Способ получения N -арилсульфонил-L-аргининамидов или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07C103/18 

Изобретение относится к способу полумения новых N -арилсульфонил-L-аргининамидов или их солей, обладающих физиологической активностыо.

Известно, что сложные эфиры N -(п-толилсульфонил)-L-аргинина обеспечивают растворение сгустков крови 1 .

Цель изобретения - повышение противотромбозной активности и понижение токсичности производных НЛ-арилсульфониларгинина.

Цель достигается тем, что согласно способу получения Н -арилсульфонил-1-аргининамида общей формулы

UII

C-H-CHzCHgCHgCHCOR

.(X)

/

BNS02

Я I Atгде R выбран из группы, включающей

RI

.11/ - V

(CHa)fiCOORa

где R -алкил-Сд,-QIQ ,алкенил-Сз-С/ , алкинил-Сд-С р , алкоксиалкил-С -С о i алкилтиоалкил-С -С о алкилсульфинилалкил-С2. оксиалкил-С -ю

5 алкоксикарбонилалкил-С -С о, галоидалкил-С -С д , аралкил-С -С -, ct-карбоксиаралкил-С2-С 5 Циклоалкил-Сз

-С , циклоалкилалкия-С -С о , фурфурйп,тетрагидрофурфурил,замёщенный в:

10 случае необходимости минимум одним алкилом ., алкоксигруппой или их смесями, ЗФУРилметил, тетрагидро-3-фУрилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним

15 алкилом . алкоксигруппой их смесями, тетрагидро-2-{3- или «-)-пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой или их

