Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

1 428 204

(13)

(51)

МПК

C07D501/24(2000-01-01)

A61K31/546(2000-01-01)

(21) (22)

Заявка

4027736, 1986-06-23

(22)

дата подачи заявки

1986-06-23

(45)

опубликовано

1988-09-30

(72)

авторы

Сеидзи ИимураЕсио АбеЮн ОкумураТакаюки НаитоХайме Камати

(73)

патентообладатели

Бристоль-Мейерз Компани

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

Способ получения производных 3-пропенил-7- @ 2-(2-аминотиазолил-4)-2-гидроксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров в виде Z- или Е-изомеров или их смесей Советский патент 1988 года по МПК C07D501/24 A61K31/546

Описание патента на изобретение SU1428204A3

сложным эфиром с 1-аксибензот.риазолом в среде инертного органического растворителя при (-20 С) до комнатной удаляют сложноэфирную дифенилметиль- ную защитную группу и в случае наличия - тритильные группы, защищающие амино- и/или оксигруппы, кислотным гидролизом. Выделяют целевой продукт, где R4 - Н, в виде смеси 3(2)- и 3(Е)-изомеров или разделяют ее на отдельные 3(Z)- и 3(Е)-изомеры и целевой продукт вьщеляют в виде свободной кислоты или ее переводят в соль щелочного металла или аммония, которую подвергают взаимодействию с соединением формулы R|, - М, где R - ацеток- симетил, ацетоксиэтил, пивалоилокси- метил, 4-Гн-(трет-бутоксикарбонил)- -глицилокси -бензоилоксиметил, эток- сикарбонилоксиэтил или 5-метнп-2-ок- со-1,3-диоксолен-4-ил-метил и М-С1, Вг, I, в среде инертного органического растворителя при О-10°С и выделяют целевой продукт или соединение, в котором R (трет-бутоксикарбо- НИЛ ) -глицилокси -бензоилоксиметил, подвергают кислотному гидролизу с получением целевого продукта, где R4 4-глицилоксибензоилоксиметил. 4 табл. .

Реферат патента 1988 года Способ получения производных 3-пропенил-7- @ 2-(2-аминотиазолил-4)-2-гидроксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров в виде Z- или Е-изомеров или их смесей

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных З-пропенил-

Формула изобретения SU 1 428 204 A3

Изобретение относится к способу

получения новых антибиотиков цефало- споринового ряда, а именно производных З-пропенил-7- 2-(2-аминотиазо-.- лил-4)-Я-гидроксииминоацетамидо - -З-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложных эфиров, в виде Z- или Е-изо- меров или их- смесей, которые могут найти применение в медицине в качестве противомикробных веществ.

Цель изобретения - создание новых цефалоспориновых антибиотиков, содержащих в своей.структуре возможно замещенную 3-пропенильную группировку, обладающих низкими, значениями минимальных ингибирующих концентраций против щирокого спектра бактерий.

Пример 1, Дифенилметил 7-ами но-3-(1-пропенил)-3-цефем-4-карбокси лат,

К раствору дифенилметил 7-бензил- иденамино-3 (трифенилфосфоанил- иден)метил -З-цефем-4-карбоксилата (соединение формулы II) (2,9 г, 4 ммоль) в дихлорметане (16 мл) добавляют 90% ацетальдегид (10 мл, 0,2 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, сущат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, Остаток растворяют в этилацетате (80 мл), К раствору добавляют изопропиловьй эфир (160 мп) и затем силикагель (25 г), Смесь слабо перемещивают и отфильтровывают для удаления твердог вещества. Фильтрат выпаривают досуха

в вакууме, К раствору остатка в этил- ацетате (48 tvi) добавляют смесь реактива Жир ар да (1,34 г, 8 ммоль), метанола (40 мл) и уксусной кислоты (2 мл). Смесь перемещивают при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрируют до 10 мл. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (50 г), которую элюируют 1 %-нь1м метанолом в хлороформе. Элюат отбирают в 18 мл фракции. Фракции 22-40 объединяют и концентрируют с получением 718 мг целевого 3-пропенилового производного. Выход 44%, E/Z 1/3.

Тонкослойная хроматография: Rf 0,56 (силикагель, этилацетат). Высокоэффективная жидкостная хроматография. Твердая фаза: Lichrosorb RP-18 (4 X 300 мм). Подвижная фаза ацето- нитрил-вода (1:1).. Скорость потока 2,5 МП/мин: время удержания (мин) 13,2 и 15,6 (относительная интенсивность 3,1)

ИК-спектр, . (КВг), см : 1770, 1720,

УФ-спектр, Л ,о(, (), нм () : 214 (20500), 266 (4200), 273 (4200), 292 (3800),

Спектр ЯМР (смесь 1:3 Е- и Z-изо- , меров), 5 (CDClj), ч/мин: 1,42 и 1,72 (относительная интенсивность 3:1),

i14

(оба являются двойными дублетами, J 2 и 7 Гц, СИ,,)-, 3,37 (АВ квадруплет J 18 Гц, 2-Н) и 3,52 (синглет, 2-Н), 4,72 (дублет, J 4,5 Гц, 6-Н); 4,97 (дублет, J 4,5 Гц, 7-Н), 5,50 (двойной квадруплет, J 7 и 11 Гц, СН-), 6,06 (двойной дублет, J 2 и 11 Гц, 3-СН), 6,96 и 7,00 (3:1) (синглет, -OCHPhjj,); 7,35 (синглет, фенил-Н).

П р и м е р 2. Дифенилметил 7-(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-мет- oкcииминoaцeтaмидoJ-3-(1-пропенил)- -З-цефем-4-карбоксилат.

Смесь дифенилметил 7-амино-3-(1- -пропенил)-3-цефем-4-карбоксилата (3,37 г, 8,3 ммоль) и 1-(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетокси бензотриазола (2,64 г, 8,3 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем выпаривают в вакууме. Раствор остатка в этилацетате последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой., сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением сьфого продукта, который растворяют в хлороформе и хроматографируют на силикагелевой колонке (150 г силикагеля) 2%-ным метанолом в хлороформе. Целевые фракции (тонкослойная хроматография: сили- кагель, Rf 0,49, Т:2 толуолэтилацетат) объединяют и концентрируют с получением 1,95 г (40%) целевого соединения (смесь 1:2 Е- и Z-изомеров по отношению к 3-(1-пропенш1)конфигурации) .

ЯМР-спектр (смесь 1:2 Е- и Z-изомеров): S (CDClj), ч/мин: 1,45 и 1,75 (относительная интенсивность 2:1, оба являются дублетами, J 7 Гц, С-СН,,), 3,42 и 3,53 (2:1) (синглет, 2-Н), 4,02 (синглет, ОСИ,); 5,13 (дублет, J 4,5 Гц); 5,2-6,3 (муль- типлет, 7-Н и винил-Н); 6,73 (синглет, тиазол-Н), 6,93 (синглет, OCHPh,j); 7,30 (синглет, фенил-Н).

П р и м е р 3. 7-(г)-2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-(1-пропенил)-3-цефем-4-карбо- новая кислота.

Соединение примера 2 обрабатывают трифторуксусной кислотой (5 мл) при комнатной температуре в течение 40 мин. Смесь разбавляют изопропило- вым эфиром. Полученный осадок отде0

8204

ляют фильтрованием, растворяют в муравьиной кислоте и пропускают через колонку с набивкой (50 мл) из гильзы Prep РАК (водный), которую промывают водой и элюируют 15%-ным и 20%-Шз1М метанолом последовательно. Выпаривание и лиофилизация 15%-ного метаноль ноге элюата приводит к получению 206 мг (15%) целевого соединения (E/Z 1/17). Определенная чистота 90% (с помощью высокоэффективной жид костной хроматографии). Т.пл. 180 С (медленное разложение). , .

ИК-спектр,;)акс (КВг), : 1770, 1660, 1630, 1530.

УФ-спектр, A iAQKc (рИ 7, фосфатный буфер), нм (е): 228 (17400), 283 (16200).

ЯМР-спектр, S (CDClj), ч/MiiH: 1,70 (ЗН, дублет, J, 6 Гц, С-СН,) 3,52 (2Н, АВ квадруплет, J 18 Гц, 2-Н), 4,03 (ЗН, синглет, ОСН,); 5,28 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н).; 5,6- 5 6,2 (ЗН, мультиплет, 7-Н и винил-Н); 7,30 (1Н, тиазол-Н). „

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 6,8 мин (1:3 метанол, рН 7, фосфатный буфер, Q 1,5 мл/мин).

Рассчитано, %: С 44,44 Н 4,20; N 16,19; S 14,83

C,gH,, Ns 5-S2 /2H20

Найдено, %: С 44,37- Н 3,94; N 16,18; S 14,53,

Пример 4. П валоилоксиметил 7- (Z)-2-(2-aминoтиaзoл14-ил)-2-мe- токсииминоацетамидо -3- (Z)-1-пропе- нил -3-цефем-4-карбоксилат.

К смеси 7-L(Z)-2-(2-аминотиазол- -4-рш) -2-метоксииминоацетамидо -3- -(1-пропенил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты (E/Z 1/17, 90 мг,

5 0,21 ммоль) и карбоната калия (44мг, 0,32 ммоль) в диметилформамиде (3 мп) добавляют при 0°С пивалоилоксиметил йодид (77 мг, 0,32 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин,

Q разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографирутот на колонке с силикагелем (силикагель 3 г) с использованием элюирования 1%-ным метанолом в хлороформе с получением 85 мг (выход 75%) целевого соединения. Т.пл. 100-104°С. Определенная чистс5

514282046

та 90% (с помощью высокоэффективной 4,5 Гц, 6-Н); 5,5-6,0 (2Н, мультн- жидкостной хроматографии).плет, 7-Н и CE-CU-,}; 6,12 (1Н, дубИК-спектр, «дкс (КВг), : 1780, 1760, 1680, 1620.

УФ-спектр, -А „оке

(метанол), им (6): 232 (17800), 287 (13500).

ЯМР-спектр, У (CDClg), ч/мин: 1,23 (9Н, синглет, C(CHj)5), 2,15 (ЗН, дублет, J 7 Гц, сен,); 3,45 (2Н, синглет, 2-Н), 4,05 (ЗН, синглет, ОСН), 5,12 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н), 5,6-6,2 (5Н, мультиплет, 7-Н, винип-Н и OCH,jO-); 6,85 (1Н, синглет, тиазол-Н).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 8,1 мин (1:1 CH,CN , 2 мл/мин).

П р и м е р 5. 1-Ацетоксиэтил 7- (7.)-2,(2-аминотиазол.)-2-ме- тoкc.ии отнoaцeтaмидoJ-3-L(Z)-1- rpoпe- нилЗ-З-цефем-4-карбоксилат.

К смеси 7-(г)-2-(2-аминотиазол- -4-ил)-2 метоксииминоацетамидо -3- -(1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (190 мг, 0,45 ммоль) и карбоната калия (75 мг, 0,54 ммоль) в диметилформамвде (5 мл) добавляют при 5°С- 1-бромэтилацетат (90 мг, О,54 ммоль).

Смесь пер емешивают при 5 С в течение 1,5 ч и разбавляют этилацета- том (20 мл). Раствор последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют

лет, J 12 Гц, 3-СН), 6,83 (1Н, g синглет, тиазол-Н); 6,98 (1Н, квадруплет, J

-6 Гц, ОСНО).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 7,5 мин (1:1 , 1 МП/мин).

П р и м е р 6. Дифенилметил 7-ами- но-3- (Z) -1 -бутеншГ -З-цёфем-4-кар - боксилат гидрохлорид.

К раствору пропиональдегида (10,7 г, 18 ммоль) и йодида лития (13,4 г, 10 ммоль) в смеси диметил- формамид/дихлорметан (50 мл/150 мл) добавляют соединение формулы II (7,3 г, 10 ммоль) при 0°С. Смесь оставляют при 5°С в течение 2 дней и Концентрируют в вакууме. Раствор остатка в этилацетате (200 мл) промьша- ют водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают ,в вакууме до сиропа, который обрабатьгоают четыреххлористым 25 углеро дом (200 мл), и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до 50 мл и концентрат перемешивают с 6 н. соляной кислотой (4 мп) при комнатной температуре в течение 30 мин. Получа- 30 ющийся осадок отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси хло- роформ-этилацетат с получением 1,49 г (выход 38%) целевого соединения. Т.пл. 120-127°С.

ИК-спектр,„„. (КВг), 1780, 1710.

УФ-спектр,(метанол), нм () : 217 (13900), 286 (7400).

ЯМР-спектр, S (ДМСО-dg), ч/мпн:

на колонке с силикагелем (5 г) 1%-ным метанолом в хлороформе. Целевые фрак- 40 (ЗН, триплет, J. 7 Гц, СН,), ции объединяют и концентрируют. Оста- 2,00 (2Н, мультиплет, ); 3,75 ток растворяют в диоксане и лиофили- зируют с получением 103 мг (выход ) целевого соединения в виде его диоксанового сольвата. Т.пл. 105- 110 С, Чистота,- оцененная высокоэффективной жидкостной хроматографией, составляет 85%.

ИК-спектр, (КВг), : 1760 (уширеиньБ), 1670, 1610.

УФ-спектр, КС (этанол), нм () ; 233 (15700), 292 (12800).

ЯМР-спектр, 5 (CDCl,,), ч/млн: 1,50 (ЗН, дублет, J 6 Гц, ОСНСН,), 1,65 (ЗН, дублет, J 7 Гц, СН-СНр;, 2,07 (ЗН, синглет, COGCHj), 3,43

(2Н, синглет, 2-Н), 3,68 (4Н, синглет, 1/2 диоксан), 4,05 (ЗН, синглет, ОСНО; 5,10 (1Н, дублет, J

(2Н, АВ квадруплет, J 16 Гц, 2-Н) 5,1-5,9 (ЗН, мультиплет, 6-Н и 7-Н, СП-СН -); 6,33 (1Н, дублет, J 12 Г 45 3-СН)- 6,97 (1Н синглет, -CHPh); 7,40 (ЮН, синглет, фенил-Н) .

Высокоэффективная жидкостная хро матография: время удерживания 10,4 и 12,0 мин (относительная интенсивность 8:1) (4:1 метанол - рН 7 фо фатный буфер, 1 МП/мин).

П р и м е р 7. Дифенилметил 7-|(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамидо)-3-(г)-1-буте- 55 йл -З-цефем-4-карбоксилат.

Суспензию Дифенилметил 7-амино- -3- (7)-1-бутенил -3-цефем-4-кар,бок силата гидрохлорида (1,4l r, 3,1 ммол в этилацетате (20 мл) встряхивают с

4,5 Гц, 6-Н); 5,5-6,0 (2Н, мультн- плет, 7-Н и CE-CU-,}; 6,12 (1Н, дублет, J 12 Гц, 3-СН), 6,83 (1Н, синглет, тиазол-Н); 6,98 (1Н, квадруплет, J

-6 Гц, ОСНО).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 7,5 мин (1:1 , 1 МП/мин).

П р и м е р 6. Дифенилметил 7-ами- но-3- (Z) -1 -бутеншГ -З-цёфем-4-кар - боксилат гидрохлорид.

К раствору пропиональдегида (10,7 г, 18 ммоль) и йодида лития (13,4 г, 10 ммоль) в смеси диметил- формамид/дихлорметан (50 мл/150 мл) добавляют соединение формулы II (7,3 г, 10 ммоль) при 0°С. Смесь оставляют при 5°С в течение 2 дней и Концентрируют в вакууме. Раствор остатка в этилацетате (200 мл) промьша- ют водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают ,в вакууме до сиропа, который обрабатьгоают четыреххлористым углеро дом (200 мл), и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до 50 мл и концентрат перемешивают с 6 н. соляной кислотой (4 мп) при комнатной температуре в течение 30 мин. Получа- ющийся осадок отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси хло- роформ-этилацетат с получением 1,49 г (выход 38%) целевого соединения. Т.пл. 120-127°С.

ИК-спектр,„„. (КВг), 1780, 1710.

УФ-спектр,(метанол), нм () : 217 (13900), 286 (7400).

ЯМР-спектр, S (ДМСО-dg), ч/мпн:

(ЗН, триплет, J. 7 Гц, СН,), 2,00 (2Н, мультиплет, ); 3,75

(2Н, АВ квадруплет, J 16 Гц, 2-Н); 5,1-5,9 (ЗН, мультиплет, 6-Н и 7-Н, СП-СН -); 6,33 (1Н, дублет, J 12 Гц, 3-СН)- 6,97 (1Н синглет, -CHPh); 7,40 (ЮН, синглет, фенил-Н) .

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 10,4 и 12,0 мин (относительная интенсивность 8:1) (4:1 метанол - рН 7 фосфатный буфер, 1 МП/мин).

П р и м е р 7. Дифенилметил 7-|(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамидо)-3-(г)-1-буте- йл -З-цефем-4-карбоксилат.

