Способ получения производных 2-(тиенил-2)-или 2-(тиенил-3)этиламина Советский патент 1985 года по МПК C07D333/20 

Изобретение относится к способу ползгчения производных 2-(тиенил-2)или 2-(тиенил-3)этиламина, которые находят применение в качестве промежуточных продуктов в химико-фармацев тическсй промьшшенности. Цель изобретения упрощение проЦесса синтеза производных 2-(тиенил-2) или 2-Хтиенш1-3)этиламина. Пример 1. Получение хлоргид рата Н-ортохлорбензил-2-(тиенил-2)этиламина. Вариант А. Стадия А. Диэтш1-Н-(тиенилиден-2) аминометилфосфонат. К 16,7 г (О,1 моль) диэтиламинометилфосфоната в 200 мл абсолютного этанола добавляют 11,2 г (0,1 моль) 2-тиенальдегида и кипятят с обратным холодш1ь НИКОМ в течение 30 мин. Затем воду, образующуюся в процессе реакции, уда ляют путем азеотропной перегонки. После полного упаривания растворителя получают 28 г (100%) чистого желтого масла, ИК-спектр (пленка) , . 1645 (){ 1260 (Р-0); 1060-1080 (Р-О-С) ЯМР-спектр (CDCEj), сЛ(тмС), м.д,: 1,3 (триплет, 6Н); 3,9-4,45 (мультиплет, 6Н); 7-7,6 (мультиплет, ЗН); 8,5 (дублет, 1Н), Стадия Б и В, Диэтил-/з-(тиенил-2 N-винилфосфорамидат, К суспензии 11,2 г (0,1 моль) трет,бутилата калия в 160 МП ТГФ(тетрагидрофурана) прибавляют по каплям раствор 27,9 г (0,1 моль) диэтил-Н-(тиенилиден-2)аминометилфосфоната в 40 мл ТГФ, В процессе добавления температура повьппается от 20 до 35°С, По окончании добавления температуру в течение 30 мин повьппают до 40-45°С, после че го реакционную смесь,выпивают в 400 МП водного насыщенного раствора .хлорида аммония, Водную фазу экстрагируют диизопропиловым эфиром, затем объединенные эфирные фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают, получая 20,9 г (75%) указанного в за головке продукта в виде желтого масл ЯМР-спектр (CDCtj), сЛ(ТМС), м,д, 1,3 (триплет, 6Н); 3,95 (двойной дублет, 4Н); 6,35 (мультиплет, 1Н); 6,9-7,5 (мультиплет, 5Н) после обмена с DjO (мультиплет, 4Н), 1 32 ИК-спектр (пленка), (NH) 3300; 1650 (); 1250 (Р-0); 1050 (Р-О-С), Стадия Г, Диэтил-М-2-(тиенил-2)этилфосфорамидат. Полученные 20,9 г (0,075 моль) ДИЭТИЛ-у9-(тиенил-2)N-винилфосфорамидата добавляют к раствору 2,85 г (0,075 моль) боргидрида натрия в 200 мп этанола, Ё процессе добавления температура повьшается, затем стабилизируется ( /-ЗОС), После дополнительного перемешивания в течение 2ч, температуру среды в течение 1 ч доводят до 45-50°С, затем этанол упаривают и остаток обрабатывают смесью диизопропилового эфира и воды. Водную фазу повторно экстрагируют несколько раз диизопропиловым эфиром и объединенные органические фазы промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают, получают.21 г ( 75% от исходного аминометилфосфоната) указанного в заголовке продукта в виде желтого масла, ИК-спектр (пленка), 3400; 1520; 1275; 1210, ЯМР-спектр (СВСЕз), сГ(ТМС), м,д,: 1,3 (триплет, 6Н); 3,1 (мультиплет, 5Н; А - CH CHj-NH), путем обмена с DjO получают 3,1 (мультиплет, 4Н); 4,05 (двойной дублет, 4Н); 6,75-7,2 (мультиплет, ЗН),. Стадия Д, Диэтил-К-ортохлорбензил-Ы-2-(тиенил-2)этилфосфорамидат, К суспензии 3,6 г (0,075 моль) гидрида натрия (50%-ная в масле) в 150 МП Толуола прибавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре 21 г (0,075 моль) этилтН2-(тиенил-2)этилфосфорамидата в 20 мл толуола. Ставшую красной среду в течение 1 ч доводят до температуры 80°С, затем прибавляют по каплям 16,1 г (0,1 моль) ортохлорбензилхлорида. Поддерживают при перемешивании в течение 3 ч температуру 80°С, затем после охлаждения промьшают водой, Толуольную фазу затем упаривают для получения указанного в заголовке фосфорамидата (загрязненного избытком ортохлорбензилхлорида) в виде масла, используемого без очистки в следующей стадии, Чистьй образец получают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (элюируют этилацетатом), ИК-спектр (пленка), см : 3000; 1550; 1250 1050.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(ТИЕНИЛ-2)-ШТИ 2-(ТИЕНИЛ-3)ЭТИЛАМИНА формулы (T CHiCH NHCH - отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, карбанион общей формулы . (RO)2P-CH-N СН где R - алкил с 1-4 атомами углеро катион щелочного металла, нагреванием при 35-45°С в тетрагид фуране переводят в производное общ формулы (RO)2P-T -CH CHгде R и М имеют указанные значени последнее действием воды превращаю в соединение общей форьгулы CRO)9P--NHCH CH -fl II (IV) О где R - имеет указанное значение, которое затем восстанавливают боргидридом натрия в соединение общей формулы (ROJjPNHCH cHj -fni (V) и, где R - имеет указанное значение, его последовательно подвергают взаимодействию с гидридом натрия в толуоле и галогенбензилхлоридом для получения общей формулы соединения (RO)2P-N-CH2CH2 II IS- (VT) 0 CH2C5H.5 где R - имеет указанное значение, с последующей обработкой его кислотой.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) непосредственно подвергают взаимодействию с третбутилатом щелочного металла М в тетрагидрофуране при 35-45°С, затем с галогенбензилхлоридом и боргидридом натрия и полученное соединение общей формулы (VI) обрабатьшают кислотой.