20 смесями, 1,4-диокса-2-циклогексиЯметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой или их смесями 2-тиенил, 3 тиенил, тетрагидро-2-тиенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом алкоксигруппой Q|-С или же их смесями, и тетрагидро-3 тиенил; R, выбран из группы, включающей водород, алкил , арил аралкил п является целым числом или 3s Rj CH-iCHa)) где R - водород, алкил-С. -С , алке нил-C -Cfo , алкинил-С -С Р , алкоксиалкил-С -С о , алкилтиоалкил-С,-Qfc , алкилсульфинилалкил С2 С о оксиалкил-С -С о алкоксикарбонилалкил-С -С р, алкилкарбонилалкил-С, , галоидалкил-С -Сур аралкил-С , oL-карбоксиаралкил , циклоалкил -Cj-C Q , циклоалкилалкил-C -C jj, фур фурил, тетрагидрофурфурил, замещенны в случае необходимости минимум одним ал килом €,;-Cg-, алкоксигруппой или их смесями, 3 ФУРИлметиЛ, тетрагидро-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом-Cj-Cg-i алкоксигруппой или их смесямк, тетрагидро-2-(3 или )пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним килом .g, алкоксМгруппой их смесями, 1,А-диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С.-Cg, алкоксигруппой С Cg. или их смесями 2-тиенил, 3 тиенил, тетрагидро-2-тйенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом-С -С алкоксигруппой С Cg или их смесями и тетрагидро-3-тиенил; R выбран из группы, включающей алкил-С, , фенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом Cj,-С , алкоксигруппой или их смесями, аралкил Су-С. мещенный в кольце бензил, заместите лем которого является алкил или алкоксигруппа Rr- выбран из группы, включающей Сб-.о с водород, алкил аралкил ЧИСЛОМ о, 1 или m является целым Кб 9 где R является группой - СООК,где водород, алкил . арил С7-С,2 и аралкил каждая группа R, независимо от других, является водородом, алкилом С С , фенилом, алкоксигруппой ,., алкоксикарбонилом или карбоксигруппой , ; Р является целым числом 1 - 4; R замещен в положении 2 или 3i а R может быть замещен в положении 2, 3, , 5 или 6, COORg -Ю в случае необходимости замещенная Минимум одним алкилом С f алкоксигруппой С,з.-С5 или их смесями, .где С.-С,о водород и аралкил . 1,2, 3 целым числом г является или Ц, COORio -,г алкил Ц Ofо ,арил где R4O водород и аралкил (, ОКСИ-, тио- или сульфинилгруппа;целое число О или 1, COORfl : Of -fO зри л водород, алкил и аралкил целое число О, 1 или 2; целое число О, 1 или 2, а сумма i + j является целым числом 1 -или 2 ;; фенильная или нафтильная группа, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамино-, кабамоил, Ы,Ы-диалкилкарбамоил , N-алкилкарбамоил ,, амино-, алкиламино-Ц-С Р , меркапто-, алкилтио-Cj-С д, аралкил-Су-С 2 карбоксил-, алкоксикарбонил-Сд -С Р , карбоксиал 2.1О ациламино-Ci-С 0 , алкилкарбонил-С2 -Су0 , оксиалкил-С -С/р, галоидалкил-С -С о , оксиалкокси ,и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильнои группой, алкоксигруппои или их смесями} фенильная или нафтильная. группа, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид-, нитро-, циано-, ОКСИ-, алкил-Cf-С о , алкокси-С -С и диалкиламино-С , и минимум, одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамино-, карбамоил-j Н,М-диалкилкарбамоил-Cj-C P , N-алкилкарбамоил С С, , амино-, алкиламино-Cj С меркапто-, алкилтио-С , аралкил-С7 С 2 , карбоксил-, алкоксикарбонил-С С о . карбоксиалкил-С -С , ациламино-Су -С, , алкилкарбонил-С2 -0,С1 оксиалкил-С -C Q, галоидалкил-Су-С , оксиалкокси-С -С( фенил, замещенный в случае необходимости одной гидроксильной группой, алкоксигоуппой или их смесями, оксантренильная или дибензофуранильная груп па, замещенная минимум одним замест телем, выбранным из группы, включаю щей галоид, нитро-, циано-, окси-, дИалкиламино-С -С о сульфоамино-, карбамоил, М,Н-диалкилкарбамоил , N-алкилкарбамоил С.-С амино-, алкиламино-С -С , меркапто алкилтио-С -С о , аралкил-С7С« 2 ка боксил-, алкоксикарбонил-С -С , карбоксиалкил-С2 С-/о. ациламино-Cf алкилкарбонил-С -С д ,оксиалкил-Су-С/о галоидалкил ,оксиалкокси-С -С,и фенил,замещенный в случае необходимое ти минимум одной гидроксильной группо алкоксигруппои 0/ или их смесями ,ок сантренильная или дибензофуранильная группа, замещенная минимум одним за местителем, выбранным из группы, включающей алкил-С -С 7 , алкокси-Q-С рИ минимум одним заместителем выбранным из группы, включающей галоид-, нитро-, циано-, оксиг, диалкиламино-С -Сго сульфоамино-, карб моил-, H,N-диaлкилкapбaмoил-CJ-C(J , М-алкилкарбамоил-С -С , амино-, алкиламино-С -С о , меркапто-, алкилтио-С -Цр , аралкил-С7-С 2 карбоксил-, алкоксикарбонил-С--С о карбоксиалкил-Са.-С|о ациламино-С -С|О , алкилкарбонил-С2. оксиалкил-С, -C,f,, галоидалкил-С - оксиалкокси-С -С о и фенил, замещенный случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппои или их смесями, тетрагидронафтильной , 1,2-этилендиоксифенил 9 ной, хроманильной, 2,3 этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, быбранным из группы, включающей галоид-, ни-тро-, циано-, ОКСИ-, диалкиламино-С -С о, сульфоамино-, карбамоил-, N,М-диалкилкарбамоил-С -С о , N-алкилкарбамоил-С -С, амино-, алкиламино-С -С, , меркапто-, алкилтио-С -С , аралкил-С7-С 2) карбоксил-, алкоксикарбонил-Сд -Су , карбоксиалкил-С -Суд, ациламино-С -С о, алкилкарбонил-С2 0/о . оксиалкил-С -С. , галоидалкил-С. C,jj , оксиалкокси-С, С , оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппои их смесями, тетрагидронафтильной, 1,2-этилендиоксифенильной, хроманильной, 2,3 этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил-Qj-С р алкоксил-С -С 0 , и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид-, нитро-, циано-, ОКСИ-, диадкиламино-С2.