Суспензию Дифенилметил 7-амино- -3- (7)-1-бутенил -3-цефем-4-кар,бок- силата гидрохлорида (1,4l r, 3,1 ммоль) в этилацетате (20 мл) встряхивают с

нием двухслойного прозрачного раствора. Органический слой отделяют, промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. К высушенному фильтрату добавляют 1-(Z)-2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетокси -бензотриазол (1,27 г, . 4,0 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат промьгоают водным раствором

бикарбоната натрия, водой и насыщен- 15 нил -3-цефем-4-карбоксилат. ным раствором хлористого натрия, су- Пивалоилоксийодид (162 мг, шат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (40 г) с элюатом 3:1 хлороформ-этилацетат с 20 получением 1,7 г (выход 91%) целевого соединения.

Тонкослойная хроматография (сили- кагель): Rf 0,25 (1:1 хлороформ-этил- ацетат) о

ИК-спектр,- дАсткс (КВг), : 1780, 1720, 1680, 1620.

УФ-спектр, Л макс (этанол), нм (б): 288 (12400),

нием и хроматографируют на колонке с набивкой (50 мп) из гильзы Ргер РАК (водньй) с помощью 20-30%-ного метанола с получением 605 мг (выход 52%) целевого соединения.

Оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии чистота срставляет 90%, Т,пл, -160. С (постепенное разложение),

П р и м е р 9, Пивалоштоксиметил 7- (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-мe- тoкcииминoaцeтaмидo -3- (Z)-1-6yTo0,67 ммоль) добавляют при О С к смеси 7-(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)- -2-метоксиимионоацетамидо -3- (Z)- -1-бутенил -3-цефем-4-карбоновой кислоты (197 мг, 0,45 ммоль) и карбоната калия (93 мг, 0,67 ммоль) в ди- метилформамиде (4 мп). Смесь перемешивают при 0-5 с в течение 1 ч и раз- 25 бавляют этилацетатом (30 мл), Разбавленную смесь промывают водой и lacM- щенным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния

и выпаривают в вакууме. Остаток хроЯМР-спектр, S (СВС1з), ч/млн: 0,86 30 матографируют на силикагелевой колон- (ЗН, триплет, J, 7 Гц, -СН,), 1,90 (2Н, мультиплет, ,), 3,45 (2Н,

синглет, 2-Е), 4,06 (ЗН, синглет, ОСН;); 5,15 (1Н, дублет, J 4,5 Гц,

ке (5 г) с помощью 1%-ного метанола в хлороформе. Целевые фракции объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток ра створили в диоксане и лиофили- зозапи с получением 242 мг (выход 97%) диоксанового сольвата целевого соединения. Тонкослойная хроматография (силикагель): Rf 0,25 (1:1 хлороформ - этилацетат), Чистота продук6-н), 5,45 (1Н, двойной триплет,

J 7 и 11 Гц, CH-CHj-); 6,05 (1Н,

двойной дублет, J 4,5 и 9 Гц, 7-Н);

6,16 (1Н, дублет, J 11 Гц, 3-СН);

6,75 (1Н, синглет, тиазол-Н), 6,97

(1Н, синглет, CHPhj); 7,35 (ЮН, син- 40 оцененная с помощью высокоэффекглет, фенил-Н) ; 8,08 (1Н, дублет, тивной жидкостной хроматографии, сосJ 9 Гц, CONH).тавила 85%, Т.пл, 90-95°С,

П р и м е р 8. 7-(Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоа1детами-ИК-спектр,- i.,. (КВг), см : 1780,

(Z)-1-бyтeнил -3-цeфeм-4-кap- 45 1750, 1670. боковая кислота, УФ-спектр, А макс (этанол), нм ():

Смесь дифенилметил 7-(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоаце- тамидо -3- (Е)-1-бутенил -3-цефем 50

233 (15300), 285 (11300).

-4-карбоксилата (1,65 г, 2,65 ммоль) и анизола (0,5 моль) обрабатьшают трифторуксусной кислотой (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют изопропиловым эфиром (IPE). Получающийся осадок (высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 5,0 и 6,4 мин (относительная интенсивность 8:1, 3:7 метанол - рН 7, фосфатньй

ЯМР-спектр, S (CDC1,), ч/млн: 0,97 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ), 1,23 (9Н, синглет, С())-, 2,03 (2Н, двойной квадруплет, J 7 и 7 Гц, ), 3,43 (2Н, синглет, 2Н), 3,67 (4Н, синглет, 1 2-диоксан); 55 4,02 (ЗН, синглет, ОСИ,); 5,10 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,3-6,3 (5Н, мультиплет, 7-Н-СН СН--и ), 6,82 (1Н, синглет, тиазол- Н); 7,97 (1Н, дублет, J 8 Гц, CONH),

нил -3-цефем-4-карбоксилат. Пивалоилоксийодид (162 мг,

П р и м е р 9, Пивалоштоксиметил 7- (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-мe- тoкcииминoaцeтaмидo -3- (Z)-1-6yToнил -3-цефем-4-карбоксилат. Пивалоилоксийодид (162 мг,

0,67 ммоль) добавляют при О С к смеси 7-(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)- -2-метоксиимионоацетамидо -3- (Z)- -1-бутенил -3-цефем-4-карбоновой кислоты (197 мг, 0,45 ммоль) и карбоната калия (93 мг, 0,67 ммоль) в ди- метилформамиде (4 мп). Смесь перемешивают при 0-5 с в течение 1 ч и раз- бавляют этилацетатом (30 мл), Разбавленную смесь промывают водой и lacM- щенным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния

30 матографируют на силикагелевой колон-

233 (15300), 285 (11300).

высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 17,0 мин (1:1 CHjC , 2 мл/мин).

Рассчитано, %: С 50,41; Н 5,58; N 11,76; S 10,76.

,,Hs,0

Найдено, %: С 49,94; Н 5,57; N 11,56; S 10,76.

Пример 10. 1-Ацетоксиэтил- -7- (г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамидо -3- (Z)-1-6yTe- нил -З-цефем-4-карбоксилат.

К смеси 7-(г)-2-(2-аминотиазол- -4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ- -3- (Е)-1-бутенил -3-цефем-4-карбо- новой кислоты (1,55 г, 3,54 ммоль) и карбоната калия (636мг, 4,6 ммоль) в димстилформамиде (4 мл) добавляют при 5 С 1-бромэтилацетат (769 мг, 4,6 ммоль). Смесь перемешивают при 5 С в течение 1 ч, разбавляют э тил- ацетатом (ЗО О мл), промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и хроматогра фируют на колонкес силикагелем (50 г с помощью 1%-ного метанола в хлороформе. Целевые фракции объединяют и концентрируют до.небольшого объема. Остаток растирают с изопропиловым эфиром с получением 1,29 г (выход 70%) целевого соединения в виде соль вата изопропилового эфира. Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии составляет 90%. Т.пл. 103-1Ю С (разложение) .

ИK-cпeктp,),(KBr), : 1770 (уширенный), 1670, 1620.

УФ-спектр, Х ) 233 (14300), 288 (11000).

ЯМР-спектр, S (CDCl,), ч/млн: 1,00 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,- 1,12 (12Н, дублет, J 6 Гц, изопро- пиловый эфир СН), 1,5.3 (ЗН, дублет, J 5 Гц, ОСНСНз), 1.95 (2Н, мульти- плет, ); 2,08 (ЗН, синглет, СОСН); 3,43 (2Н, синглет, 2Н)-, 3,62 (2Н, мультиплет, изопропиловый эфир СИ); 4,08 (ЗН, синглет, OCH,), 5,13 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,2- 6,2 (ЗН, мультиплет, 7-Н и ) , 6,87 (1Н, синглет, тиазол-Н); 7,00 (1Н, квадруплет, J 5 Гц, -CHCHj).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 10,8 ми

(1:1

CH,,CN

1 мл/минХ

Рассчитано,. %: С 51,83; Н 6,28; 11,19; S 10,25. .C,,Si-C6H,40

Найдено, %: С 51,62; Н 6,07; N 11,16; S 10,05.

Пример 11. Дифенилметил 7- {( Z) -2-метоксиимино-2 (2-тритиламинотиазол-4-ил)-ацетамидоЗ-3-(Z)- 0 3-метокси-1-пропенилЗ-3-цефем-4-кар- боксилат. .

Раствор дифенилметил 7-f(Z)-2-Me- токсиимино-2-(2-тритиламинотиазол- -4-ил)ацетамидо -3-трифенилфосфонио- 5 метил-З-цефем-4-карбоксиЛат йодида (1,19 г, 1 ммоль) в хлористом метилене (30 мп) встряхивают с 1 н. гидроокисью натрия (5 мл) в течение 2 мин. Органический слой отделяют, промьшают 0 водой и насьщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и отфильтровывают. К фильтрату добавляют изопропиловый спирт (15 мл) и метоксиацеталь- 5 дегид-(7,41 мг, 10 ммоль). Смесь пе- - ремешивают при комнатной температуре в течение ночи и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют ла колонке с силикагелем (20 г) с помощью элюен- та в виде смеси этилацетата и толуола 1:20 с получением 570 мг (выход 66%) целевого соединения.

ИК-спектр,, (КВг), : 1775, 1720, 1670, 1525, 1175.

ЯМР-спектр, -5 (CDCl, + DgO), ч/млн: 3,24 (ЗН, синглет, ОСН), 3,3- 3,8 (4Н, мультиплет, S-CH и ОСНг)-. 4,13 (ЗН, синглет, NOCH,); 5,15 (Ш, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н), 5,98 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 7-Н), 6,3 (1Н, дублет, J 11 Гц, винил-Н); 6,8 (IH, синглет, тиазол-Н),. 6,98 (1Н, синглет CH-Ph); 7,1-7,5 (25Н, фенил-Н).

Высокоэффективная жидкостная хро-; матография: время удерживания 13,6 мин (3:1 CH CNHiO, 1 мл/мин).

Пример 12. 7-(Z)-2-(2-aMnHo- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- до1-3- (Z)-3-мeтoкcи-1-пpoпeншI - -З-цефем-4-гкарбоновая .кислота.

Раствор дифенилметил 7-L(Z)-2-Me- токсиимино-2-(2-тритиламинотиазол- 4-ил)ацетамидоЗ -3- (Z)-3-MeTOKcn- . -1-пропенилЗ -3-цефем-4-карбоксш1ата (550 мг, 0,64 ммоль) в смеси анизол - трифторуксусная кислота (0,5 мл/5 мл) оставляют стоять при комнатной тем-, пературе в течение 50 мин и разбавля0

ют нзопропиловым эфиром с получением осадка, который отбирают фильтрованием и промывают изопропиловым эфиром (1РЕ). Твердое вещество растворяют в метаноле и хроматографируют на колонке с набивкой (АО мл) из гильзы Prep PAX (водный) с помощью 30%-ного метанола в качестве элюента с получением 104 мг (36%) целевого соединения. Т.пл. 155-159°С (разложение). Чистота продукта, оцененная с помо10

ОСНО; 5,23 (дублет, J 5 Гц, 6-Н), 5,4-5,9 (4Н, мультиплет, 7-Н, и винил-Н), 6,24 (1Н, дублет, J 12 Гц, винил-Н); 6,74 (1Н, синглет, тиазол-Н).

Пример 14. 1-Ацетоксиэтил 7- (г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамидо } -3-L (Z) -3-меток- си-1-пропенил -3-цефем -4-карбоксилат. Этерификация 7-(7)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидoJщью высокоэффективной жидкостной хро- -3-(г)-3-метокси-1-пропенил -3-це- матографии, составляет 90%.фем-4-карбоновой кислоты (300 мг,

ИК-спектр,макс (КВг), : 1765, 15 0,66 ммоль) с использованием 1-бром- 1660, 1630, 1530, 1040.этилацетата таким же способом, как

УФ-спектр, Хд,с(,о (метанол), нм () : описано в примере 10, приводит к по- 234 (16600), 276 (14500).лучению целевого соединения (154 мг,

ЯМР-спектр, 5 (DMSO-dg + ), выход 43%). Т.пл. 102-105 с (разло- ч/млн: 3,19 (ЗН, синглет, ОСН), 3,83 2о жение). Чистота продукта, оцененная

(ЗН, синглет, ОСИ,)-, 3,83 (ЗН, син- глет, ОСН); 5,17 (1Н, дублет, J 5 Гц, 6-Н); 5,4-5,8 (1Н, мультиплет, винил-Н); 5,72 (1Н, дублет, J 5 Гц, 7-Н); 6,27 (1Н, дублет, J 12 Гц, винил-Н); 6,72 (1Н, синглет, тиазол-Н).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 9,6 мин

с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 95% (1:1 -рН 7, фосфатный буфер).

ИК-спектр, 5мс.кс (КВг), 1775- 25 1760, 1670, 1630, 1375.

УФ-спектр, (метанол), () : 232 (15900), 288 (13000).

ЯМР-спектр, S (CDCl + ), ч/млн: 1,51 (ЗН, дублет, J 5 Гц,

i-io. 1 iji Lfdwifin r ut::ri/i viicuyivtaocirin/i - J nnri ,v /

(1:3 „етанол - pH 7. фосфа.ньй ауф.р. 30 ™™ I,. . .,

1 мл/мин).

Рассчитано, %: С 43,30; Н 4,49; N14,85; S 13,60.

3,29 (ЗН, синглет, ,), 3,45 (2Н, широкий, S -CHi); 3,87 (2Н, дублет, J 7 Гц, CHCHiO), 4,04 (ЗН, синглет, МОСНз); 5,09 (1Н, мультиплет, винил-Н), 5,97 (1Н, дублет, J 5 Гц, 7-Н)-, 6,8 (1Н, дублет, J 12 Гц, винил-Н), 6,83 (1Н, синглет, тиазол-Н); 6,97 (1Н, квадруплет, J 5 Гц, ОСНСН,).

C.nH.qNsOe HjO

Найдено, %: С 43,04; Н 4,09,- NJ4,59; S 13,89.

Пример 13. Пивалоилоксиметил 7-(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил-2-ме- токсииминоацетамидо) -3- ( Z) -3-меток35

Пример 15. 7-Г(Z)-2-(2-aмиcи-1-пpoпeнип -3-цeфeм-4-кapбoкcилaт. 40 11 Р и м е р 15. амиЭтерификация 7- (г)-2-(2-аминотиа- нотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо - (Е)-1-бутенил -3-цефем-4-карбоновая кислота (Е-изомер).

Смесь дифенилметил 7-(Z)-2-(2-3- (г)-3-метокси-1-пропеншт -3-цефем-4 -к ар бонов ой кислоты (226 мг,

0,5 ммоль) способом, описанным в при- 45 -аминотиазол-4-ил)-2-метокскимино- мере 9, приводит к получения целевого ацетамидо -3-(Z)-1-бyтeнил -3-цe- coeдинeния (97 мг, 34%). Т.пл. 100фем-4-карбоксилата, который получают в примере 7 (7,6 г, 1,3 ммоль), три- фторуксусной кислоты (25 мл) и ани102 С, Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 90% (1:1 метанол - рН 7, фосфатньш буфер).

ИК-спектр,-)„а|,с. (КБг), : 1775, 1750, 1670, 1530, 1370, 1120.

УФ-спектр, Л ,. (метанол), нм (): 232 (16600), 289 (13500),

ЯМР-спектр, S (DMSG-dfe + ) , ч/мпн: 1,18 (9Н, синглет, 3 х СН,), 3,19 (ЗН, синглет, ОСНз); 3,57 (2Н, широкий, СН.), 3,85 (ЗН, синглет.

Пример 14. 1-Ацетоксиэтил 7- (г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамидо } -3-L (Z) -3-меток- си-1-пропенил -3-цефем -4-карбоксилат. Этерификация 7-(7)-2-(2-аминотиас помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 95% (1:1 -рН 7, фосфатный буфер).

ИК-спектр, 5мс.кс (КВг), 1775- 5 1760, 1670, 1630, 1375.

УФ-спектр, (метанол), () : 232 (15900), 288 (13000).

ЯМР-спектр, S (CDCl + ), ч/млн: 1,51 (ЗН, дублет, J 5 Гц,

,v /

™™ I,. . .,

Пример 15. 7-Г(Z)-2-(2-aми11 Р и м е р 15. аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацета (Е)-1-бутенил -3-цефем-4-ка

новая кислота (Е-изомер).

Смесь дифенилметил 7-(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокскимино- ацетамидо -3-(Z)-1-бyтeнил -3-цe-

-аминотиазол-4-ил)-2-метокскимино- ацетамидо -3-(Z)-1-бyтeнил -3-цe-

фем-4-карбоксилата, который получают в примере 7 (7,6 г, 1,3 ммоль), три- фторуксусной кислоты (25 мл) и анизола (5 мл) перемешивают при 5°С в течение 1 ч и разбавляют изопропиловым эфиром. Полученный осадок собирают фильтрованием, растворяют в муравьиной кислрте и очищают препара-

тивной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters, System 500, Prep PAX-500/C,j,) с использованием 40%-ного метанола. Элюат контролируют аналитической высокоэффективной

жидкостной хооматографией и гр уппиру- ют в две фракдаи, которые выпаривают в вакууме с получением 0,94 г Z-изомера и 1,65 г смеси Z-изомера и соответствугощего Е-изомера целевого продукта. Смесь растворяют в муравьиной кислоте и хроматографируют на колонке с набивкой (50 мл) РгерРАК (Waters) с использованием 20-30%-но- jg го метанола, с получением 0,22 г (выход 4%) Е-изомера вместе с 0,9 г Z-изомера. Чистота продукта, оцененная с помоп(ью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 15 90%. Т.пл. 170 С (постепенное разлоение) .

