
о ро
fO -3- О
.
го гч
о M00
1Г| - о
чО
vO
Otlm
ф
t 00
«ll A
т|чг
J-Mio|in
|Г||1Л
о
53
о см чО
-Sli
о о
g
1Л Ю
tn «
li 1
о « о a с
о loo
d.
I
ч I к I
X I «
JklSS
о у к и
fO
х а
4
Z
.5S5Sg «
П
I I 5 S$t:2
я w 5 К 8. в ч
« я м и
IX н
54 о о
О О
Ю о
о «Ч О
СЧ O m 01
го чО vO О
чО о
vO о
О Ю
о ш
о о
о 1Л Ш
Ш и- т со
Г1
го го - со 1Л
о
t «ч
« «k
ч « k
со го
го «-.
col-
cnl-rinlro
ц.
v
rIS
olin
ЧГ
ЛчО|ч Г
чО|чО
1
го 1 Г1со ITго Icvr
ш
1Л |Шin |Ю
го
го
m
оо
«I
о
Stf. 8 я.
CS
О
о
о
-IT r a cNlinfo h00 КO 0 Ob-rn MI J«.
vO|vOvO(mt |r vOI-O
CO
о
r с
vO
о
1Л
м (
о л о см
40
CTiliri
о ш
о 1Л
о л tS 1Л
- ю
СЧ U-I
vO vO о о
о о
о о
О tn оо
00
st 00 Х СП со
СП со
гСП со
м «ъ
и ъ
« м со СП со.col
ГО|
OOlcO
4t|o cglocMJ.-olo
JK JK«I I
.
00 ley
.
colco in (in
СЧ
CM
CM
1Л VO
oсо ом
оо1
folco
ем
го ГО ГО «во|о
CMlcN -(
O IrO
T- B
010
M гЧ со|с
.
irtlin u-i|iri
cs
Сч|
(N
«k
о
о см 1Л
vO
о о
Ю VO fO -
«i «ч
m tloo
со
iK
00
-К
Уч|.Г.
чо Ко
1Л |Ш
о о
о «л
1П о «- ю см ш
- ю
vD тvf -лО
О о
О О
о о 1Г 00
1Л 00 1Г| о со со
СО Г-1
Г П
А «k
м м
со «со -
о|с
vOlO
(
оо|«м о|с
.
roico см ICO
|г
CM
CM
со
Е U
S|5
H
csilevf
M
fO
«
еч
4
ем
1Л
in
t«
Д
u
Л1
О
СП
r
vC СЧ
СЧ
1Л
о л
о ш
in
rj in сч ю
vD - vc «О О
О
О о
in 00 00
ш оо го го
(1
ел п
о А
fO vClCTi
ON loo
v
г«|- loo
Г J
Hf-гЧгvOlO
ol-
. roK
-a-lro
rolfO in|m inlm
fNJ
О P%
CO
о о
о о
о о
о
о о сч -
Cv 1Л s «л
in см 1Л
vD «lO чО о «
«ъ ««
о ш
о о
О
о о .10 о
Ю 00
00 «чО 00
1Г| 00
со со
го (О
го го го со
А.
« м
М «ч
ft
го fO -
го - го
folco
rOlrO
OOlcOvOlOO00 IfOOl
00 о
-Ф. Я К -d
со 11 00 |г
en f
5 S
tjn
i
l
т
f
ю
со
Оин м
и о
ё 2
5 а)
о
С4
О ел t-t
,
IС S
IШ Ж
Iо О)
Iи я
го
EZ
ю
CO
« § S о
«Л
ct
о
а
е
и
I
с С л
Ё Y
i Л
S
§
«г 3
8
И
о
и ш
«о
Cii
J
1 Ч.
л
О С)
g
сл
g
ffi
с
и
с
8
fO
чО
ш
ел
v y
f
in
X
C-J
cjisii
и
U
1- i 1
i ф1 sJil
zgg
in
€
о
V
и a
tM
R Ю Я)
Ь
Ж
. О/
о et о а
§
Z
С js V
:
6
U О О CJ
- t
m es
COfO
od з: с; о
6
cc S
о с
Jf Oj
g4/3l -г I
f
i
J2
и
Л|
f
FT
i о
CO CO
IC 1Л
о из:
SgAS
Ш
8
H
О
b «
Qi 6i 6i
cc о jgи о я «л О-г з:
5
g
f
Л
j)
:2:з:
I t
in
к.
EIZ,
со
in
о
о ел
О
«
о 9
л
о
Оч
s
в
S
м
СП