Сго сульфоамино-, карбаМОИЛ-, М,Н-диалкилкарбамоил-С -Су , М-алкилкарбамоил-С С амиио-, алкиламино-С -С , меркапто-, .алкилтио-С f} , аралкил-С7 С 2 карбоксил-, алкоксикарбонил-С -С , карбоксиалкил-С2 -(д , ациламино-( о алкилкарбонил-С , оксиалкил-С , галоидалкил-С, , оксиалкокси-С -С р, оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппои или их смесями, нафтохинонил, антрил, фенантрил, пенталенил, гепталенил, азуленил, бифениленил, aS-индаценил, S-индаценил, аценафтиленил, фенилкарбонилфенил, феноксифенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензо(Ь)тиенил, изобензотиенил, тиантренил, дибензотиенил, феноксатиинил, индолил, 1Н-индазилил, хинолил, изохинолил, фталазинил, 1,8-нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, акридинил, феназиНИЛ, фенотиазинил, феноксазинил или бензиимидазолил, любой из которых является незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид-, нитро-, циано-, ОКСИ-, алкил-Су -Cjjj , алкокси-С -С о диалкиламиио-Сг-Сао, сульфоамино-, карбамо ия- , N, М-диалкилкарбамоил-Са-С 5 , М-алкилкарбамоил-С -С , амино-, алкиламино-С -С о , меркапто-, алкил тио-C -C j,, аралкил-С-у-С -г карбоксил-, алкоксикарбонил-С2 С.0 , карбоксиалкил-С2-С о ациламино-С -Суд алкилкарбонил-Cji -C o , оксиалкил-С-/ -Сф, галоидалкил-С -(р,оксиалкокси-С -( и фенил (Замещенный в случае необхо димости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруПпой С.-Сд. или их см сями,аралкил-с-, циклоалкилфенил-Ci) , циклоалкилалкилфенил-Qo Циклоалкилоксифенил-Ср-Су циклоалкилтиофенил-Ср-Суб 9,10-дигидроантрил, 5,6,7,8-тетрагидроантрил, 9,10-дигидрофенантрил, 1,2,3, 5,6,7,8-октагидрофенантрил, инденил инданил, флюоренил, аценафтенил, фенилтиофенил, изохроманил, 2,3-Дигид робензофуранил, 1,3-дигидроизобензо фуранил, тиоксантенип, 2Н-хроменил, 3, -дигидро- I -изохроменил, iH-xpoMeнил, индолинил, изоиндолинил, 1,2,3 -тeтpaгидpoxинoлил или 1,2,3,-тетрагидроизохинолил, любой из которых является незамещенным или замещенным одной или нес-холькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид-, нитро-, циано-, OKCI, алкил-С алкокси-С -C jj , диалкил амино-С2.-С2о. сульфоамино-, карбамо ил-, .N,М-диалкилкарбамоил СJ-C/O М-алкилкарбамоил-С -С , амино-, алкиламино-С -С , меркапто-, алкилтио-С -QO , аралкил-С -С 2. . карбоксил-, алкоксикарбонил-С -С о , карбоксиалкил-С2-С о ациламино-С -С и алкилкарбонил-С2 С о , оксиалкил-С -С р, галоидалкил-С -С о , оксиалкокси-С -С д, оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой или их смесями или фенильная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкокси галоокси, алкоксиалкил, алкоксиалкок си, алкоксикарбонилалкил и алкоксикарбонилалкокси, причем указанный заместитель имеет атомов углерода и указанная замещенная фенильная группа в случае необходимости дополнительно замещена минимум одним за-местителем, выбранным из группы, включающей метил, этил, метокси.эток си, окси и галоид или их солей, orщепляют ацидопизом или гидрогенопизом защитную группу в положении N от N -арилсульфонил-1-аргининамида формулы H-CHgt KgCHgCHCOK Е «HNSOz I Аг где R и Аг имеют указанные значения; R и R выбраны из группы нитро-, тритил-, оксикарбонил-,ацил-, тозил- , водород и по крайней мере один из R и R является защитной группой для гуанидиногруппы. Ацидолиз проводят избытком кисло1Ы при температуре от -10 до 100 С. Гидрогенолиз проводят в присутствии катализаторов гидрирования в атмосфере водорода при температуре от до температуры кипения растворителя . Целевые продукты могут быть выделены в свободном виде или в виде солей. Кроме того, продукты яогут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты при взаимодействии одного из свободных оснований с кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная , йодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, малеиновая, янтарная, молочная, виннокаменная, глюконовая, бензойная, метансульфо-, этансульфо-, бензолсульфо-, р-толуолсульфокислота и т.п. Аналогично, продукт может быть получен в виде фармацевтически приемлемых солей при взаимодействии одной из свободных карбоновых кислот с образованием, таким.как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись ам- . мония, триэтиламин, прокаин, дибензиламин, 1-эфенамин, N,N -дибензилэтилендиамин, N-этилпиперидин и т.п. Аналогично обработка солей основанием или кислотой веде г к выделению свободного амида. Пример 1. А. Бензиловый эфир N -нитpo-N - (трет-бутоксикарбонил) -..-аргинил-М-бутилглицина. К перемешиваемому раствору 28, г N -нитро-N -(тpeт-бyтoкcикapбoнил -L-аргинина в 450 мл сухого тетрагидрофурана добавляют по очереди 12, триэтиламина и 12,4 мл изобутилхлороформиата при поддержании температуры на -55с. По прошествии 15 мин добавляют 35,0 г бензилэфир-п-толуолсульфоната N-бутилглицина, IZ, мл триэтиламина и сухой тетрагидрофуран и затем смесь перемешивают в те 1ение 15 мин при . В конце этого перио да реакционную смесь подогревают до комнатной температуры. Растворитель упаривают и остаток обрабатывают kQQ мл этилацетата, и промывают последовательно 200 мл воды, 100 мл раствора бикарбоната натрия, 100 мл lOlg-Horo раствора лимонной кислоты и 200 мл воды. Этилацетатный раствор сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания раствор .теля остаток растворяют в 20 мл хлор форма и раствор помещают в колонку (80 см X 6 см) с 500 г силикагеля .на битого в хлороформе. Продукт элюирую вначале хлороформом, а затем 3%-ным метанол-хлороформом. Элюированную из метанолхлороформа фракцию упаривают до сухого остатка и nojiy a ют 26,0 г () бензилового эфира N -нитро-N (трет-бутоксикарбонил)-L-apгинил-W-бyтилглицинa в виде сиропа. ИК-спектр (RBr): 3300, , .I960 см Б. Гидрохлорид бензилового эфира N--нитро-1-аргинил-М-бутилглицина. К перемешиваемому раствору 26,0 г бензилового эфира (трет-бутоксикарбонил) -L-apгинил-N-бyтилглицинa в. 50 мл этилацетата добавляют 80 мл 10%-ного сухого НС1 в этилацетате при . Через 3 ч к этому раствору добавляют 200 мл сухого этилового эфира с высаживанием вязкого маслооб разного продукта.