ИК-спектр,„д. (КВг), : 1760, 1660.

УФ спектр, А длсткс (рН 7 фосфатный 20 буфер)., нм (): 232 (15400), 292 (19400).

ЯМР-спектр, О (1)0 + NaHCO,), ч/млн: 1,18 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,)-, 2,30 (2Н, мультиплет,25

,), 3,83 (2Н, синглет, 2-Н); 4,15 (ЗН, синглет, OCH,); 5,37 (1Н, ублет, J 5 Гц, 6-Н), 5,92 (1Н, ублет, J 5 Гц, 7-Н) 5,9-6,4 (1Н, мультиплет, СНСН2); 5,66 (1Н, дуб- зО ет, J , 3-СН), 7,18 (1Н, синг лет, тиазол-Н).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: удерживания 6,4 мин (3:7 метанол - рН 7, фосфатный буфер, 2,0 мл/мин).

Пример 16. 1-Ацетоксиэтил 7-(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ме- оксииминоацетамидо -3- (Е)-1-буто- нш13-3-цефем-4-карбоксилат ( .,, мер) .

К смеси 7-(Z)-2-(2-aминoтиaзoл- -4-ил)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидoJ-3- (Е)-1-бутенил -3-цефем-4-карбоновой кислоты (130 мг, 0,3 ммоль) и карбо- . ната калия (55 мг, 0,4 ммоль) в ди- етилформамиде (2,5 мл) добавляют при 5°С 1-бромэтилацетат (67 мг,г

0,4 ммоль). Смесь перемешивают при 5 С в течение 1 ч, разбавляют этил- Q ацетатом (25 мл), промьгоают последо35

вательно водой и водным раствором лористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют-в хлооформе и хроматографируют на колон. е с силикагелем с использованием 1%-ного метанола в хлороформе. Целевые фракции объединяют и концентриру-

ют в вакууме с получением 77 мг (выход 49%) целевого соединения. Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 90%. Т.пл. 110-115°С.

ИК-спектр, макс (КВг), см : 1760 (широкий), 1670, 1510. .

УФ-спектр, А макс (метанол), нм (б): 232 (15100), 298 (17000).

ЯМР-спектр, 8 (CDCl-j), ч/млн: 1,05 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,), 1,54 (ЗН, дублет, J 6 Гц, СНСН,); 2,08 (ЗН, синглет, СОСН,), 2,0-2,4 (2Н, мультиплет, -СН2.СН,), 3,57 (2Н, синглет, 2-Н); 4,05 (ЗН, синглет, ОСН,); 5,07 (1Н, дублет, J 5 Гц, 6-Н), 5,8-6-, 3(2Н, мультиплет, 7-Н и CH-CH -); 6,86 (1Н, синглет, тиазол-Н)-, 6,8-7,1 (2Н, мультиплет, ОСН и 3-СН).

Высокоэффективная жидкостная хроматография:, время удерживания 7,7 мин (1:1 CH,jCN -HjjO, 1,5 МП/мин).

Пр. имер 17. Ацетоксиметил 7- (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-мe- токсииминоацетамидо -3- (Z)-1-6yTe- нил -З-цефем-З-4-карбоксилат (Z-изо- мер) .

К смеси 7-(Z)-2-(2-aминoтиaзoл- )-2-метоксииминоацетамидоЗ -3- (Z)-1-бутенил -З-цефем-4-карбоновой кислоты (300 мг, 0,69 ммоль) и карбоната калия (95 мг, 0,69 ммоль) в сухом диметилформамиде (3 мп) добавля- гот по каплям при 0°С раствор бромме- тилацетата (105 мг, 0,69 ммоль) в сухом диметилформамиде (0,25 мл) и смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин. К смеси снова добавляют раствор бромметилацетата (105 мг, 0,69 ммоль) в сухом диметилформамиде (0,25 мп). Реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 30 мин и разбавляют этилацетатом (20 мл). Разбавленную смесь промьюают водой и насьш(енным раствором хлористого натрия, сушат- над безводным сульфатом натрия и вьтаривают досуха. Остаток . растворяют в метаноле и пропускают через колонку с набивкой (40 мл) РгерРАК (Waters), которую промывают водой и затем элюируют 50%-ным метанолом. Элюат контролируют высокоэффективной жидкостной хроматографией. Целевые фракции собирают и выпаривают с получением 6 мг (выход 27%) целевого соединения. Чистотй продукта,, оцененная с помощью высокоэффективной

жидкостной хромато1-рафии, составляет 90%. Т.пл. 149-152 с.

ИК-спектр, -JMOUC (КВ г), см : 1780, 1660, 1535, 1375, 1170, 1045.

УФ-спектр, КС (метанол), им (Е) : 231 (17000), 289 (13100).

ЯМР-спектр, S (CDCl, + 0,0), ч/млн: 0,99 (ЗН, триплет, J 7,2 Гц, СИ,); 2,11 (ЗН, синглет, СООСН,); 1,75-2,5 (2Н, fyльтиплeт, ,,), 3,45 (2Н, синглет, S -СИ); 4,05 (ЗН, синглет, OCHj), 5,11 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,81 (2Н,.синглет, ); 5,99 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 7-Н); 6,18 (1Н, дублет, J 12 Гц, 3-СН); 6,76 (1,Н, синглет, тиа- ; зол-Н).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 6,3 мин (3:2 CH,CN - рН 7 фосфатный буфер).

Рассчитано, %: (Г 46,32; Н 4,66 N 13,50; S 12,37.

1/2Н20

Найдено, %: С 46,51, Н 4,44} N 13,34; s 12,25. ,

Пример 18. 4-Сн(трет-буток- сикарбонил) глицилокси бензоипоксиме- тил-7- (Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2-метоксииминоацетамидоЗ-З-L(Z)-1- -бутенил -З-цефем-4-карбоксилат.

Раствор хлорметил (трет-бу- тилоксикарбонил)глицилоксибензоата (584 мг, .1,7 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивают с йодистым натрием (f, 28 г, 8,5 ммоль) при комнатной температуре в течение 6 часов. Вьще- ленный хлористый натрий удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в диме- тилформамиде (10 мл) и добавляют при -20°С к смеси 7- (г)-2-(2-аминотиа- ЗОЛ-4-ИЛ)-2-метоксииминоацет амидоЗ- -3-(2)-1-бутенил-3-цефем-4-карбо- ; новой кислоты (437 мг, 1 ммоль) и карбоната калия (207 мг, 1,5 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) . Смесь ремешивают при в течение 1 ч, разбаштяют этилацетатом (50 мл), промывают последовательно водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в.вакууме.. Остаток хро- матографируют на колонке с силика- гелем (20 г), злюируя смесью 1:1 толуол-этилацетат, с получением 533 мг (выход 76%) целевого соединения. Тонкослойная хроматография (силикагель)

-с

0,16 (1:t толуол-этилацетат). Т.пл. 110-117°С,

ИК-спектр, ) (КВг), : 1770, 1740, 1670.

УФ-спектр, „aкc (метанол), нм (f) : 237 (26700), 187 (11800).

ЯМР-спектр, S (CDClj + ) , ч/млн: 0,90 (ЗН, триплет, J 7. Гц, O ); 1,48 (9Н, синглет, С (CH,),) 2,00 (2Н, двойной квадруплет, J 7 Гц, ,) 3,43 (2Н, синглет, 2-Н); 3,98 (ЗН, синглет, ОСН,); 4,13 (2Н, синглет, ), 5,10 (1Н, дуб- 5 лет, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,50 (1Н,

двойной триплет, J 11 и .7 Гц), 5,9- ,6,3 (4Н, мультиплет, 7-Н, винил-Н и )- 6,52 (1Н, синглет, тиазол-Н); 7,17 и 8,06 (2Н, каждый, дублет, Q J 8 Гц, бензол-Н).

Пример 19. 4-Глиц1шоксибензо- илоксиметил 7-(Е)-2-(2 аминотиазол- )-2-мeтoкcииминoaцeтaмидoJ -3- - ( Z) -1 -бутенил -З-цефем-4-кар бокси- 5 лат дигидрохлорид.

Смесь К-(трет-бутоксикарбон14л) производного (349 мг, 0,5 ммоль), полученного в примере 18, анизола (3 капли) и 2 Н. соляной кислоты в 0 зтилацетате (2,5 мл) переме1Ш1вают при С в течение 15 мин. Полученный осадок отделяют фильтрованием и растворяют в метаноле (3 мл) . После фильтрования к фильтрату добавляют ЭТ11Л- аг;етат (39 мл) . Получающийся осадок отделяют фильтрованием с получением 166 мг (выход 46%) целевого соединения. Т.пл. 160°С (разложение). Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 90%,

ИК-спектр, (КВг), : 1780, 1745, 1760, 1630.

УФ-спектр, (метанол), нм (Е) : g 233 (27200), 287 (12900).

ЯМР-спектр, 5 (DMSO-dg), ч/млн: 0,78 (ЗН, триплет, j 7 Гц, ,); 2,00 (2Н, мультиплет, ); 3,52 (2Н, синглет, 2-Н); 3,90 (ЗН, синглет, OCHj), 4,05 (2Н, синглет, СНаМН); 5,22 (1Н, дублет, J 5 Гц, 6-Н); 5,5-6,2 (5Н, мультиплет, 7-Н, винил-Н X 2 и ),- ,6,88 (1Н, .синглет, тиазол-Н) 7,35 и 8,00 (2Н каждый, дублет, J 8 Гц, бензол-Н) .

Рассчитано, %: С 44,63; i Н 4,30, N 9,76; N 11,57; S 8,82, C -iH ftNeOgSj - 1/2Н,,0

Найдено, %: С А4,60; Н 4,34; С1 9,18; N П,13; S 8,46.

Высокоэффективная жидкостная хро- ,матография: время удерживания 5,2 мин :. (3:2 CH,CN HjO, 1 Mii/мин).

Пример 20. Дифенилметил 7-амино-З- (1-пентенил)-3-цефем-4- -карбоксилат.

- К охлаждаемому и перемешиваемому - раствору 8,7 г (0,1 ммоль) безводного бромида лития в 50 мл диметилформами- да добавляют по одной порции раствора 7,3 г (0,01 моль) илида формулы II в 250 МП метиленхлорида. К раствору добавляют 30 мл н-бутиральдегида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После концентрирования до 50 МП остаток экстрагируют 300 .мл этилацетата. Эк- стракт-- промьшают водой и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Добавляют активированный уголь (1 г) и

142820418.

токсииминоацетамидо -3-( 1-пентенил)- -2-цефем-4-карбоксилат.

Смесь 1,7 г (3,9 ммоль) соединения J- примера 20 и 1,24 г (3,9 ммоль)

1-(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ме- . токсиминоацетокси бензотриазола в 150 мл этилацетата перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч 10 и смесь выпаривают досуха. Остаток хроматографировали на колонке с сйли- кагелем (Merek Ki selgel 60,60 г), элюируя хлороформом и 1%-ным метанолом в хлороформе последовательно. Це 15 левые фракции, элюированные смесью хлороформ-метанол -и проконтролированные тонкослойь{ой хроматографией на силикагеле (1:1 метанол-хлороформ, Rf 0,50), собирают и выпаривают досу- 20 ха. Остаток растирают со смесью, эфир- изопропилорьй эфир с получением 1,94 г (выход 85%) целевого соединения. Т.пл. 115-120 С (разложение). ИК-спектр, (КВг),

1775,

Wako-gel (С-100, 10 г). Смесь отфиль- 25 1.720, 1670, 1610, 1380, 1530, 1220, тровывают и фильтрат концентрируют 1180, 1030.

до 100 МП. К концентрату добавляют УФ-спектр, )„01 icc () () 5 г (0,03 моль) реактива Жирара в 290 (14000). 100 мл метанола, содержащего 5 мл ЯМР-спектр, S (CDCl),.ч/млн: 0,6

уксусной кислоты, и смесь перемешива- зо 2,1 (7Н, мультиплет, СН х 2 и СН),

3,42 (2Н, широкий синглет, 2-Н), 4,0 (ЗН, синглет, ОСН,), 5,15 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н), .5,3-5,8 (ЗН, мультиплет, и NHj); 6,02 (1Н, 35 двойной дублет, J 4,5 и 8 Гц, 7-Н 6,14 (1Н, дублет, J 11 Гц, 6,80 (1Н, синглет, тиазол, Н); 6,98 (1Н, синглет, CHPh); 7,2-7,5 (ЮН, мультиплет, фенил-Н); 8,0 (1Н,. дублет, J В Гц, NH).

ют при комнатной температуре в течение 30 мин. После выпаривания досуха остаток экстрагируют 300 мл этилаце- та.тЗр Экстракт промывают последовательно водой, в одным раствором бикарбоната натрия, водой и насьш енным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После вьтаривания досуха остаток хромато- .графируют на колонке с силикагелем (Merek Kieselgel 60, 120 г), элюируя смесью толуол-этилацетат (5:1). Це- . левые фракции отбирают, контролируют методом тонкослойной хроматографии и выпаривают досуха с получением 1,78 г (выход 41%) целевого соединения в виде твердой пены.

ЯМР-спектр, 8 (СВС1з), ч/млн: 0,72.0(7Н, мультиплет СН х 2 и C-CH,)i 3,28 (1Н, дублет, J 18 Гц, 2-Н) 3,58 (1Н, дублет, J 18 Гц, 2-н); 4,75 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н);

5.01(1Н, дублет, J 4,5 Гц, 7-Н); 5,2-5,7 (1Н, мультиплет, ); 6,12 (1Н, дублет J 11 Гц, ),- 7,00 (1Н, синглет, CHPhj,); 7,2-7,6 (ЮН, мультиплет, фенил-Н).

П р и м е р 21. Дифенилметил 7-(г)-2(2-аминотиазол-4-ил)-2-ме

2820418.

токсииминоацетамидо -3-( 1-пентенил)- -2-цефем-4-карбоксилат.

Смесь 1,7 г (3,9 ммоль) соединения J- примера 20 и 1,24 г (3,9 ммоль)

1775,

25 1.720, 1670, 1610, 1380, 1530, 1220, 1180, 1030.

2,1 (7Н, мультиплет, СН х 2 и СН),

3,42 (2Н, широкий синглет, 2-Н), 4,04 (ЗН, синглет, ОСН,), 5,15 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н), .5,3-5,8 (ЗН, , мультиплет, и NHj); 6,02 (1Н, двойной дублет, J 4,5 и 8 Гц, 7-Н), 6,14 (1Н, дублет, J 11 Гц, )-, 6,80 (1Н, синглет, тиазол, Н); 6,98 (1Н, синглет, CHPh); 7,2-7,5 (ЮН, мультиплет, фенил-Н); 8,0 (1Н,. дублет, J В Гц, NH).

П р и м е р 22. 7-f(Z)-2-(2-aминo- тиaзoл-4-ил)-2-метоксииминоацетами- (Е)-1-пентенил -3-цефем-4-кар- боновая кислота (Z-изомер).

Смесь 2,5 г (4,27 ммоль) соединения примера 21, 2,5 мл анизола и 7,5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и концентрируют до 3 МП. Остаток разбавляют 100 мл изо- пропилового эфира с получением 2 г трифторацетата целевого соединения (5:1 смесь Z- и Е-изомеров). Сырой продукт растворяют в водном метаноле и раствор хроматографируют на колонке с набивкой PrepPAKC g (Waters, 300 мл), элюируя последовательно водой, 10, 20, 30 и 40%-ным метанолом. Элюат контролируют с помощью высоко-

I ч1 /4

эф|}) жидкостно) хроматог рафии, Фракции, содержащие Z-изомер, в 40%-ном метанольном элюате, собирают и выпаривают досуха, твердый остаток растворяют в метаноле и отфильтровывают. К фильтрату добавляют 200 мл изопропилового эфира и получающееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают изопропиловым эфиром и сушат под вакуумом над Р.0 с получением 695 мг (39% выход) продукта, который, как оценено высокоэффективной жидкостной хроматографией, имеет

90% чистоту. Т.пл. 150-155°С (разложение) .

ИК-спектр,л,о,кс (КВг), 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1180, 10ДО.

УФ-спектр, Х„с1кс (рН 7 фосфатный буфер), нм (g): 229 (16000), 283 (15000).

ЯМР-спектр 8 ( + ), ч/млн: 1,01 (ЗН, триплет, J 7 Гц, CHjCH,)j 1,3-1,7 (2Н, мультиплет, CHjCH CH,), 2,0-2,3 (2Н, мультиплет, J CH-CHjCH,); 3,46 (1Н, дублет, 18 Гц, 2-Н); 3,76 (1Н-, дублет, 18 Гц, 2-H)i 4,14 (ЗН, синглет, СИ,), 5,38 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, -Н); 5,5-5,9 (1Н, мультиплет, ); 5,92 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 7-Н); ,09 (1Н, дублет, J 11 Гц, )i 7,16 (1Н, синглет, тиазол-Н).

Рассчитано, %: С 46,94; Н 4,82; N 15,21; S 13,92.

C,gH,,%05S2-1/2H2:0

Найдено, %: С 46,93; 47,04-, Н 4,66; 4,71; N 15,00; 15,00; S 13,34; 13,36.

Высокоэффективная жидкостная хроатография: время удерживания 9,9 мин (2:3 метанол - рН 7 фосфатный буфер,, 1 мл/мин).

Пример 23. 7-(г)-2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- (Е)-1-пентенил -3-цефем-4-кар- боновая кислота (Е-изомер),

Е изомерсодержащие фракции 40%-но- го метанольного элюата (из примера 22) собирают и выпаривают досуха с получением 455 мг смеси цис- и трансизомеров (1:1). Сырой продукт вновь хроматографируют на колонке с набивкой из РгерРАК С g (Waters, 300 мл), элюируя 35%-ным метанолом и контролируя высокоэффективной жидкостной хроматографией. Целевые фракции, содер- транс-изомер, отбирают и кон-820420

центрируют до 10 мл и лиофилизируют с получением 89 мг (выход 5%) продукта, который, как было оценено высокоэффективной жидкостной хроматографией, имеет 75% чистоту. Т.пл. (постепенное разложение).

ИК-спектр,,ак(. (КВг), : 1770, 1660, 1630, 1530, 1380, 1040. 0 УФ-спектр, | (рН 7, фосфатный буфер), нм (): 228 (17000), 292 (22000).

ЯМР-спектр, J ( + ), ч/млн: 1,05 (ЗН, триплет, J 7 Гц, 5 ,); 1,2-1,8 (2Н, мультиплет, ,); 2,1-2,5 (2Н, мультиплет CH-CH.j.CH2),- 3,81 (2Н, синглет, 2-Н); 4,16 (ЗН, синглет, ОСН,)-, 5,37 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,91 (1Н, 0 дублет, J 4,5. Гц, 7-Н); 5,9-6,3 (1Н, мультиплет, ); 6,67 (1Н, дублет, J 16 Гц, 3-СН-С); 7,17 (1Н, синглет, тиазол-Н).

Высокоэффективная жидкостная хро- 5 матография: время удерживания

12,3 мин (2:3 метанол - рН 7 фосфатный буфер, 1 млн/мин).

П р и м е р 24. 1-Ацетоксиэтил 7-(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-мe- o токсииминоацетамидо |-3-(Z)-l-neHTe нил -3-цефем-4-карбоксилат (Z-изомер) .

К перемешиваемой смеси продукта пример а 23 Z-изомера (225 мг, 0,5 ммоль) и 69 мг (0,5 ммоль) карбоната калия в 5 мл диметилформамида добавляют при 0-5°С 84 мг (0,5 ммоль) 1-ацетоксиэтилбром{-ща в 1 мл диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной тe fflepaтype в течение

30 мин. К смеси снова добавляют раствор 84 мг (0,5 ммоль) в 1 мп диметилформамида и смесь перемешивают при 5-10 С в течение 30 мин. Затем смесь экстрагируют 400 мл этилацета- та. Экстракт промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлористого натрия и над сульфатом магния. После выпаривания досуха маслообразный остаток хромат о графиру-i ют на колонке с силикагелем (Kiesel- gel 60, 30 г), элюируя хлороформом и 1%-ным метанолом в хлороформе последовательно и контролируют тонко5 „ „ , „

слоинои хроматографией и высокоэффективной жидкостной хроматографией. Целевые фракции элюата 1%-ным метанолом в хлороформе отбирают и выпаривают

21142820422

досуха. Остаток растирают со смесью женном давлении приводит к получению

сьфого продукта в В1оде масла, которое хроматографируют на колонке с силика- гелем (элюируя хлороформом) с полусоединения в виде аморфного порошка, ИК-спектр, (КВг) , :

1780, 1720, 1680.

Пример 26. (2-аминотиазол-4-шт)-2-(Е)-изопропйлоксииминоацетамидо -3- (Z)-1-пpoпeнилJ-цeфем-4-карбоновая кислота.

Смесь соединения примера 25 (400мг,

эфир-н-гексан с получением 91 мг це-

левого соединения. Сырые побочные

фракции вновь хроматографируют таким

же образом с получением дополнитель- чением 41-9 мг (49% выход) целевого

но 63 мг продукта. Общий выход продукта составляет 154 мг (выход 57%).

Чистота продукта, оцененная с помощью

-Высокоэффективной жидкостной хромато- ю

графии, составляет 80%. Т.пл. 100110°С (разложение). . ИК-спектр,д (КВг), 1765,

1670, 1610, 1530, 1380, 1240, 1210,

1180, 1100, 1070, 1040.15 0,,47 ммоль) и 85%-ной муравьиной кисУФ-спектр, Лмакс (метанол), нм (6): лоты (2 мп) перемешивают при комнат233 (17000), 280 (13000). .ной температуре в течение 3 ч и к

ЯМР-спектр, 5 (CDCl), ч/млн: 0,90 с.меси добавляют соляную кислоту

(ЗН: триплет, J 7 Гц, ), 1,2- (0,08 мп). Смесь перемешивают допол1,8 (ЗН,.мультиплет, СНСН и 20 нительно в течение 4 ч и выпаривают

при пониженном давлении. Остаток растирают с изопропиловым эфиром с получением сырого продукта, который очищают колоночной хроматографией на си- 25 ликагеле С-18 (элюент 30%-ный водный метанол), после чего концентрируют при пониженном давлении с получением

CHjCHiCHj); 1,8-2,1 (2Н, мультиплет,

СН-СН2 СН2.); 2,06 (ЗН, синглет,

COCHj); 3,43; (2Н, широкий синглет

2-Н); 4,05 (ЗН, синглет, ОСН,); 5,08

(1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н), 5,32

(2Н, широкий синглет, NHj); 5,5-5,7

(1Н, мультиплет, ); 5,94 (1Н,

двойной дублет, J 8 и 4,5 Гц, 7-Н);

6,13 (1Н, дублет, J 11 Гц, )i

6,84 (1Н, синглет, тиазол-Н) , 6,97 ЗО (разложение). Чистота продукта, оце(1,Н, квадруплет, J 7 Гц, СН-СН),

7,48 (1Н, дублет, J 8 Гц, И).

Высокоэффективная жидкостная хроматография: время удерживания 8,1 мин (7:3 метанол - рН 7 фосфатный буфер, „

целевого соединения в виде игл. Выход 70 мг (33%). Т.пл. 170-1754

1 мл/мин).

П р и м е р 25. Дифенилметил 7- 2-(2-тритиламинотиазол-4-Ш1)- -2-(7)-изопропш1Оксииминоацетаминенная хроматографически, составляет 90%.

ИК-спектр,-О л10( КС (КВг), : 1760,. 1660, 1540, 1380,

УФ-спектр, АМОКС (рН 7, фосфатный буфер), нм(е,): 232 (370), 284 (357).

ЯМР-спектр, (Г (0.0 + NaHCO,), ч/млн: 1,50 (6Н, дублет, J 6 Гц, изопропил); 1,76 (ЗН, дублет, J

(г)-1-пропенш1 -3-цефем-4-кар- 4Q 6 Гц, CH-CHj), 3,65 (2Н, АВ квад- боксилат.руплет, J 18 Гц, 2-Н); 5,42 (1Н,

К смеси 2-(2-тритиламинотиазол- . дублет, J 4 Гц, 6-Н), 5,80-6,40 -4-ил)-2-(г)-изопропилоксииминоуксус- (ЗН, мультиплет, винил-Н, 7-Н); 7,15 ной кислоты (754 мг, 1,60 ммоль) и (1Н, синглет, тиазол-Н). дихлорметана (7 мл) добавляют пента- g П р и м е р 27. Дифенилметил

- - (2-тритиламинотиазол- -Ш1)-2-(Z)-аллилоксииминоацетамидо -3- - (Z)-1-пропенил -З-цефем-4-карбокси- лат.

К смеси 2-(2-тритиламинотиазол-

хлорид фосфора (332 мг, 1,60 ммоль) при -10°С. Смесь оставляют стоять в течение 20 мин при этой же температуре и добавляют по каплям к раствору Дифенилметил 7-амино-З-(Z)-1-npo-JQ

пенил -З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорида (443 мг, 1 ммоль) и К,0-бис- (триметилсилил)ацетамида (0,74 мл, 4,4 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -10 С. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 30 мин при той же температуре и вливают в воду со льдом Экстракция смеси этилацетатом, после чр-го выпаривание экстракта при пони55

-4-ил)-2-(Z)-аллилоксииминоуксусной кислоты (750 мг, 1,60 ммоль) и дихлорметана (5 мл) добавляют пентахло- рид фосфора (332 мг, 1,60 моль) при -10 С. Смесь оставляют стоять в течение 20 мин при этой же температуре и добавляют по каплям к раствору дифе- нилме тил 7-амино-З- (Z)-l -nponeHmTj- -З-цефем-4-карбоксилата гидрохлорида

1780, 1720, 1680.

Пример 26. (2-аминотиазол-4-шт)-2-(Е)-изопропйлоксииминоацетамидо -3- (Z)-1-пpoпeнилJ-цeфем-4-карбоновая кислота.

Смесь соединения примера 25 (400мг,

целевого соединения в виде игл. Выход 70 мг (33%). Т.пл. 170-1754

(А43 мг, 1 ммоль) и N,0-6HC(триметил- С1шил)ацетамуща (0,7А мл, 4,4 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -10 С. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 30 мин при такой же температуре и вливают в веду со льдом. Экстракция смеси хлороформом и вьтари- вание экстракта при пониженном давлении приводит к получению сьгрого продукта в виде масла, которое хромато- графируют на колонке с силикагелем, элюируя хлороформом, с получением 817 мг (выход 95%) соединения целевого в виде аморфного порошка.

ИК-спектр, (КВг), см :1780, 1720, 1680.

П р и м е р 28. (2-аминотиа- зол-4-ил)-2(г)-аллилоксииминоацета7 мидоЗ -3- (2)-.1-пропенилЗ-3-цефем-4- -карбоновая кислота.

Смесь соединения примера 27 (810 мг, 0,95 ммоль) и 85%-ной муравьиной кислоты (2 мл) перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и к смеси добавляют соляной кислоты (0,1 мп). Смесь перемешивают в течение 3 ч и выпаривают при пониженном давлении. Растирание остатка с

бензотриазола (135 мг, 1,0 ммоль) в смеси дихлорметана (20 мп) и тет- рагидрофурана (7 мп) при комнатной температуре добавляют дициклогексил- карбодиимид (210 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 80 мин, фильтруют и фильтрат концентрируют досуха. Остаток растирают в тетра- гндрофуране (10 мп)- и добавляют ди- фенилметил З-пропенил-З-цефем-4-кар- боксилат гидрохлорида (443 мг, 1 ммоль) и бикарбонат натрия (34 мг, 1 ммоль). Добавляют воду (10 капель) и получаю1цийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением масла. Масло хро- матографируют на силикагеле (230- 400 мешо Ш1И 0,062-0,04 мм), элюиру- IOT смесью 2:1 гексан-этилацетат с получением продукта ацилирования (400 мг). Этот продукт растворяют в 25 муравьиной кислоте (1,6 мл), интенсивно перемешивают в течение бОо мин и добавляют 12 н. соляной кислоты (50 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

изопропиловым эфиром приводит к полу- 30 разбавляют водой (2 мл) и толуолом чению сырого продукта, который расти- мл) и выпаривают при 30 С досуха.

Остаток растирают с изопропиловым

рают в небольшом количестве метанола и хроматографируют на колонке с силикагелем С-18 (элюируя 30%-ным водным метанолом). Элюат концентрируют при пониженном давлении и сушат при заморозке с получением 215 мг (выход 50%) целевого соединения в виде аморфного порошка. Т.пл. 140 С (разложение) . Определенная чистота продукта 80%.

ИК-спектр,) (КВг), см : 1770, 1660, 1620.

УФ-спектр, X ллакс (рН 7, фосфатный буфер), нм (l° O: 232 (378), 285 (326).

ЯМР-спектр, ( + NaHCO), ч/млн: 1,78 (ЗН, дублет, J 6 Гц,

эфиром, получающийся осадок отбирают и промывают изопропиловым эфиром. Твердое вещество хроматографируют на скликагеле С-18, элюируя смесью 3:7 метанол-вода, с получением целевого соединения в виде аморфного твердого вещества, 100 мг (выход 23%), Т.пл. 158 С (разложение). Чистота продукта, оцененная с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, составляет 90%.

ИК-спектр. (КВг), : 3600- 2600, 1765, 1660, 1620, 1385, 1355, 1035.

УФ-спектр,. (метанол), нм (б): 235 (16100), 256 (13800).

ЯМР-спектр, S ( 4- NaHCO),

Гц),

1,77 (ЗН, дублет, J 6 Гц); 3,45 и 3,75 (2Н, АН квадруплет, J 18 Гц),

С СН-СНа)-, 3,62 (2Н, АВ квадруплет,. / г ,.„ т 7

J . ,8 ц, 2-Н). 5,50-6,30 т о-ль-50 Т ГjU J ;

типлет, винил-Н, 6,7-Н); 7,18 (1Н, синглет, тиазол-Н).

Пример 29. 7-(г)-2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-(Z)-этoкcииминoaцeт- aмидo -3- (Z)-1-пpoпeнилJ-3-цeфeм- -4-карбо новая кислота.

К раствору (г)-2-(2-Ы-тритиламино- тиазол-4-ил)-2-этоксииминоуксусной кислоты (458 мг, 1,0 ммоль) и 1-окси4,40 (ЗН, квадруплет, J 7 Гц)-5,40 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,75-6,20 55 (ЗН, мультиплет), 7,13 (1Н, синглет). П р и м е р 30. 7-(Z)-2-(2-aми- нoтиaзoл-4-ил)-2-циклoпpoпилмeтoкcи- иминоацетамидо -3- (Z)-1-пропенил - -З-цефем-4-карбоновая кислота.

бензотриазола (135 мг, 1,0 ммоль) в смеси дихлорметана (20 мп) и тет- рагидрофурана (7 мп) при комнатной температуре добавляют дициклогексил- карбодиимид (210 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 80 мин, фильтруют и фильтрат концентрируют досуха. Остаток растирают в тетра- гндрофуране (10 мп)- и добавляют ди- фенилметил З-пропенил-З-цефем-4-кар- боксилат гидрохлорида (443 мг, 1 ммоль) и бикарбонат натрия (34 мг, 1 ммоль). Добавляют воду (10 капель) и получаю1цийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением масла. Масло хро- матографируют на силикагеле (230- 400 мешо Ш1И 0,062-0,04 мм), элюиру- IOT смесью 2:1 гексан-этилацетат с получением продукта ацилирования (400 мг). Этот продукт растворяют в 5 муравьиной кислоте (1,6 мл), интенсивно перемешивают в течение бОо мин и добавляют 12 н. соляной кислоты (50 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

ИК-спектр. (КВг), : 3600- 2600, 1765, 1660, 1620, 1385, 1355, 1035.

УФ-спектр,. (метанол), нм (б): 235 (16100), 256 (13800).

ЯМР-спектр, S ( 4- NaHCO),

Гц),

1,77 (ЗН, дублет, J 6 Гц); 3,45 3,75 (2Н, АН квадруплет, J 18 Гц),

. / г ,.„ т 7

ГjU J ;

4,40 (ЗН, квадруплет, J 7 Гц)-5,40 (1Н, дублет, J 5 Гц); 5,75-6,20 55 (ЗН, мультиплет), 7,13 (1Н, синглет). П р и м е р 30. 7-(Z)-2-(2-aми- нoтиaзoл-4-ил)-2-циклoпpoпилмeтoкcи- иминоацетамидо -3- (Z)-1-пропенил - -З-цефем-4-карбоновая кислота.

25142820А

К раствору (г)-2-(2-Ы-тритиламино26

тиазол-4-ил)-2-циклопропш метилимино- уксусной кислоты (А84 мг, 1,0 ммоль) и 1-оксибензотриазола (135 мг, 1,0 ммоль) в смеси дихлорметана (20 мл) и тйтрагидрофурана (7 мл) при комнатной температуре добавляют ди- циклогексилкарбодиимид (210 мг, -1,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 80 мин, фильтруют и фильтрат концентрируют досуха. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляют дифенилметил 3-пропенил-З-цеП р и м е р 31. Дифенилметил 7- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-про- паргилоксииминоацетамидо -3-(Z)- -1-пропенил -З-цефем-4-карбоксилат.

К охлаждаемому раствору 750 мг (1,65 ммоль) дифенилметил 7-амино- -3-(Z)-1-пpoпeнил -3-цeфeм-4-кapбoк- cилaт гидрохлорида и 1,05 мл 1Q;- (5 ммоль) , Н,0-бис(триметилсилш1)ацет- амида в 17 мл сухого мefилeнxлopидa добавляют раствор 750 мг (1,65 ммоль) 2-(2-тритиламинотиазол-4-ш1)-2-(2- -пропаргилоксиимино) уксусной кисло20

фен-4-карбоксилат гидрохлорид (443 мг, 15 ы и 415 мг (2,0 ммоль) пентахлорида 1,0 ммоль) и бикарбонат натрия (84мг, фосфора в 17 мл сухого метиленхлорида и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в водный раствор бикарбоната натрия (30 мп) и разбавляют 60 мл этилацетата. Органический слой промывают водой (30 мл х 2) и солянокисльм раствором (20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют

элюируя смесью 2:1 гексан-этилацетат, 25 при пониженном давлении. Маслообразньй остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (Wakogel 200, 20 г), которую элюируют хлороформом. Фракции, содержащие целеврй продукт,

при комнатной температуре и добавляют 30 объединяют и концентрируют при пони- 12 н. соляную кислоту (50 мкл). Смесь женном давлении с получением 90,5 мг

1,0 ммоль). Добавляют воду (10 капель) и получающийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением масла. . Масло хроматографируют на силикагеле (230-40.0 меш. или 0,062-0,04 мм).