Его отфильтровывают и промывают сухим этиловым эфиром с по. лучением 20,8 г гидрохлорида бензилово го эфира Ы -нитр6-и-аргинил-М-бутилгли цина в виде аморфного твердого вещества. I -6 г В. Бензиловый эфир N -нитро-N -(ЗЦИКлогёксил- -метоксифенилсульфо нил)-1-аргинил-М-бутилглицина. К перемешиваемому раствору 2,33 г гидрохлорида бензилового эфира N -нитро-1-аргинил-Ы-бутилглицина в 10 мл воды и lO мл диоксана добавляют по очереди 1,2б г бикарбоната нат рия, 2,2 г 3 Циклогексил- -метоксифенилсульфонилхлорида при и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре; В конце этого перио да растворитель упаривают и остаток растворяют в 100 мл,этилацетата, и промывают последовательно с помощью 9 0 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты, 20 мл воды, 20 мл . ного бикарбоната натрия и 10 млводы, Этилацетатный раствор сушат над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток хроматографируют на 50 г силикагеля .промывают хлороформом и элюируют метанолхлороформом.Элюированную из 3 -ного метанол-хлороформа фракцию упаривают с получением 2,6 г (77) бензилового эфира М -нитро-М - (З-циклогексил- -метоксифенилсульфонил)-1-аргинил-N -бутилглицина в виде аморфного твердого вещества.ИК-спектр (RBr): 3300, 2920, 1740, , 1250 см--. Вычислено,: С 56,95; Н 6,87; N 12,ч6. Ч2.Н4б°0 6 Найдено,: С 56,49; Н 6,63; 12,38., Г. Н/-(3-циклогексил- -метоксифенилсульфонил)-1-аргинил-М-бутилглицин. К раствору 3,00 г бензилового эфира N -HHTpo-N - (З-циклогексил- -метоксифенилсульфонил)-L-аргинил-N-бутилглицина в 50 мл этанола, 10 мл уксусной кислоты и 10 мл воды добавляют 0,5 г палладиевой черни, после чего смесь встряхивают в атмосфере водорода в течение 50 ч при комнатной температуре. В конце этого периода этанольный раствор фильтруют для удаления катализатора и упаривают до сухого остатка. Остаток несколько раз промывают сухим этиловым эфиром и хроматографируют на 80 мл ионообменной смолы марки Doiaiоп SK102 (размер частиц 200-30 меш (0,053-0,07 мм) , тип , производство фирмы Мицубиси кемикл индастриз лимитед). набитой в воде, промытой водой, с элюированием раство ром гидроокиси аммония. Элюированную из 3%-ного раствора гидроокиси аммония фракцию упаривают до сухого остатка с получением 1,5 г (72) N -(ЗЦиклогексил-4-метоксифенилсульфонил)-1-аргинил-М-бутилглицина в виде аморфного твердого вещества. , ИК-спектр (RBr): 3350, 2920,1630, t250 см. дычисленоД: С 55,63; Н 7,66, N 12,98.- . CifH4 N60ffS. НайденоД: С 55,32;н 7,39, N 12,BV. Пример 2. А. Этил 1- N -нитpo-N (3-ЦИКлогексил- -метоксифенилсульфонил)-1-аргинил - -метип-2-пиперидимкарбоксилат. К хорошо перемешиваемому раствору 2,05 г этил 1-(К -нитро-1-аргинил)-4-метил-2-пиперидинкарбоксилата гид рохлорида и 1,26 г NaHCO в 10 мл во ды и ЦО мл диоксана добавляют порция ми 2,2 г 3 Циклогексил- -метоксибензолсульфонилхлорида при поддержании температуры на 0°е. Реакционную смес перемешивают в течение нЪчи при комнатной температуре, В конце этого пе риода реакционную смесь упаривают до сухого остатка. Остаток обрабатывают 50 мл этилацетата, и этилацетатный раствор промывают последовательно с помощью лимонной кислоты, насыщенных растворов NaCI, NaHCOj и NaHCI.Этилацетатный раствор упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, набитом в хлороформе с элюированием из хлороформа, содержащего 3% метанола. Основную фракцию упаривают до сухого остатка с получв нием 2,6 г этил 1- М -нитро-М -(3 -циклогексил-+тметоксибензолсульфонил) -L-арги ни л -+-метил-2-пиперидин карбоксилата. ИК-спектр (КВг): , 1735, 1635 1250 CM-l Г 2. Б. Ацетат этил -(З-циклогексил-4-метоксифенилсульфонил) -L-аргинил -- -метил-2-пмперидинкарбоксилата К раствору 2,6 г этил -нитро -N -(З-циклогексил- -метоксифенилсульфонил) -1-аргинил - -метил-2-пиперидинкарбоксилата в 40 мл этанола, 10 мл воды и 20 мл уксусной кислоты добавляют 0,5 гпалладиевой черни,после чего смесь встряхивают в атмосфере водо 93 рода в течение 15 ч при комнатной тем-, пературе. Раствор фильтруют для удаления катализатора и упаривают с получением маслообразного продукта. Переосаждение с помощью этанолдиэтилового эфира дает 2,1 г ацетата этил I-LN - (3 Циклогекси -4-метоксиг фенилсульфонил) -L-apгинилJ-4-мeтил-2-пиперидинкарбоксилата. В. - (3 циклогексил-|-метоксифенилсульфонил)-1-аргинилЗ метил -2-пиперидинкарбоновая кислота. Раствор 2,А г ацетата этил - (3 ЦИKлoгeкcил- -мeтoкcифeнилcyльфoнил)-L-apгинил -4-мeтил-2-пиnepидинкapбoкcилaтa в 10 Мл этанола и 10 мл 1.Н. раствора NaOH перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют и растворяют в 10 мл воды. Раствор нейтрализуют с помощью 2 н. pacTBOpa НС1 с получением белого резиноподобного осадка, который растворяют в 150 мл хлороформа. Хлороформовый раствор промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме с получением 1,52 г 1-fM(.3 -циклогексил- -метоксифенилсульфонил)-1-аргинил -Ц-метил-2-пиперидинкарбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества. ИК-спектр (КВг): 3350, 2920, 1620, 1250 CM-I Вычислено,: С 5б,51 Н 7,Э, N 12,70. С2бН4 0б 52Найдено,: С 56,51; Н 7,53 N 12,68. C использованием процедур и методик приведенных примеров синтезирован ряд других N -арилсульфонил-L-аргининамидов или. их солей присоединения кислоты, характеристики которых приведены в табл. 1. - ; в о с S jn см « « -го - О о °Is u A