с получением продукта ацилирования (500 мг). Этот продукт растворяют в муравьиной кислоте (2,,0 мл), интенсивно перемешивают в течение 60 мин

(выход 97%) целевого соединения. Т.пл. 155 С (разложение).

перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляют водой (2 мл) и толуолом (20 мп) и вьшарива(выход 97%) целевого соединени Т.пл. 155 С (разложение).

ИК-спектр: - MoiKc (КВг) , см ют досуха при 30°С. Остаток растирают ,280, 21-20, 1780, 1720, 1670.

с изопропиловым эфиром и получающийся осадок отбирают и промывают изо- Пропиловым эфиром. Твердое вещество хроматографируют на силикагеле С-18, элюируя смесью 4:6 метанол-вода с получением целевого соединения в виде аморфного твердого вещества, 80 мг (выход 19%). Т.пл. 150 С (разложение) . Чистота продукта по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии составляет 85%.

ИК Спектр,(«с1кс (КВг), : 3600- 2600, 1765, 1660, 1620, 1530, 1350, 1025, 1010.

УФ-спектр,(- (метанол), нм () : 50 порцией муравьиной кислоты и.концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с обращенной фазой силикагеля из гильзы РгерРА1С-500/С,8 (Waters). Колонку

236 (17200), 286 (14400).

ЯМР-спектр, 5 ( + NaHCO,), ч/млн: 0,25-0,85 (4Н, мультиплет); 1,2-1,6 (1Н, мультиплет); 1,75 (ЗН, дублет, J 6 Гц), 3,45 (2Н, АВ квад- gg элюируют водой и 30%-ным водным мета- руплет, J 18 Гц); 4,17 (2Н, дублет, нолом последовательно. Фракции, со- J 7 Гц); 5,40 (1Н, дублет, J держащие целевой продукт, объединяют 5 Гц); 5,75-6,20 (ЗН, мультиплет); и лиофилизируют с получением 105 мг 7,14 (1Н, синглет).(выход 22%) целевого соединения.

П р и м е р 31. Дифенилметил 7- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-про- паргилоксииминоацетамидо -3-(Z)- -1-пропенил -З-цефем-4-карбоксилат.

К охлаждаемому раствору 750 мг (1,65 ммоль) дифенилметил 7-амино- -3-(Z)-1-пpoпeнил -3-цeфeм-4-кapбoк- cилaт гидрохлорида и 1,05 мл ;- (5 ммоль) , Н,0-бис(триметилсилш1)ацет- амида в 17 мл сухого мefилeнxлopидa добавляют раствор 750 мг (1,65 ммоль) 2-(2-тритиламинотиазол-4-ш1)-2-(2- -пропаргилоксиимино) уксусной кислообъединяют и концентрируют при по женном давлении с получением 90,5

(выход 97%) целевого соединения. Т.пл. 155 С (разложение).

ИК-спектр: - MoiKc (КВг) , см ,280, 21-20, 1780, 1720, 1670.

П р и м е р 32. 7-(г)-2-(2 а™но- тиазол-4-ил)-2-пропаргилоксииминоаце- тамидо -3-(Z)-1-пропенил -3-цефем-4-карбоноБая кислота.

Раствор 900 мг (1,18 ммоль) соединения примера 31 в 3 мл 85%-ной муравьиной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

К реакционной смеси добавляют 0,3 мл концентрированной соляной кислоты и суспензию перемешивают в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Смесь фильтруют, промывают небольшой

рируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с обращенной фазой силикагеля из гильзы РгерРА1С-500/С,8 (Waters). Колонку

элюируют водой и 30%-ным водным мета- нолом последовательно. Фракции, со- держащие целевой продукт, объединяют и лиофилизируют с получением 105 мг (выход 22%) целевого соединения.

3400

ИК-спектр, д,а (KiU-), см 3280, 1770, 1670, 1630.

УФ-спектр, Л ощс (рН 7, фосфатный буфер), нм (6): 229 (17000), 285 (14200).

ЯМР-спектр, 8 ( + NaHCOj), ч/млн: 1,75 (ЗН, дублет, J 6 Гц, СН СН-СНз), 3,61 (2Н, АВ квадруплет, 2-Н), 4,98 (2Н, синглет, 0-CH,) 5,39 (1Н, дублет, J 5 Гц, 6-Н), 5,80 Он, fyльтиплeт, СН СН-СН,); 6,92 (1Н, дублет, J 5 Гц, 7-Н); 6,08 (1Н, дублет, J 11 Гц, СН СНСНр 7,22 (1Н, синглет, тиазол-5Н).

П р и м е р 33. Дифенилметил 7- (Z)-2-(2-тpитилaминoтиaзoл-4-ил)- -2-тритилоксииминоацетамидо -3-(Z)- -1-пропенилЗ -З-цефем-4-карбоксилат„

К смеси 2-(2-тритил аминотиазол- -4-ил)-2-(г)-тритилоксииминоуксусной кислоты (873 мг, 1,30 ммоль) и ди- хлорметана (5 мл) добавляют пентахло- рид фосфора (287 мг, 1,43 ммоль) при -5°С. Смесь оставляют стоять в , течение 20 мин при этой же температуре и добавляют по каплям к раствору ди- фенилметил 7-амино-3-(1-пропенил)- -З-цефем-4-карбоксипат гидрохлорида

(443 мл, 1 ммоль) и Н,0-бис(триметил- силил)ацетамида (0,74 мл, 4,4 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -5°С. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 20 мин при такой же температуре и вливают в воду со льдом. Экстракция смеси этилацетатом и выпарива- Hrfe экстракта при пониженном давлении приводит к получению сырого продукта в виде масла, которое хромато- трафируют на колонке с силикагелем (элюируя хлороформом) с получением целевого соединения в виде аморфного порошка. Выход 510 мг (48%).

ИК-спектр,-)дАакс (nejol), см : 1780, 1720, 1680.

Пример 34. 7-(г)-2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетами- (г)-1-пропенил 1-3-цефем-4-кар- боновая кислота.

Смесь соединения примера 33 (810 мг, 0,76 ммоль)-и 2 -мл 85%-ной муравьиной кислоты перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. К этой реакционной смеси добавляют 0,1 мл хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч и выпаривают при пониженном давлении, остаток растирают с диизопропиловым эфиром, получая неочищенный продукт.

Этот продукт очищают хроматографичес- ки на колонке с силикагелем С-18 (элюируют смесью 20% воды и метанола) .

Элюат концентрируют при пониженном давлении и высушивают вымораживанием, получая указанньй продукт в виде аморфного порошка. Выход 109 мг (35%). Т.пл. 170 С (с разложением). Оценка чистоты 75%.

ИК-спектр,,с (КВг), : 1770, 1760, 1630.

УФ-спектр, А д(ои.с (фосфатный буфер, рН 7), нм (е,7м): 225 (450), 282

(370).

ЯМР-спектр (DjO + гидрокарбонат натрия), сдвиг (У), м.д.: 1,78 (ЗН, дублет, J 6 Гц, СН СН-СН,,); 3,64

20 (2Н, АВ квартет, J 18 Гц, 2-Н)-, 5,40 (1Н, дублет, J- 4 Гц, 6-Н); 5,70-6,25 (ЗН, мультиплет, 7-Н, ви- НШ1-Н), 7,14 (1Н, дублет, тиазол-Н). П р и м е р 35. 1-Ацетоксизтиловый

25 эфир 7-(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2-гидроксииминоацетамидоЗ -3- (й)- -1-пропенилЗ-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

К перемешивающему раствору соеди30 нения примера 34 (270 мг, 0,68 г-адоль), в 2 мл осушенного диметилформамида, охлаждаемому льдом, добавляют карбонат натрия (105 мг, 0,99 ммоль) и рас- .твор 1 -ацетоксиэтилбромида (397 мг, 2,38 ммоль) в 0,6 мл диметилформамида, тремя порциями с интервалами по 16 мин. Ход реакции прослеживают методом тонкослойной хроматографии (Мерк, кизельгель 60, F254 элюент- ацетонитрил: вода 10:1). Смесь перемешивают дополнительно в течение 30 мин и наблюдают три основных пятна со значениями Rf 0,11, 0,58 и 0,75. После разбавления этилацетатом

45 (50 мл) образовавшийся осадок от- фильтровьюают и фильтрат промывают 3 раза водой и затем нacьш eнным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Фильтрат вьша5б ривают досуха в вакууме и остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа. Этот раствор подают на хроматографическую колонку с 20 г кизельгеля 60, которую элюируют хло55 роформом и затем смесью 1:20 метанола и хлороформа. Объединяют фракции, для которых на тонкослойных хроматограм- мах (тех) наблюдаются пятна при Rf 0,58, концентрируют их до небольшого

29142820430

объема. К концентрату добавляют ди- фракции, для которых наблюдается пик изопропиловый эфир и получают осадок, со временем удерживания 4,5 мин, и который собирают путем фильтрации, / концентрируют их до объема около получая 61 мг (19%) целевого сложного р. 2 мл, К концентрату добавляют 20 мл ацетоксиэтилового эфира. Т.пл, 120- диизопропилового эфира, получая 125 С, Оценка чистоты методом жид- 190 мг (выход 72%) указанного соеди- костной хроматографии высокого разре- нения в виде сольвата с диизопропило- шения. Набивка колонки: TSK-гель вым эфиром. -120 Т (4 X 250 мм), подвижная фаза: ю Оценочная чистота 85%. смесь ацетонитрила и фосфатного буфе- ИК-спектр,- д, (КВг), : 3280 ра (рН 6/2:3) - 75%.(слабый пик), 1770 (сильн.), 1680

ИК-спектр, т) ,akc (КВг) , (средн.), 1540 (средн.), 1215 1765, 1665, 1610, 1530, 1375. (сильн.).

УФ-спектр, Лмако ( этаноле), им 15 Ф спектр, А ( (в метаноле), им (б): 223 (19000), 264 (12000), 285 (б): 231 (17600), 293 (9700). (12000).ЯМР-спектр ,(в смеси дейтерохлороЯМР-спектр (в дейтерохлороформе), форма + ), , м.д.: 1,5 (ЗН, дуб- , М.Д.: 1,50 (ЗН, дублет, J 5,0 Гц, лет, J 6 Гц, ОСНСН,); 1,65 (ЗН, . СНСН,), 1,65 (ЗН, дублет, J 6,0 Гц, 20 ДУблет-дублетов, J 7 и 1 Гц, СНСНэ), 2,07 (ЗН, синглет, СОСН,), СНСНз)-, 2,05 (ЗН, синглет, СОСИ,), 3,45 (2Н, шир. сигнал, SCH); 5,08 2,2 (ЗК, синглет ацетил); 3,44 (2Н, (1Н, дублет, J 5,5 Гц, 6-Н); 5,5- шир. сигнал, SCH); 5,1 (1Н, дублет, 6,0 (2Н, мультиплет, 7-Н и СН); 5 Гц, 6-Н); 5,5-6,0 (1Н, мульти- 6,15 (1Н, дублет, J 10 Гц, 3-СН); 25 плет, ), 5,9 (1Н, дублет, 6,96 (2Н, мультиплет, тиазол-Н и J 5 Гц, 7-Н); 6,15 (1Н, дублет, -ОСНСН,).J 11 Гц, ), 6,89 (1Н, мульП р и м е р 36. 1-Ацетоксиэтиловьш типлет, OCHCH), 6,92 (1Н, синглет, эфир 7-(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- тиазол-Н).

-2-ацетоксииминоацетамидоЗ-3-(Е)- зо Вычислено, %: С 50,04; Н 5,57; 1-пропенилЗ-3-цефем-4-карбоновой N 1 1 ,31 ; S 10,35. кислоты.Ca4Ha,Nj08Sa 4/5(CH.,),/CH)jO

В перемешиваемую смесь соответст- Найдено, %: С 49,73; Н 5,47, вующей свободной кислоты (300 мг, N 10,90; S 10,28.

0,49 ммоль) и карбоната калия (34 мг, „ П р и м е р 37. 7-(Z)-2-(2-aминo- 0,24 ммоль) в осушенном диметилформа- тиазол-4-ил)-2-(ацетилоксииминоацет- миде (5 мл) добавляют при 0°С раствор амидо)3-3-(Z)-1-пpoпeнилJ-3-цeфeм- 1-Aцeтoкcиэтилбpoмидa (81 мг,-4-карбоновая кислота., 0,49 ммоль) в осушенном диметилформа-

МИДе (0,1 мл). В смесь добавляют еще Q Суспензию 200 мг (1,30 ммоль) мо- 4 plisa с интервалами по 45 мин карбо- ногидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриа- нат калия и бромидо Реакционную смесь зола, 631 мг (1630 ммоль) 2-(2-три- анализируют методом жидкостной хрома- тш1аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксиимино- тографии высокого разрешения (ЖХВР) уксусной кислоты и 268 мг (1,30 ммоль) (фаза - Лихросорб RP-18, 4 х 300 мм, дициклогексилкарбодиимида перемеши- элюент-смесь 4:1 ацетонитрил:вода) . - вают в течение 1 ч при 5 с. К смеси После добавления смесь перемешивают добавляют 510 мг (1,26 ммоль) дифе- ,в течение 30 мин. Реакционную смесь, нилметилового эфира 7-амино-З-(Z)- для которой наблюдается основной пик -1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой .со временем удерживания 4,5 мин, раз- g,, кислоты. Смесь перемешивают в тече- бавляют этилацетатом (40 мл), трижды ние 5 ч при комнатной температуре и промывают водой и насыщенным раство разбавляют 50 мл этилацетата. Реак- ром хлорида натрия, сушат над сульфа- ционную смесь промывают 1 н. соляной том магния и вьтаривают до небольшого кислотой (25 мл), водой (25 .мл) и объема. Концентрат анализируют на рассолом (25 мл), высушивают надсуль- хроматографической колонке с 8 г ки- фатом магния и концентрируют п по- зельгеля 60, элюируя ее смесью 1:20 ниженном давлении. Остаток разделяют метанол, хлороформ. Элюат анализиру- на хроматографической колонне с 30 г ют методом ЖХВР, причем объединяют силикагеля, которую элюируют смесью

3 1428204, 32

10:1 толуола и этилацетата. Объедини-концентрируют при пониженном давлеют фракции, для которых наблюдаетсянии. Остаток растирают с 10 мл диизопятно со значением Rf 0,20 при ана-пропилового эфира, получая целевой

лизе тех (элюент смесь 10:1 толуол: сложный ацетоксиэтиловьм эфир, кото:этилацетат), и выпаривают в вакууме.рый отфильтровывают и высушивают. ВыОстаточное масло (около 1,15 г) рас-ход 15 мг (63%). Спектральные данные

творяют в смеси из 8 мл 95%-ной три-этого продукта согласуются с данными

фторуксусной кислоты и 2 мл анизоладля соединения, полученного в примеи смесь перемешивают в течение 1 ч 10ре 36.

в ледяной бане. Раствор концентрируют Пример 39. Пивалоилоксимети- при пониженном давлении и растираютловый эфир 7-t(Z)-(2-(2-aминoтиaзoл- c динзопропиловым эфиром (АО мл) и-4-ил)-2-гидроксийминоацетамидо |- н-гексаном (10 мл), получая 432 мг-3-(Z)-1-пpoпeнилЗ-3-цeфeм-4-кapбo- нeoчищeннoгo продукта, который очи- 15новой кислоты.