R

f-XMfjCjNN ;r

r-U

00 vO

-

vO

CT

r.

l

1/4 1Л 1Л

п

fi

1

о

лoo

1Л

О)

о

оо

г- Г

сч от

o

tN

р г

с -

r.

vO

vO оо

хХ

0

JчО

vO

in

J-

-

I

s n

I V s n

It .

.|S

a Ю

SI i

§. Ists

zкк4 Vкa

ъгяI.в«а

5й-вв

W Б

и .f

о

о -т

fM

a

к «

&

о u о

fO 1Л ft

. . i

vO CO

-тtrv

oo -

en

Onra OOO 3 inOU4OOI/4

SoSSSSKr- личсм1Г.

e- ., f,- .- r -«V4r-.-

r

о r

oo

vO vO

so

M

rf

00 n

0

- s

. Jf oo

00

rv r a

. 00

T4

m (vi

-T U1 in

L

X

I

U

Iс

j

1/,

X

ц i:L.

dj (U.

tn Qо

CD ir to n« t r1 te

CO

о

и

«ч OJS l g a Q л /

Я

Шin о u

r O

2 -

e

in tn

чО (M

t. in

ЧО ev(

n

ГМ VO

rf «n

4 vO

rr fA c -

a

(Г

.

p ro

CM Ol

oo

0 N

vO t4

1Л

ГЛ -

r

- m

- o rs o

«Mi : Q-iiJi

о г

о о о

Г Ш tr

vO

о %с

О

о

о со

о

ил

о

ft

S

1Ли

.в

«П .

00

г

ш чО

п

сч

я1Л .(.о чО

оо 1

п гл

- «о

со f

оо

tri

хГ)

«о . ил

U4

а

- «о

и

о

- -

0

ЛО

о

«

Г4 Г4

JК А О О , -

г

VO ОО

оо

(Ч

JT

Jf

in

jr ил

J- ил

1Л

1

г.

1Л

JJа

ш

i.i

а

.го

SП

3го

S ка I с 5

q J

S) .™ Ч S

к V о та ч

о а о

го - -

I X а le О)

Iт

иI

огл

U4) SZи

аSЧ)

с:чт

Q

(I f i,

V CLI СЧ OL

с/

gI

S

n

1 -ir, a «3 о

a wr

о оо . А

m «в

ч -« .

ОвЧое I

я

л - « -

3 I S I 5 I

о а - - -

se

и «оJfi 4

«$ 5 5

- И S

f«

о

«в

- -.

«г%

кл-

S

о о

сч (М 1

оа VO

о г

Г. fC

UN rt

« -

«ч

а

л и

и S 5 а

lo

l

in

. iA

оо

чО

со U

« 2

s -

ь

г г

00

CO о

j(Г O in

-т j

а

I

S Ц)

I V S П

S X

П)

3 Ю

аю

;&| |g5

l iiirs

§ I g 1 S S

bC 3 2 5ч e 5 § 2

о %

о

Г4

rj vO

vO

о I

СЭ in

о о

о о ОСП

U4 чЛ

.u

1Л Г1

-Я- о -3m о

о о

«п о « оч

Ol

«N ff о о NO о

О

о о о

о u

kn in

г. Й5 «л in n J« 1ЛfO

- 00

см -

1Л -

1Л а

r- ГМ

о -

vO I

o ON о

-CM

«M 5

о oo

4

- in

r о

00

J

o

s

r

in in

m in in

a a

r

s a

cr

s s

та

s I V s

3- m к a .1

c т

3 I

. О

с;

о) ct

шQ. о

, m ж m

IП)