щают на колонке с Бондапаком С-18, В перемешиваемую смесь соединения

элюируют 30%-ным водным метанолом,примера 34 (200 мг, 0,49 ммоль) и

Объединяют фракции, для которых на-карбоната натрия (26 мг, 0,24 ммоль)

блюдается пик со временем удержива- в осушенном диметилформамиде (5 мл)

йия 6,9 мин (ЖХВР), концентрируют и 20добавляют при -5 с пивалоилоксиметиллиофилизируют, получая 153 мг (27%)йодид (118 мг, 0,49-ммоль) и смесь

указанного вещества в виде аморфногоперемешивают в течение 45 мин..К смепорошка. Т.пл. 155 С (с разложением).си снова добавляют карбонат натрия

Оцененная чистота 65%, время удержи-(13 мг, 0,12 ммоль) и йодид (59 мг,

вания 6,9 мин: колонка Лихросорб 250,12 ммоль) и смесь перемешивают при

RP-18 300 мм. элюент 3:7 смесь мета-той же температуре. Через 30 Mifc при

ноя: буфер, рн 7). анализе смеси методом ТСХ обнаружены

ИК-спектр, (КВг), : 3260,следующие пятна со значениями Rf 0,60

1775, 1765, 1665.(основное), 0,70 (меньшее) и 0,80

УФ-спектр, мам (этанол), нм (Б): 30(меньшее) (колонка с кизельгелем 60, ,

230 (20100), 292 (12700).Мерк, F , элюент-смесь ацетонитЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок-рил:вода 20: l). Смесь разбавляют этилсид), S , М.6.: 1,63 (ЗН, дублет дуб-ацетатом (25 мл) и раствор 3 раза

летов, J 1 и 6 Гц, СНСН5), 2,16.промывают водой и насыщенным раство(ЗН, синглет, ацетокси); 3,55 (шир. gрем хлорида натрия, сушат над сульфасинглет, 2Н, 2-Н); 5,22 (1Н, дублет,том магния и выпаривают досуха. ОстаJ 5 Гц, 6-Н); 5,70 (1Н, мультиплет,ток растворяют в небольшом количестве

СЛСНз); 5,76 (1Н, дублет-дублетов,хлороформа и пропускают через колонJ - 5 и 8 Гц, .7-Н); 6,10 (1Н, дублет,ку с 13 г кизельгеля 60, которую проJ 11 Гц, 3 ), 7,05 (1Н, син- 40мывают хлороформом (50 мп) и элюируглет, тиазол-Н); 7,28 (2Н, синглетют смесью 1:20 метанол:хлороформ

ЫН); 9,80 (1Н, дублет, J 8 Гц).(150 мп). Объединяют фракции, для коПример 38. 1-Ацетоксизтиловыйторых наблюдается пятно со значениэфир 7-(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-ем Rf 0,60 методом ТСХ, и выпаривают.

-2-aцeтoкcииминoaцeтaмидoЗ-3-(Z)- 45Остаток растворяют в бензоле и раст-1-пропенилЗ-3-цефем-4-карбоновойвор лиофилизируют, получая 63 мг (выкислоты.ход 25%) указанног о соединения. Т.пл.

К раствору 20 мг (0,05 ммоль) сое-101-104°С. Оцененная чистота 80%,

динения примера 37 в 0,2 мл осушенно-время удерживания 4,6 мин на колонке

го диметилформамида добавляют 6 мг gpс Девелосилом 4 х 100 мм, элюент(0,05 ммоль) карбоната калия, смесьсмесь 3:2 ацетонитрил:фосфатный буфер

перемешивают в течение 5 мин при 5 (рН 7), метод - ЖХВР. К смеси добавляют 10 мкм 1-ацетокси- ИК-спектр, ма кс (КВг), :

этилбромида и суспензию .перемешивают1780, 1755, 1670, 1530, 1120. 1 ч при той же самой температуре. Pe-.gg УФ-спектр, Хддакс (метанол), нм

акционную смесь раз бавляют этилацета-() : 270 (12000).

том (5 мл), последовательно промыва- ЯМР-спектр (дейтерохлороформ +

ют 3 раза водой (по 2 нп) и рассолом,+ ),5 , м.д.: 1,22 (9Н, синглет,

высушивают над сульфатом магния и ,три метильных группьр ; 1,56 (ЗН, дуб7,02 П

лет-дублетов, J 1 и 7 Гц, .); 3,45 (2Н, мультиплет, S -СН); 5,11 (1R, дублет, J 4 Гц, 6-Н); 5,5-5,9 (4Н, мультиплет, 7-Н, СНСН} и 6,14 (1Н, дублет, J 11 Гц, 3-СН), (1Н, синглет, тиазол-Н). р и м е р 40. Ацетоксиметиловьй эфир 7- (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ШI)- f 2-гидроксиминоацетамидо -3- (2) -1 - -пропенил -З-цефем-4-карбоновой кислоты.

В перемешиваемую суспензию соединения примера 34 (280 мг, 0,68 ммоль и карбоната натрия (36 мг, 0,34 ммоль В осушенном диметилформамиде (5 мл) добавляют при в течение 10 мин раствор ацетоксиметилбромида в осушенном диметилформамиде (104 мг, Oj68 ммоль в 100 мкл). Спустя 30 мин в течение 10 мин малыми порциями добавляют еще карбонат натрия (18 мг, 0,17 ммоль) и раствор бромида (52 мг 0,34 ммоль в 50 мкл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь, в которой при анализе методом ТСХ (Ки- зельгель 60, Мерк, F,254 элюент- смесь ацетонитрил-вода 10:1) обнаружены четыре пятна со значениями Rf 0,1 (ВМУ-28232),. 0,15, 0,60 и 0,75, разбавляют этилацетатом (25 мп), промы- йают водой (3 раза) и насьш1енным раствором хлорида натрия, высушивают на сульфатом магния и вьтаривают. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и подают на колонку с кизельгелем 60 (18 г), которую промывают хлороформом (50 мл) и элюируют смесью 1:20 метанол:хлороформ (250 мл). Объединяют фракции, для которых наблюдается при анализе ТСХ Пятна со значениями Rf 0,60, и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в бензоле и лиофилизируют, получая ( 45 мг (14%) указанного соединения. Т.пл. 107-110°С. Оцененная чистота 70%, время удерживания 6,0 мин на колонке с Лихросорбом 4 х 300 мм, элюент-смесь 2:3 ацетонитрил:вода , метод - ЖХВР.

ИК спектр,- мсткс (КВг), : 1770, 1665, 1530, 1370, 1200, 1000, 985.

УФ-спектр, (метанол), нм (): 268 (10900).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ + + г.О), S , М.Д.: 1,65 (ЗН, синглет, J 7 Гц, СНСНз), 2,1 (ЗН, син1

5 о

204

глет, нал.

COCH,)i 3,43 (2Н, шир, S -СН); 5,1 (1Н, дублет.

сигJ

5 Гц, 6-H)i 5,3-5,95 (4Н, мультиплет, 7-Н, СНСН и ), 6,15 (1Н, дублет, J- 11 Гц, 3-СН); 6,96 (1Н, синглет, тиазол-Н).

П р и м е р 41. Дифенилметиловый эфир 7-амино-3-(Е)-1-бутенил -3-це- фем-4-карбоновой кислоты, гидрохло- рид.

Смесь дифенилметилового эфира 7-амино-3-(г)-1-бутенилЗ-3-цефем- -4-карбоновой кислоты, гидрохлорида (из примера 6) (2,9 г, 6,5 ммоль) и бензофенона (1,2 г, 6,5 ммоль) в 300 мл меганоца облучают ртутной лампой низкого давления (УФ-облучение с длиной волны 2537 А, мощность 6 Вт) при комнатной температуре в течение 26 ч. Растворитель выпаривают в вакууме, а остаток растворяют в хлороформе. Раствор обрабатьшают активированным углем и фильтруют. Фильтрат разбавляют эфиром, чтобы вьиелился осадок 2,2 г (76%) указанного Е-изомера соединения, загрязненного примесью 10% Z-изомера. Эту смесь используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ИК-спектр,(. (КВг), 1780, 1720, 1625.

УФ-спектр, Х д,с (метанол), нм (5): 298 (10200).

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид),о , М.Д.: 0,97 (ЗН, триплет, J 7 Гц, метил); 2,15 (2Н, мультиплет, CHjCH); 3,84 (2Н, широкий синглет, 2-Н); 5,15 (1Н, дублет, J 5 Гц, 6-Н), 5,30 (1Н, дублет, J 5 Гц, 7-Н); 6,65 (1Н, дублет, J 16 Гц, 3-СН); 6,97 (1Н, сингЛет, ОСН)| 7,45 (ЮН, синглет, фенил-Н).

ЖХВР: фаза Лихросорб RP-18 (4 х 5 X 250 мм), элюент-смесь 3:2 ацетонитрил: фосфатный буфер (рН 7), 2 мл/мин. Времена удерживания: Z-изомер 5,1 мин К-изомер 6,7 мин.

П р и м е р 42. Дифенилметиловый эфир 7-(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)- -2-метоксииминоацетамидо -3-(Е)-1- -бутенил -З-цефем-4-карбоновой кислоты.

Суспензию неочищенного гидрохлорида дифенилметилового эфира 7-амино- -3-(Е)-1-бутенил -3-цефем-4-карбоно- вой кислоты (1,97 г, 4,3 ммоль) в 30 мл этилацетата встряхивают с вод-, ным раствором гидрокарбоната натрия.

получая прозрачный двухслойный раствор. Органический слой отделяют, промывают водой и затем иасьпценным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл-диметипформамида. К раствору добавляют 1-(2)-2-(2-аминотиазол- -4-ил)-2-метоксииминоацетокси | бензо- триазол (2,07 г, 6,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в теч ениЁ 1 ч и разбавляют этил- ацетатом (100 мл). Разбавленньй раст10

трируют и. лиофилизируют, получая 277 мг (59%) указанного соединения: 3-транс-бутенршцефалоспорима, который идентичен описанному в примере 15. Т.пл. выше 170 С (постепенно разлагается). Оцененная чистота 90%.

ИК-спектр, о, (КВг), : 1770, 1660.

УФ-спектр, (фосфатный бу4)ер, рН 7), нм (): 232 (15700), 292

(22400).

ЯМР-спектр (DjO + гидрокарбонат

натрия), (, М.Д.: 1,18 (ЗН, триплет, вор промывают водным раствором гидро- 15 j Гц, СН.СН,), 2,30 (2Н, мультипл-ет, ,); 3,83 (2Н, сйнглет, 2-Н), 4,15 (ЗН, синглет , -ОСИ,), 5,37 (1Н, дублет, J 5 Гц, 6-И)-, 5,92 (Ш, дублет, J 5 Гц, 7-Н); 5,9-6,4

(1Н, мультршлет CHCH,j), 5,66 (1Н,

карбоната натрия, затем водой и водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хрома- тографически на колонке с 50 г сили- кагеля, элюируют смесью 2:1 толуол: гэтилацетат, получая 1,58 г (61%) ;указанного соединения. ИК-спектр, (КВг), : 1770, 1720, 1670.

УФ-спектр, (метанол); нм (): 297 (18800).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ + + DjO),J , М.Д.: 0,97 (ЗН, триплет, j 7 Гц, CH.jCH,); 2,12 (2Н, мульти- пле.т, ); 3,52 (2Н, сйнглет, 2-Н), 4,00 (ЗН, сйнглет, ОСИ,), 5,10 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,93 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 7-Н); 5,7- 6,3 (1Н, мультиплет, СН-СН2), 6,74 (|Н, сйнглет, тиаз ол-Н), 6,96 (1Н, сйнглет, ОСН), 7,25 (ЮН, сйнглет, фенил-Н).

П р и м е р 43. (г)-2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- (Е)-1-бутенил -цефем-4-карбо- новая кислота.

Смесь дифенилметилового эфира 7-(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамидо |-3- (Е)-1-буте- Hvuij -З-цефем-4-карбоновой кислоты (650 мг, 1,1 ммоль), 3 МП трифторук- сусной кислоты и 1 мл анизола переме- шивают при в течение 30 мин и разбавляют диизопропиловым эфиром. Образовавшийся осадок собирают посредством фильтрации. Его растворяют в 3,0 мл муравьиной кислоты и очищают xpoмaтoгpaфи Tecки на колонке с набивкой (100 мл) - патрон ПрепРАК (фирма Уотерз), которую промывают водой и затем элюируют 30%-ным метанолом. Элюат анализируют методом ЖХВР, а целевые фраквди объединяют, концен20

дублет, J 16 Гц, 3-СН), 7,18 (1Н, сйнглет, тиазол-Н).

Вычислено, %: С 45,73, Н 4,51; 25 N 15,69; S 14,36.

C,j H,gN50yS -1/2H20р

Найдено, %: С 45,63; Н 4,28; N 15,33; S 14,27.

П р и м е р 44. 1-Ацетоксиэтиловый 30 эфир 7-f(Z)-2-(2-aминoтиaзoя-4-ил)- -2-метоксииминоацетамидо -3-(Е)- -1-бутенил -З-цефем-4-карбоновой кислоты.. Сме сь соединения примера 43 (438 мг, 1 ммоль) и карбоната калия (2.07 мг, 1,5 ммоль) в 10 мп диметил- формамида обрабатывают 1-ацетокси- этилбромидом (250 мг, 1,5 ммоль) по методике, аналогичной описанной в 4Q примере 16, и получают 350 мг (67%)

целевого эфира, который идентичен полученному в примере 16. Т.пл. 110- 115 С. Оцененная чистота по анализу методом ЖХВР 90%.

45 НК-спектр, (КВг), : 1760 (шир.), 1670., 1610.

УФ-спектр, макс (метанол), нм (б): 232 (16600), 298 (19300).

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе),

50 а, М.Д.: 1,05 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,); 1,54 (ЗН, дублет, J 6 Гц, СНСИ,), 2,08 (ЗН, сйнглет, СОСИ,), 2,0-2,4 .(2Н, мультиплет, ,); 3,57 (2Н, сйнглет, 2-Н); 4,05 (ЗН,

55 сйнглет, ОСН), 5,07 (1Н, дублет, J 5 Гц, 6-Н); 5,8-6,3 (2Н, мультиплет, 7-Н и ); 6,86 (1Н, сйнглет, тиазол-Н); 6,9-7,1 (2Н, мультиплет, ОСН и 3-СН).

ИК-спектр, о, (КВг), : 1770, 1660.

УФ-спектр, (фосфатный бу4)ер, рН 7), нм (): 232 (15700), 292

(22400).

ЯМР-спектр (DjO + гидрокарбонат

натрия), (, М.Д.: 1,18 (ЗН, триплет, j Гц, СН.СН,), 2,30 (2Н, мульти20

дублет, J 16 Гц, 3-СН), 7,18 (1Н, сйнглет, тиазол-Н).

Вычислено, %: С 45,73, Н 4,51; 5 N 15,69; S 14,36.

C,j H,gN50yS -1/2H20р

Найдено, %: С 45,63; Н 4,28; N 15,33; S 14,27.

П р и м е р 44. 1-Ацетоксиэтиловый 0 эфир 7-f(Z)-2-(2-aминoтиaзoя-4-ил)- -2-метоксииминоацетамидо -3-(Е)- -1-бутенил -З-цефем-4-карбоновой кислоты.. Сме сь соединения примера 43 (438 мг, 1 ммоль) и карбоната калия (2.07 мг, 1,5 ммоль) в 10 мп диметил- формамида обрабатывают 1-ацетокси- этилбромидом (250 мг, 1,5 ммоль) по методике, аналогичной описанной в Q примере 16, и получают 350 мг (67%)

5 НК-спектр, (КВг), : 1760 (шир.), 1670., 1610.

УФ-спектр, макс (метанол), нм (б): 232 (16600), 298 (19300).

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе),

0 а, М.Д.: 1,05 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,); 1,54 (ЗН, дублет, J 6 Гц, СНСИ,), 2,08 (ЗН, сйнглет, СОСИ,), 2,0-2,4 .(2Н, мультиплет, ,); 3,57 (2Н, сйнглет, 2-Н); 4,05 (ЗН,

5 сйнглет, ОСН), 5,07 (1Н, дублет, J 5 Гц, 6-Н); 5,8-6,3 (2Н, мультиплет, 7-Н и ); 6,86 (1Н, сйнглет, тиазол-Н); 6,9-7,1 (2Н, мультиплет, ОСН и 3-СН).

Вычислено, %: С А9,21 Н 5,23; N 12,75; S 11,68.

C,H,5NstbS,-1/4(CH).,

Найдено, %: С А9,А4; Н5.28; N 12,24; S 11,70.

П р и м е р 45. 7-Амино-З-(E)- 1-пpoпeнил l-3-цeфeм-4-кapбoнoвaя Кислота.

Раствор 7-амино-З-(Z)-1-пpoпe- нил -3-цефем-4-кар оновой кислоты. Представляющей собой смесь 4:1 Z- И Е-изомеров, (1,2 г, 5 ммоль) и бенбикарбоната натрия (504 мг, 6 ммоль) в 60 мл 50%-ного диметилформамида добавляют 1- (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4- 5 -ил)-2-метоксииминоацетоксиЗ бензотри- азол (954 мг, 3 ммоль) и смесь пере10

мешивают в течение 30 мин. Четырьмя порциями с интервалами по 30 мин добавляют дополнительное количество активного сложного зфира ( 1,81 г, , 6 ммоль). Смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре у пропускают через колонЗофенона (900 мг, 5 ммоль) в метаноле

у-зол ч1 с. , ку, заполненную фазой с патроном

(800 мп) содержащем 1 мл 6 н. соля- 15 „ „,., . х-..- ., ...

ПрепПАК-С ,j (300 мп, Уотерз). Колонку

промывают водой и затем последовательно элюиругот 10 и 20%-ным метанолом. Фракции элюата 20%-ного метаноной кислоты, облучают ртутной лампой

низкого давления (УФ-излучение .

2537 А, мощность 6 Вт) при комнатной

температуре в течение 44 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха, и ос- 20 / которые при анализе методом ЖХВР,

абнБка: фаза Лихросорб Р-18 (4 х X 300 мм). Подвижная фаза - метанол/ /буфер с рН 7 (35:65) дают пик со временем удерживания 5,57 мин, соби- 2g рают и вьшаривают досуха. Остаток растворяют в метаноле и фильтруют. Фильтрат концентрируют до объема 5 мп и остаток растирают со смесью эфира и диизопропилового зфйра, получая 805 мг (63%) указанного соединения, Т.пл. 180 С.(с постепенньм разложе кием), 80% чистоты по данным ЖХВР в указанных выше условиях. .