оI

оa

::z

I ri

о

z

2

о

п

w%

«

c in in 31 93 N -apилcyлbфoнил-L-apгининaмиды и их соли, полученные согласно предлагаемому изобретению, характеризуются наличием высокоспецифической ингибиторной активностью у млекопитающих по отношению к тромбину, а также существенным отсутствием токсичности, и поэтому эти соединения полезны для проведения анализа крови на содержание тромбина в качестве диагностических реагентов и/или для медицинского лечения или профилакти|ки тромбоза. Кроме того, полученные соединения полезны также в качестве ингибитора аггрегирования тромбоциZАнтитромбическую активность N -арилсульфонил-1-аргининамида, полученного предлагаемым способом сравнивали с аналогичными показателями для известного противотромботического агента, метилового эфира N -(п-толилсульфонил)-L-аргинина, с помощью определения времени коагуляции фибриногена. Измерение времени коагуляции фибриногена проводили следующим образом. Порции по Oj3 мл раствора фибрино гена, который получен растворением 150 мг бычьего фибриногена (фракция 1 по Кону), поставляемого фирмой Артур инкорпорейтед, в 0 мл борат ного буферного раствора (рН 7).сме шивали с О,1 мл боратного буферного раствора (рН 7,) (контроль) или раствора образца в том же буфере, и к раствору на ледяной ванне добавляли 0,1 мл раствора трюмбина (5 единиц/мл) , поставляемого фирмой Мочид фармасьютикл Ко., лимитед. . Непосредственно после смешивания реакционную смесь переносили с ледяной бани в баню, поддерживаемую при . Время, коагуляции исчислялось как период между моментом переноса в баню и моментом появления фибринных нитей в первый раз. В случаях, когда не добавлялись образцы препаратов, время коагуляции составляло 50-55 с. Экспериментальные результаты приведены в .табл. 1. Выражение концентрация, требуемая для удлинения времени коагуляции в два раза соответствует концентрации активного ингредиента, требуемой для удлинения нормального периода коагуляции от 50-55 с до 100-110 с. Концентрация, требуемая для удлинения времени коагуляции в два раза для известного противотромбического агента, метилового эфира N -(п-толиЛсульфонил)-L-аргинина, составляет 1100. Ингибиторы представлены в табл. 1 указанием R и Аг в формуле (I), а также присоединенной соли. В случае, когда раствор, содержащий N -арилсульфонил-1-аргининамид, полученный предлагаемым способом, вводят в тело животного внутривенно, высокая антитромбинная активность в циркулирующей крови сохраняется в течение одного-трех часов. Период полураспада антитромботических соединений в циркулирующей крови составляет, как было показано, приблизительно 60 мин; физиологическое состояние подопытных животных (крысы, кролики, собаки и шимпанзе) оставалось хорошим Экспериментальное снижение содержания фи&риногена у животных, вызванное влиянием тромбина, удовлетворительно подавлялось одновременным вливанием соединений, полученных предлагаемым способом. Величины летальной дозы, вызывающей гибель половины животных (LD) и определенной внутривенным введением веществ формулы () мышам (самцы,, 20 г), составляли от 150 до 600 мг на .кг веса тела. Характерные величины ЬОурДЛЯ соединений, полученных предлагаемым способом представлены в тйбл. 2.

33

938739

3

.Таблица 2

а JL

оснгсн;;

ОСНзСНз

ОСНз

0№Н2)СНз

ОСНз

v

COOH

СНэ

COOH

СНэ

CgHj

-v

cHj .250-300

COOH

СНз

270

yCOOH/-л

300

COOH

.

0

w

СНзСООН формула изобретения 1. Способ получения N -арилсульфонил-1-аргининамидов общей формулы с -N - снг снгснг снсок , HjU ilWгде R выбран из группы, включающей .R {СН иСООН где R - алкил-Сд -С о , алкенил-С,,алкинил-Cj-C o ,алкоксиалкил-С2-С { , алкилтиоалкил-С -Со , алкилсульфини алкил-Cj-C o , оксиалкил-C-f-C o , алкоксикарбонилаякил-С,, , галоидалкил-С , ар лкил-С -С , с.-карбоксиаралкил-С -С 5 , циклоалкил Ъ O Циклоалкилалкил-Сд-С р , фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой С|-Cg- или их смесями, 3-фурилметил, тетрагидро-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой или их смесями,тетраГидро-2-(3- или 4-)пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой С.-Сс или их смесями, 1,+-диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой или их смесями, 2-тиенил, 3-тиенил, тетрагидро-2-тиенил, замещенный в случае необходимости, мин мум одним алкилом С -С , алкоксигруппой или же их смесями, и тетрагидро-3-тиенил; R - водород, алкил , арил аралкил п является целым числом 1, 2 И/1И 3, CH-lCH«)in.COOR5 I Где R - водород, алкил-С -С , алкенил-С -С о, алкинил-С -С р , алкоксиалкил-Сд-С о , алкилтиоалкилICj-C O , алкилсульфинилалкил-С2.-С|(7 оксиалкил-С-)-С|о, алкоксикарбонилалкил , алкилкарбонилалкил-С -С 0 , галоидалкил-С аралкил-С С,- , о1-карбоксиаралкил-Се-С,,5 « циклоалкил-С , циклоалкилалкил-Сд-С 0 , фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С Cg, алкоксигру пой или их смесями, ЗФУРИЛметил, тетрагидоо-3 Фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним злкилом Cj -C,g, алкоксигруппой Су-С5 или их смесями, тетрагидро-2-(3 или )пиранилметил,. замещенный в случае необходимости м нимум одним алкилом , алкоксигруппой или их смесями, 1.А-диокса-2-циклогексилметил, замещен ный в случае необходимости минимум одним алкилом С,-С,г, алкоксигруппой С -С5-или их смесями, 2-тиенил, нил, тетрагидро-2-тиенил, замещенны в случае необходимости минимум одни алкилом , алкоксигруппой 0 С или их смесями, и тетрагидро-3-тиен . - алкил С С(5 . фенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигру пой Cj-Cg или их смесями, аралкил C-f-С и замещенный в кольце бензил, заместителем которого является алки Of С или алкоксигруппа R - водород, алкил-С -C Q , арил и аралкил-Су-С г. ; 1 ИЛИ m является целым числом О, 36 является группой - COOR., I i -v-i .% I I 111 | к|V/vurv где Rg - водород, алкил-С -С ,арил аралкил-С -С. каждая группа R, независимо от других,является водородом, алкилом 10 фенилом, алкоксигруппой , алкоксикарбонилом или карбок сигруппой , Р является целым числом 1 Rg замещен в положении 2 или 3. а RT может быть замещен в положении 2, 3, t, 5 или 6, COOTlg а случае необходимости замещенная минимум одним алкилом Cf-Cj, алкоксигруппой или их смесями, где R .водород, ал кил-Су-С , арил C -Qfo аралкил-С -С а. ; г.является целым числом 1, 2, 3 или 4, COOS «DZ 1СН2Ч где Rjp- водород, алкил-С -Су . ариларалкил-Су-С ; -Сб-С.о Z - ОКСИ-, тио- или сульфинилгруппа;. q - Целое число О или t, cooua -(снгп CH2)j - водород, алкил-С -С,, арил-С. аралкил-Ц С-) i - целое число О, 1 или 2; j - целое число О, 1 или 2, а сумма i + j является целым числом 1 или 2; является фенильной или нафильной группой, из которых любая группа замещена инимум одним заместителем, выбраным из группы, включающей сульфоамио-, карбамоил, N,М-диалкилкарбамоил , N-алкилкарбамоил-С -С,амиО-, алкиламино-С -С р , меркапто-, лкилтио-C -C j,, аралкил-Су-С д. арбоксил-, алкоксикарбонил-C-j -C , арбоксилалкил , йциламиноC/f ) , алкилкарбонил-С Суо оксилкил-С -С О , галоидалкил-С -С,|о, ксиалксжси и фенил, замещеный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкокси группой С -С или их смесями, фениль ная или нафтильная группа, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, включая галоид-, нитро-, циано-, ОКСИ-, алкил-С -С , алкокси-С (У и диалкиламино-С2 -С2о и минимум одним заместителем, выбран ным из группы, включающей сульфоамиНО-, карбамоил-, Н,Ы-диалкилкарбамоил-С -С, М-алкилкарбамоил-Сд -С , амино-, алкиламино- , меркаптоалкилтио-Cf-С,, аралкил-С- -С а. боксил-, алкоксикарбонил-С2 -С о ,карбоксиалкил-С2. , ациламино-С -С у, алкилкарбонил-С. , оксиалкил Qf , галоидалкил-Q , оксиалкокси-С -С о и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксиг.руппой или их смесями, оксантренильной или дибензофуранильной группой , замещенной минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид-, нитро-, циано-, окси-, диалкиламино-С;2.2.О| сульфоамиНО-, карбамоил, Н,Ы-диалкилкарбамоил-Са-С О, М-алкилкарбамоил-С,-С, амино-, алкиламино-C -C Q , меркаптоалкилтио-Ci-Суд , аралкил-С -С , карбоксил-, алкоксикарбонил-С - Р , карбоксиалкил-CjL-Cfo , ациламино-С -С, алкилкарбонил-С -С о , оксиалкил-С -С д , галоидалкил-С -С О оксиалкокси-tf-С ди фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой или их смесями, оксантренильной или дибензофуранильной группой, замещенной минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил-С -С и алкокси-С -C jj и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей гало ид-, нитро-, циано-, ОКСИ-, диалкиламино-Сч-Са.