таток распределяют в смеси 0,15 и. соляной кислоты (200 мп) и 200 йл эфира. Водный слой отделяют, обрабатывают ак тивным углеродом и фильтруют. Фильтрат подщелачивают разбавленным раствором гидрокоида натрия до до значения рН 3 и охлаждают, получая осадок. Его собирают путем фильтрации и промывают и ацетоном,

получая 476 мг указанного Е-изомера, плавящегося-при (с постепенным разложением). Второй выход продукта (195 мг) получают путем концентрирования фильтрата до 30 мп. Суммарный выход 671 мг (56%). Этот продукт содержит 5% соответствующего 2-изомера.

ИК-спектр,макс (КВг), 1800, 1620, 1540, 1420, 1360.

УФ-спектр, А макс Св фосфатном буфе- Q t)e, рН 7), нм (Е): 292 (15000).

ЯМР-спектр ( + карбонат натрия), 8, М.Д. 1,78 (ЗН, дублет, J 6 Гц, СН-СН,)-, 3,62 (2Н, син- глет, 2-Н), 5,03 (1И, дублет, J

ИК-спектр, (КВг), см : 1770, 1670, 1630, 1540, 1380, 1040.

УФ-спектр, X МО КС (метанол), нм (6): 234 (17000), 293 (20000).

ЯМР-спектр (DjO + карбонат натрия), S , м.д.: 1,93 (ЗН, дублет-дублетов, 6 и 1,5 Гц, СН-СНз); 3j76 (2Н, синглет, 2-Н); 4,12 (ЗН, синглет, OCHj); 5,32 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,86 Он, дублет, J 4,5 Гц, 7-Н), 5,8-б ,3 (1,Н, мультиплет, CH-CHj), 6,61 (1Н, дублет-дублетов.

4,5 Гц, 6-Н); 5,3-6,2 (2Н, мультй- 16 и 1,5 Гц ),, 7,13 (1Н, плет, СН и 7-Н), 6,52 (1Н, дублет, синглет, тиазрл-Н).

. «Вычислено, %: С 45,38; Н 4,05;

N 16,54; S 15,14.

CibHt-jNjOfSi 50

J 16 Гц, ).

Вычислено, %: С 48,18; Н 5,25;

N О Найдено, %: С 45,57; 45,41; H4,37i

C,oH,NiO,S 1/2H OIS Р4- IS 7fi- Ч 1- Qo П ft

Найдено, %: С 47,88; Н 4, 6 13,90, 13,62.

м 1п 7Q. с 10 я-гП Р И М е р 47. 1-Ацетоксизтиловый

rilU,/:7,oi/.,oJ.. -,Гх чл1/я ,

П р И М е р 46. 7-(г)-2-(2-амино- 7-(2)-2-(2-аминотиазол-4-ип)- ,

тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацётами- gg-2-метоксииминоацетамидо -3-(Е)-1доТ -3-(Е)-1-пропенил -З-цефем-4-кар--пропенил -З-цефем-4-карбоновой кис- бонов ая кислота.

В перемешиваемый раствор соединения примера 45 (720 мг, 3 ммоль) и

ЛОТЫ.

В перемешиваемую смесь 317 мг 40,75 ммоль) соединения примера 47 и

142820438

бикарбоната натрия (504 мг, 6 ммоль) в 60 мл 50%-ного диметилформамида добавляют 1- (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4- 5 -ил)-2-метоксииминоацетоксиЗ бензотри- азол (954 мг, 3 ммоль) и смесь пере

мешивают в течение 30 мин. Четырьмя порциями с интервалами по 30 мин добавляют дополнительное количество активного сложного зфира ( 1,81 г, , 6 ммоль). Смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре у пропускают через колон/ которые при анализе методом ЖХВР,

абнБка: фаза Лихросорб Р-18 (4 х X 300 мм). Подвижная фаза - метанол/ /буфер с рН 7 (35:65) дают пик со временем удерживания 5,57 мин, соби- рают и вьшаривают досуха. Остаток растворяют в метаноле и фильтруют. Фильтрат концентрируют до объема 5 мп и остаток растирают со смесью эфира и диизопропилового зфйра, получая 805 мг (63%) указанного соединения, Т.пл. 180 С.(с постепенньм разложе кием), 80% чистоты по данным ЖХВР в указанных выше условиях. .

ИК-спектр, (КВг), см : 1770, 1670, 1630, 1540, 1380, 1040.

УФ-спектр, X МО КС (метанол), нм (6): 234 (17000), 293 (20000).

16 и 1,5 Гц ),, 7,13 (1Н, синглет, тиазрл-Н).

-пропенил -З-цефем-4-карбоновой кис-

ЛОТЫ.

В перемешиваемую смесь 317 мг 40,75 ммоль) соединения примера 47 и

-(трифенкпфосфоранилиден)метил - -З-цефем-4-карбонов ой кислоты.

Раствор йод1еда дифекилметилового эфира 7-{ (г)-2-(2-тритш1аминотиазол- -4-ил)-2-метоксииминоацетамидо 3- -Цтрифенилфосфонио) метил -3-цефем- -4-карбоновой кислоты (3,0 г, 2,5 ммоль) в- 40 мл дихлормстана встря- 10 хивают с 10 мл 1 н, раствора падрок- сида натрия до тех пор, пока не исчезнет пятно исходного материала на тех (силикагель, элюент-смесь 10:1

еще в течение 30 мин и разбавля- хлороформ:метанол). Отделяют органи ют этилацетатом (150 мл). Разбавлен- 15 ческий спой и концентрируют при пони- ный раствор промывают водой и водным женном давлении. Остаток растирают

104 мг (0,75 ммоль) карбоната калия в 5 мл диметилформам1ада добавляют при 0-5°С раствор 167 мг (1 мноль) 1-ацетоксиэтш1бромида в 0,5 мп диме- тилформамида и смесь перемешивают при 5 С в течение 15 мин. Двумя порциями вводят в течение 15 мин дополнительные количества карбоната калия (204 мг, 1,5 ммоль) и раствора бромида в диметилформамиде (334 мг, 2 ммоль, 1 мл), для того чтобы завершить реакцию. Смесь перемешивают при

раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния и концентрируют досуха. Маслянистый остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и очищают хроматографически на колонке с силикагелем (кизельгель 60, мерк 40 г), которую промывают хлороформом и элюируют смесью 50:1 хлороформ:ме- танол. Целевые фракции, для которых наблюдается на ТСХ пятно со значением Rf 0,40 (силикагель, элюент - 10:1 смесь хлороформ:метанол) и пик со временем удерживания 7,7 мин при ЖХВР (смесь 1:1 ацетонитрил:буфер с рН 7), собирают и выпаривают Досуха, получая маслянистый остаток, ко- торьй растирают со смесью эфира и диизопропилового эфира, получая 200 мг (70,5%), целевого сложного эфира. Т.пл. 140°С (с разложением). Оцененная чистота 80% (методом ЖХВР).

ИК-спектр, (КВг), 1770, 1670, 1620, 1540, 1380, 1210, 1100, 1070, 1040.

УФ-спектр, Лддд,,, (метанол), нм (): 234 (17000), 297 (19000).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) , (S , М.Д.: 1,53 (ЗН, дублет, J 5 Гц, С-СН,); 1,86 (ЗН, дублет, J 6 Гц,

с н-гексаном и продукт собирают посредством фильтрации, получая 2,5 г (93%) указанного соединения.

20 ИК-спектр,о(кс (КВг), : 1760 1740, 1560.

УФ-спектр, Л ма КС (дихлорметан) , нм (): 310 (8800), 388 (15000). П р им е р 49. Дифенилметиловый

25 эфир 7-(Z)-2-(2-тpитилaминpтиaз(:л- -4-ил)-2- IeтoкcииминoaцeтaмIвдol-3- (Z)- aцeтoкcи-1-пpoпeнил -3-цe- фем-4-карбоновой кислоты.

Смесь дифенилметилового эфира

30 (7.)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)- -2-метоксииминоацетам1Здо -3-(трифе- нилфосфоранилиден) метил-З-цефем-4- -карбоновой кислоты (2,13 г, 2,9 ммоль и ацетоксиацетальдегида (0,61 г, 6,0 ммоль) в 10 мл дихлорметана пере мешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток очища ют хроматографически на колонке с си

Q ликагелем. Колонку элюируют смесью н-гексан: хлороформ (1:2) и объединяют фракции, содержащие целевой про дукт. При выпаривании растворителя

при пониженном давлении получают

4g 1,0 г (56%) указанного вещества. СН СН-СН5), 2,08 (ЗН, синглет, ОСОСН,) ИК-спектр,- длакс (жидкость), :

I 3,55 (2Н, шир. синглет, 2-Н), 4,05 (ЗН, синглет, ОСН), 5,07 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н)j 5,38 (2Н, щир. синглет, NH); 5,95 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 7-Н); 5,7-6,2 (1Н, мультиплет, СН СН-метил); 6,81 (1Н, синглет, тиазол-Н); 6,9-7,1 (2Н, мультиплет, СН-СНо, и СН СН-СН,,); 7,55 (1Н, дублет, J 8 Гц NH).

П р и м е р 48. Дифенилметиловый

эфир 7- (г)-2-(2-тритиламинотиазол- -4-ил) -2-метоксииЬ1иноацетамидоЗ -350

1785, 1735, 1675, 1430, 1230, 1180.

ЯМР-спектр (в CCl4),a , м.д.: 6,0 (1Н, дублет, J 13 Гц),

П р и м е р 50. Дифенилметиловый эфир 7-амино-З-(г)-3-ацетокси-1-про пенил -3-цефем-4 карбоновой кислоты.

К охлажденной смеси бромида лития (8,6 г, Oj1 моль) в осушенном диметилформамиде (40 мл) последовательно добавляют раствор дифенилметилового эфира 7-бензилиденамино-З-(трифенил фосфоранил1зден) MeTtmJ -З-цефем-4-кар . боновой кислоты (7,3 г, 10 ммоль) в

с н-гексаном и продукт собирают посредством фильтрации, получая 2,5 г (93%) указанного соединения.

20 ИК-спектр,о(кс (КВг), : 1760, 1740, 1560.

УФ-спектр, Л ма КС (дихлорметан) , нм (): 310 (8800), 388 (15000). П р им е р 49. Дифенилметиловый

25 эфир 7-(Z)-2-(2-тpитилaминpтиaз(:л- -4-ил)-2- IeтoкcииминoaцeтaмIвдol-3- (Z)- aцeтoкcи-1-пpoпeнил -3-цe- фем-4-карбоновой кислоты.

Смесь дифенилметилового эфира

30 (7.)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)- -2-метоксииминоацетам1Здо -3-(трифе- нилфосфоранилиден) метил-З-цефем-4- -карбоновой кислоты (2,13 г, 2,9 ммоль и ацетоксиацетальдегида (0,61 г, 6,0 ммоль) в 10 мл дихлорметана перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографически на колонке с ликагелем. Колонку элюируют смесью н-гексан: хлороформ (1:2) и объединяют фракции, содержащие целевой продукт. При выпаривании растворителя

при пониженном давлении получают

4g 1,0 г (56%) указанного вещества. ИК-спектр,- длакс (жидкость), :

1785, 1735, 1675, 1430, 1230, 1180.

ЯМР-спектр (в CCl4),a , м.д.: 6,08 (1Н, дублет, J 13 Гц),

П р и м е р 50. Дифенилметиловый эфир 7-амино-З-(г)-3-ацетокси-1-про- пенил -3-цефем-4 карбоновой кислоты.

К охлажденной смеси бромида лития (8,6 г, Oj1 моль) в осушенном диметилформамиде (40 мл) последовательно добавляют раствор дифенилметилового эфира 7-бензилиденамино-З-(трифенил™ фосфоранил1зден) MeTtmJ -З-цефем-4-кар- . боновой кислоты (7,3 г, 10 ммоль) в

411428204 2

осушенном хлористом метилене (200 мл). Пример 51. Дифенилметиловый и ацетоксиацетальдегид (3,06 г, эфир 7-(г)-2-(2-акшнотиазол-4-ил)- 0,03 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 44 ч. После концентрирования до объема 50 МП маслянистый остаток разбавляют

-2-метоксииминоацетамидоЗ-3-(г)- с -3-ацетокси-1-пропенил -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Смесь дифенилметютового эфира 7-амино-З- (г)-3-ацетокси-1-пропе- ннп 1-3-цефем-4-карбоновой кислоты

этилацетатом и раствор промывают водой, насыщенным раствором хлорида

Смесь дифенилметютового эфира 7-амино-З- (г)-3-ацетокси-1-пропе- ннп 1-3-цефем-4-карбоновой кислоты

«атрия, сушат над сул-ьфатом магния и 10 (2,32 г, 5 ммоль) и бенэотриазол- концентрируют до объема 100 мп. К пе- -1-илового эфира (г)-2-( 2-аминотиа- ремешиваемому концентрату добавляют эол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кис- раствор реагента Жирара (5 г,лоты (1,9 г, 6 ммоль) в 100 мл осу0,03 моль) и 100 мл метанола, содер- шенного тетрагидрофурана перемешивают жащего 1 мп уксусной кислоты, и смесь 15 при комнатной температуре в течение перемешивают при комнатной температу- 20 ч и растворитель выпаривают досу- ре в течение 40 мин. После выпарива- ха. После экстракции этилацетатом ния растворителя остаток растворяют (200 мп) раствор промывают водным j в 300 мл этилацетата и этот раствор раствором бикарбоната натрия, насы- промывают водным раствором бикарбона- 20 щенным раствором хлорида натрия и во- та натрия, водой, насыщенным раство- дои, высушивают сульфатом магния и ром хлорида натрия и сушат сульфатом концентрируют, получая маслянистый магния. При вьтаривании растворителя остаток, который очищают хроматогра- полученный маслянистьй остаток очища- фически на колонке с 80 г снпикагеля ют хроматографически на колонке с си- 25 (кизельгель 60, Мерк) посредством ликагелем (кизельгель 60, мерк 100 г), последовательного элюирования хлоро- посредством элюирования хлороформом. формом и смесью хлороформ:метанол Элюат анализируют методом ТСХ (элю- (50:1). Целевые фракции, элюированные

смесью (50:1-) хлороформ:метанол, 30 объединяют и концентрируют, получая остаток. Последний растирают в смеси эфира и диизопропилового эфира, .получая 1,97 г (61%) указанного вещества, плавящегося при (постепенное лучают 2,8 г (60%) указанного веще- gg разложение).

ства, имеющего т.пл. 130-135 0 (с ИК-спектр,(кс (КВг), 1780 разложением).. 1730, 1670, 1610, 1530, 1370, 1220,

ент-хлороформ:метанол 30:1), фракции, для которых наблюдается пятно со значением Rf 0,30, объединяют и концентрируют, получая маслянистый остаток, который растирают со смесью эфира и диизопропилового эфира и по-t

1770,

ИК-спектр, )до(нс (КВг), см 1720, 1390, 1370, 1220, 1100.

УФ-спектр, Хддо1Ис (метанол), им СЮ: 286 (7500).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ)о , М.Д.: 1,83 (2Н, шир. синглет, NH,j,); 2,02 (ЗН, синглет, СООН,), 3,27 (1Н, дублет, J 18 Гц 2-Н), 3,65 (1Н, дублет, J 18 Гц, 2-Н); 3,9-4,9 (2Н, мультиплет, СН О-ацетил); 4,78 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,02 (1,Н, дублет, J 4,5 Гц, 7-Н) 5,3-5,8

1030.

УФ-с-пек гр }(д(. (метанол), нм () : 40 296 (14000)..

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) , о , м.д.: 1,97 (ЗН, синглет, ОСИ,); 5,15 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6Н) 6,03 (1Н, дублет дублетов, J 4,5 и . 45 9 Гц, 7-Н); 6,27 (1Н, дублет, J 11 Гц, CH OH-OH,j), 6,78 (1Н, синглет, тиазол-Н); 6,94 (1Н, синглет, СН-фенил); 7,2-7,6 (ЮН, мультиплет, фенил-Н)| 8,03 (1Н, дублет, J 9 Гц,

(1 ОН, мультиплет, фенил-Н) .

(1Н, мультиплет, СН-ОН2), 6,27 (1Н, gg Н).

дублет, J 11 Гц, ОН СН-ОН), 6,97П р и м е р 52. 7-(г)-2(амино(1Н, синглет, ОН-фенил), 7,2-7,6тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидоД-3- ((Z)-3-ацетокси-1 -пропенил --З-цефем-4-карбоновая кислота.

АО Смесь дифенилметилового эфира

7- (г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ме- .

токсииминоацетамидо -3-(Е)-ацеток

Вычислено, %: С 64,64; Н N 6,03; S 6,90.