о, сульфоамино-, карбамоил- , N,м-диалкилкарбамоил-С -С, Н-алкилкарбамоил-С г б амино-, алкиламино-С C-fo меркапто- , алкил тио-С -С О, аралкил-C -qj ,ка рбок-сил алкОксикарбонил Г,-С, карбоксиалкил-С2 -С д , ациламино-С -С, , алкилкарбонил-С -С О оксиалкил-С -С,, , галоидалкил-С -С о, оксиалкокси-С -С о и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной- гидро ксильной группой, алкоксигруппой-С -С. или их смесями, тётрагидронаф тильной, 1,2-этилендиоксифенильной, 9 лроманильной, 2,3 этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группыр включающей галоид-, нитро-, циано-, ОКСИ-, дйалкиламино-Ci-C2o« сульфоамино-, карбамоил К,Н-диалкилкарбймоил-С -Cy-j , N-алкилкарбамоил-Сд -С, , амино-, алкиламино-С -(р , меркапто-, алкилтио-С,-С, аралкил-С7-С|а , карбоксил-, алкоксикарбонил-Сд -Суо , карбоксиалкил-C -QIQ , ациламино-С.-Qyp , алкилкарбонил-С2 С о оксиалкил-С -Су(,, галоидалкил-С С о, оксиалкокси-С -С О , оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой или их смесями, тетрагидронафтильной, 1,2-этилендиоксифенильной, хроманильной, 2,3-этилендиоксинафтильной или ксантенильной группой, из которых любая группа замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил алкоксил минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей гаяоид-, нитро-, циано-, ОКСИ-, диалкиламино-С2 С, сульфоамино-, карбамоил-, },М-диалкилкарбамоил-С, , М-алкилкарбамоил-С -С , амино-,алкиламино-С.-С/ , меркапто-, алкилтио-С -С -, аралкил-С. , арбоксил, алкоксикарбонил-С2. зрбоксиалкил-C -QfO , ациламино-С , aлкилкapбoнил-CJ |Q,oкcиaлкил-C -C 0 галоидалкил-1 - ксиалкокси-С -1(,рксо- и фенил, замещенный в случае необхо-/ димости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой или их смесями, нафтохинолин, антрил, фенантрил, пенталенил, гепталенил, азуленил, бифениленил, aS-индаценил,5-индаценил, аценафтиленил, фенилкарбонйлфенил, феноксифенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензо(Ь)тиенил , изо бензотиенил, -тиантренил, дибензотиенил, феноксатиинил, йндолил, 1Н-индазилил, хинолил; изохинолил, фталазинил, 1,8-нафтиридинил, хиноксалиНИЛ, хиназолинил, циннолинил, карба(золил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил или бензиимидазолил, любой из которых является не-, замещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид-, нитро- циано-, ОКСИ-, алкил-С -Q p, алкоксй-С -Суо, диалкиламино-Са-Сао 399 сульфоамичо-, карбамоил-, М,М-диалкилкарбамоил-С -С , N-алкилкарбамо ил-С.)-С , амино- , алкиламино-С -го меркапто-, алкилтио-С -С аралкил&) 1 , карбоксил , алкоксикарбонил-С2 С,о , карбоксиалкил-С2. , ациламино-C -Ci, алкилйарбонил Cj -Cfo оксиалкил-С -С о, галоидалкил-С -fo оксиалкокси-С -С уИ фенил, замещенный в случае необходи мости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой , или их смесями, аралкил-Су С 2, циклоал килфенил CQ-C , циклоалкилалкилфеНИЛциклоалкилоксифенил , циклоалкилтиофенил , 9,10-дигидроантрил, 5,6,7,8-тетрагидроантрил, 9,10-дигидрофенантрил, 1,2,3, t, 5,6,7,8-окса гидрофенантрил, инденил, инданил, флюоренил, аценафтенил, фенилтиофенил, изохроманил, 2,3 дигидробензофуранил, 1,3 дигидроизобензофуранил, -тиоксантенил, 2Н-хроменил, 3,-Дигидро-1-изохромеНИЛ, 4Н-хроменил, индолинил, изриндо Линил, 1,2,3,тетрагидрохинолил или 1 ,2,3,тетрагидроизохинолил, любой из которых является незамещенным или замещеь ным одной или несколь кими группами, .выбранными из совокупности, включающей галоид-,, нитроциано-, ОКСИ-, алкил-Cf-С о , алкокси , диалкиламино-С2.-С2.о сульфо амйно-, карбамоил, М,Н-диалкилкарбамоил-С -С О , М-алкилкарбамоил-С. амино-, алкиламино-Cf-Qo J меркаптоалкилтио-С -Сус , аралкил-С -С а, кар боксил-, алкоксикарбонил-С2., карбоксиалкил-С2 С С ациламино-Cj , алкилкарбонил-С2 С о , оксиалкил-С -С 0 , галоидалкил-С -С, ок сиалкокси-С -С с оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидрцксильной группой алкоксигруппой С. -Cg- или их смесями, или фенильной группой, замещенной минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил-, .алкокси-, галоидокси-, алкоксиалкилалкоксиалкокси-, алкоксикарбонилалкил- и .алкоксикарбонилалкокси-, причем указанный заместитель имеет 3-7 атомов углерода и указанная замещенная фенильная группа в случае .необходимости дополнительно замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей метил , этил, метокси, этокси, окси и галоид или их солей, о тличающийс я тем, что отщепляют N-заместитель от N -замещенного-М -арилсульфонил-1-аргининамида, имеющего формулуНК; с-К-снгСНгСНгснсок 14 V - .1I И тагеог I к L где R и Аг имеют указанные значения; Rи R выбраны из группы, включающей водород, нитро, тозил, тритил, оксикарбонил, ацил и по крайней мере один из радикалов R и R является защитной группой для гунидиногруппы, с помощью ацидолиза или гидрогено лиза с последующим гидролизом, если необходимо,получаемого продукта реакции с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2.Способ по п. 1, от л и ч а ющ и и с я тем, что ацидолиз проводят избытком кислоты при температуре от -10 до . 3.Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что гидрогенолиз проводят в инертном растворителе в присутствии водородактивационного катализатора в атмосфере водорода при температуре от до температуры кипения растворителя. П р и о ритет по приза к а м: СООИэ о 19.01.77 при R-rpynna 10.03-77 при R-rpynna -K-CH- CHzlmCOO-Rj 06.06.77 при 07.06.77 при где 938739Л2 R-rpynna R - тетрагидронафтил. кл. 260- 70, опублик. 23.10.710 Истрчники информации, Дч принятые во внимание при экспертизе R4 1. Патент США IP 3622615,