Cw M aOfS

Найдено, %: С 64,79-, Н 5,33;

N 5,89; S 6,94,

си-1-пропенил }-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,88 г, 2,9 ммоль), 3 мл

Пример 51. Дифенилметиловый эфир 7-(г)-2-(2-акшнотиазол-4-ил)-

-2-метоксииминоацетамидоЗ-3-(г)- -3-ацетокси-1-пропенил -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Смесь дифенилметютового эфира 7-амино-З- (г)-3-ацетокси-1-пропе- ннп 1-3-цефем-4-карбоновой кислоты

1030.

УФ-с-пек гр }(д(. (метанол), нм () : 296 (14000)..

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) , о , м.д.: 1,97 (ЗН, синглет, ОСИ,); 5,15 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6Н) 6,03 (1Н, дублет дублетов, J 4,5 и . 9 Гц, 7-Н); 6,27 (1Н, дублет, J 11 Гц, CH OH-OH,j), 6,78 (1Н, синглет, тиазол-Н); 6,94 (1Н, синглет, СН-фенил); 7,2-7,6 (ЮН, мультиплет, фенил-Н)| 8,03 (1Н, дублет, J 9 Гц,

Н).

токсииминоацетамидо -3-(Е)-ацеток

си-1-пропенил }-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,88 г, 2,9 ммоль), 3 мл

9 мл трифторуксусной кислоаннзола и

ты перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и смесь концентрируют до объема 5 мл. После разбавления 50 МП диэтилового эфира и 100 мл диизопропклового эфира образующийся осадок собирают посредством фильтрации и получают 1,5 г неочищенного трифторацетата целевого соедине- ния, которое очищают хроматографичес- ,ки на колонке, заполненной патроном препПАК-С 8 (400 мл, Уотерз), которую последовательно элюируют водой и 20%-ным метанолом. Целевые фракции, элюированные 20%-ным метанолом, собирают и концентрируют, получая твердое вещество, которое растворяют в 100 мл метанола, этот раствор обрабатывают активированным углем и концентрируют до объема 10 мп, К быстро охлажденному концентрату добавляют диэтиловый эфир (200 мл) и образовавшийся осадок собирают путем фильтрации, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора, получая 938 м (67%) указанного вещества, плавящегося при (постепенное разложение) ,

ИК-спектр, О (КВг) , 1720, 1670, 1620, 1530, 1370, ПЗО, 1030,

УФ-спектр, Л длдцс (фосфатный буфер, рН 7), нм (Б): 231 (17000), 284 (16000),

ЯМР-спектр ( + карбонат натрия) , J , м,д,: 2,22 (ЗН, синглет, ;СОСН); 3,47 (1Н, дублет, J 18 Гц, 2-Н); 3,76 (1Н, дублет, J 18 Гц, 2-Н); 4,13 (ЗН, синглет, ОСН,,),- 5,39 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н) , 5,92 (1Н, дублет, J Гц, 7-Н); 6,36

(1Н, дублет, J 11 Гц, СН СН-СН); 7,14 (1Н, синглет, тиазол-Н),

Вьтислено, %: С 44,07; Н 4,11; N 14,28; S 13,07,

С,8 H,gNjO,5,.1/2Н20Найдено, %: С 44,29; Н 4,07-, N 13,98; S 13,03,

Б, Дифенилметиловый эфир 7-(Z)- -2-(тритиламинотиазрл-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидоЗ -3- (Z) -3-ацеток- си-1-пропенил метил-3-цефем-4-карбо- новой кислоты (1,0 г, 1,.12 ммоль) растворяют в 85%-ной муравьиной кислоте (5 мл) и раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют хлористоводородную кислоту (0,1 мл) и перемешивание про

1770,

28204

IQ20 25 г

должают еще в течение 2 ч. После 5 да- ления избытка муравьиной кислоты путем выпаривания смесь растирают с диизопропиловым эфиром, чтобы выделился осадок неочищенного продукта. Осадок собирают посредством фильтрации и очищают хроматографически, получая 154 мг (31%) указанного соединения, идентичного полученному по методике А,

При мер 53, 1-Ацетоксиэтиловый эфир 7- (2)-2-(2-аминотиазол-4-нп)- 2-метоксииминоацетамидо -3-L(Z)- 15 3-ацетокси-2-пропенил -3-цефем-4- карбоновой кислоты, ,

В перемешиваемый и охлажденный раствор соединения примера 52 (352 мг, 0,75 ммоль) в диметилформамиде (5 мп) добавляют карбонат калия (312 мг, 2,25 ммоль) и раствор 1-ацетоксиэтил- бромида (501 мг, 3 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл) тремя порциями с интервалами по 15 мин и смесь перемешивают еще в течение 30 мин. После разбавления этилацетатом (200 мп) раствор промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и выпаривают досуха. Маслянистый оста- 30 очищают хроматографически на ко лонке с силикагелем (40 г, кизельгель 60, Мерк) посредством последовательного элюировакия хлороформом и смесью хлороформ:метанол (50:1), Со5и pafoT фракции, для которых наблюдается пик со временем удерживания 6,1 мин при анализе методом ЖХВР (фкза Лихро- сорб RP-18, 4 X 300 мм, элюент - 50% ацетонитрил-буфер с рН 7) и выпаривают досуха, получая остаток, который растирают с эфиром, получая 236 мг (68%) указанного соединения. Оценен- ная чистота 60%, Это соединение содержит около 25% U2-изомера в качестве примеси, Т.пл, 110°С (постепенное разложение).

ИК-спектр, MQX.C (КВг), : 1780, 1760, 1740,. 1670, 1610, 1530, 1370, 1230, 1П70, 1030,

УФ-спектр, Ti .. (метанол), нм (5): 268 (15000).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ),о , м.д,: 1,51 (ЗН, дублет, J 6 Гц, CH-CH) 2,04 (ЗИ, синглет, СООН.); 2,08 (ЗН, синглет,. СОСН,), 3,03 и 3,60 (1,5Н, АН-квартет, J 18 Гц, 2Н), 4,05 (ЗН, синглет, ОСИ,); 6,17 (0,ЗН, синглет, ); 6,26 (1Н, дуб35

лет, J 11 Гц, СН СН-СН,,).

Пример 34. /и фенилметилоный эфир 7-амино-З-(Z)-3-aцeтoкcи-1-пpo- пeнилЗ-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты. К раствору дифенипметилового эфира 7-амино-З- (г)-3-ацетокси-1-пропе- иил -З-цефем-4-карбоноиой кислоты (2,7 г, 5,8 ммоль) и ацетофенона (120 мг, 6 ммоль) в 1 л метанола добавляют 6 мл 1 Но соляной кислоты. 0 Раствор облучают (УФ) с помощью p-jyT- ной лампы низкого давления (2357 А, 6 Вт) при перемешивании и комнатной

Смесь дифенилметилового эфира , 7-a инo-3- (К) - -ацетокси-1 -пропе- нил -3-цефем-4-карбоновой кислоты (930 мг, 2 ммоль) и 1-(Z)-2-(2-aMH- нотиазол-А-ил)-2-метоксииминоацеток- си бензотриазола )(954 мг, 3 ммоль) в осушенном тетрагидрофуране (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и смесь концентрируют досуха. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл), раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором

температуре в течение 22 ч и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 5 хлорида натрия и высушивают сульфа- 300 МП этилацетата, раствор промывают том магния. После выпаривания раство-

водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают сульфатом магния,

После вьщаривания растворителя оста- 20 ледовательно хлороформом и смесью

(1:1) хлороформ-метанол. Целевые фракции собирают и выпаривают досух а Остаток растирают с диэтиловым эфиром, чтобы получить 910 мг (70%)

-1

ток подают на хроматографическую колонку со 100 г силикагеля (кизель- :гель 60, Мерк) и элюируют хлороформом. Объединяют фракции, для которы наблюдается пятно со значением Rf 0,45 при анализе ТСХ (элюент-хлоро- форм:метанол-30:1) и концентрируют, получая остаток. При растирании остатка с диэтиловым эфиром получают 910 мг (34%) указанного соединения, плавящегося-при 157 С (с разложением) . Последние фракции, для которых наблюдается пятно со значением Rf 0,.40 на ТСХ, дают 583 мг (22%) исходного Z-изомера.

ИК-спектр, (КБг), см 1760, 1730, 1710, 1360, 1240, 1210, 1090.

УФ-спектр, X мвкс (метанол), нм (Е): 301 (15000).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ),о М.Д.: 1,8 (2Н, шир. синглет, NHj); 202 (ЗН, синглет, COCH,)j 3,56 (2Н, синглет, 2-Н), 4,73 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, б-Н); 4,95 (1Н, дублет, J 4,5 Гц 7-H)i 6,87 (1Н, дублет, J 16 Гц, СН СН-СН2.), 7,05 (1Н, сиглет, CH-фeнил)i 7,3-7,6 (ЮН, муль типлет, фенил).

Вычислено, %: С 64,64; И 5,21; N 6,03; S 6,72.

С Л

Найдено, %: С 64,28; Н 5,21; N 5,88; S 6,82.

И р и м е р 55. Дифенилметиловый эфир 7- (2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2-метоксийминоацетамидо -3-(Е)- -З-ацетокси-1-пропеннл -З-цефем-4-- -карбоновой кислоты.

хлорида натрия и высушивают сульфа- том магния. После выпаривания раство-

рителя остаток подают на хроматогра- фическую колонку с силикагелем (40 г, Кизельгель 60, Мерк) и элюируют последовательно хлороформом и смесью

(1:1) хлороформ-метанол. Целевые фракции собирают и выпаривают досуха, а Остаток растирают с диэтиловым эфиром, чтобы получить 910 мг (70%)

указанного вещества, плавящегося при 110°С (постепенное разложение).

ИК-спектр,- ftoij c (КВг) , : 1780, 1730, 1680, 1610, 1530, 1380, 1220.

УФ-спектр,,(-(метанол) , нм (): 297 (22000).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ),о , м.д,: 1,99 (ЗН, синглет, ацетил); 3,56 (2Н, синглет, 2-Н)( 4,04 (ЗН, синглет, метокси-)J 4,52 (2Н, дублет, J 6 Гц, CH CH-CH)i 5,18 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н), 5,97 (1Н, дублет-дублет, J 8 и 4,5 Гц, 7-Н); 5,7-6,2 (1Н, мультиплет, СН СН-СН)-,

6,83 (1Н, сикглет, тиазол-Н) , 6,96 (1Н, синглет, СН-фенил).

П р и м е р 56. 7-(2)-2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетами- L(E)-3-ацетокси-1-пропенил -З-цефем-4-карбоновая кислота,

Смесь дифенилметилового эфира 7- (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамидо -3-(Е)-3-ацетокси- 1-пропенил |-3-цефем-4-карбоновой

кислоты (870 мг, 1,34 ммоль) и 0,8 мл анизола растворяют в 2,4 мл трифтор- уксусной кислоты и этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь

обрабатывают и очищают по методике, которая аналогична описанной в примере 52 (методика А), получая 429 мг (66%) указанного вещества, плавящегося при 180 С (постоянное разложение).

71428204

ИК-спектр, маис (КВг), (1Н, синглет, тиазол-Н)$ 7,56 (1И,

1770, 1730, 1670, 1630, 1530, 1370,дублет, J 8 Гц, NH),

1240, 1030.П р и м е р 58. Дифенилметиловый

УФ-спектр, Л ддощ. (фасфатный буфер, g эфир 7-Г(2)2-(2 тритш1ам-инотиазол

-4-г-ш) -2-тритилоксиаминоацётамидо - -З-хлорметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.

292

рН 7), нм (Б): 231 (17000), (26000).

ЯМР-спектр (DjO + карбонат натрия), о , м.д.: 2,20 (ЗН, синглет.

К смеси (Z)-2-(2-TpHTR;iaMHHOTHaСОСН,), 3,75 (2Н, синглет, 2-Н); 4,10io зол-4- т)-2-тритштоксииминоуксусной

(ЗН, синглет, метокси-); 4,75 (2Н, синглет, CHjO-ацетил); 5,32 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, 6-Н); 5,88 (1Н, дубкислоты (6., 71 г, 10 ммоль) и 1-гидлет, J 4,5 Гц, 7-Н); 5,9-6,3 (1Н, мультиплет, СН СН-СН); 6,73 (1К, дублет, J 16 Гц, CH CH-CHj), 7,09 (1Н, синглет, тиазол-Н).

П р и м е р 57. 2-Ацетоксиэтило- вый эфир 7-(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4

роксибензотиазолмоногидрата (1,53 г, 11 ммоль) в 50 ш тетрагидрофурана добавляют дици5слогексклкарбодиимвд (2,06 г, 10 ьгмоль) при и смесь перемешивают в течение 2 ч -при той же температуре. Затем фильтруют, получая раствор активного сложного эфира. Суспензию дифенилметилового эфи-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-(Е)- 20 Р 7-aминo-3-xлop seтил 3-цeфeм-4-кap- -3-ацетоксй-1-пропенил |-3-дефем-4- боковой кислоты гидрохлорида (4,51 г, -карбоновой кислоты.10 ммоль) в этилацетате (50 мп) про

К перемешиваемому раствору соеди- мьшают насьщенньм водным раствором нения примера 56 (241 мг, 0,5 ммоль) гидрокарбоната натрия (3 раза по в осушенном диметилформамиде (4 мл) 25 10 мп), водой и затем сушат. Рас вор добавляют при карбонат .калия выливают в раствор сложного активно- (140 мг, 1 ммоль) и раствор 1-ацетон- го эфира, который получен ранее, при сиэтилбромида четырьмя порциями с ин- и перемешивании, затем смесь вы- тервалами по 15 мин. Смесь перемешива- держивают в течение 2 сут при 5 С. ют при той же температуре еще в те- ЗО После выпаривания остаток подают на чение 1 ч. После разбавления этйладе- хроматографжгеску колонку со 100 г татом раствор промывают водой и насыщенным раствором .хлорида натрия, сушат сульфатом магния и концентрируют досуха. Остаток подают на хроматографи- g продукт, концентрируют при пошгженном /ческую колонку с 30 г силикагеля (ки- давлении. При растирании остатка с зельгель 60, Мерк) и последовательно элюируют хлороформом и смесью (50:1) хлороформ:метанол. Элюированные смесью хлороформ - метанол целевые фрак- 40 ции собирают и выпаривают досуха, а остаток растирают с диэтиловым эфиром, получая 185 мг (65%) указанного вещескликагеля (cs-шикагёль 60), и колонку элюируют смесью (2:1) хлороформ: н-гексан. Фракции, содержапще целевой

ства, плавящегося при 120 С (постепенное разложение).

ИК-спектр, акс (КВг), : 1770, 1680, 1620, 1500, 1390, 1240, 1080, 1040.

УФ-спектр, Хмакс (метанол), нм (): 232 (18000), 295 (21000)

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ),S , М.Д.: 1,56 (ЗН, дублет, J 6 Гц CH-CHj); 2,08 (6Н, синглет, ацетил); 3,6 (2Н, шир. синг/шт, 2-Н); 4,06 (ЗН, синглет, метокси-); 5,07 (1Н, дублет, J 4,5 Гц, б-Н); 5,39 (2Н, шир. синглет, NHj); 5,7-6,4 (2Н, мультиплет, СН СН-СН2. и 7-Н); 6,81

н-гексаном получают 10,0 г (94%) - указанного вещества в виде аморфного порошка с

ИК-спектр,- (КВг), см : 1780, 1720, 1680, 1490.

УФ-спектр,, (дихпорметан) , нм (): 245 (23000).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ) , и ,. М.Д.: 3,4 (2Н, АВ-кзартет, J 12 Гц, 2-Н) 5,02 (1Н, дублет, J 4 Гц, ), 6,01 (1Н, двойной дублет, J 4 и 6 Гц, 7-Н), 6.,45 (1Н, синглет, тиа- зол-Н), 7,00 (1Н., синглет, СН-С.Нд.), 7,1-7,7 (40Н, фенил-Н).

Пример 59. Дифенилметиловьп эфир 7- (Z)-2-(2-тритиламкнотиазол- -4-ил) -2-тритилоксииминоацетамид,о 1 - -3-(трифенилфосфоранипиден)-кетил-. -3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Смесь дифениламетилового эфира 7- (Z)-2-(2-тpитилaминo-тиазол-4-1ш)- -2-тpитилoкcииминoaцeтaмидoJ-3-хлор метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты

К смеси (Z)-2-(2-TpHTR;iaMHHOTHaзол-4- т)-2-тритштоксииминоуксусной

кислоты (6., 71 г, 10 ммоль) и 1-гид15

мьшают насьщенньм водным раствором гидрокарбоната натрия (3 раза по 10 мп), водой и затем сушат. Рас вор выливают в раствор сложного активно- го эфира, который получен ранее, при и перемешивании, затем смесь вы- держивают в течение 2 сут при 5 С. После выпаривания остаток подают на хроматографжгеску колонку со 100 г продукт, концентрируют при пошгженном давлении. При растирании остатка с

скликагеля (cs-шикагёль 60), и колонку элюируют смесью (2:1) хлороформ: н-гексан. Фракции, содержапще целевой

мьшают насьщенньм водным раствором гидрокарбоната натрия (3 раза по 25 10 мп), водой и затем сушат. Рас вор выливают в раствор сложного активно- го эфира, который получен ранее, при и перемешивании, затем смесь вы- держивают в течение 2 сут при 5 С. О После выпаривания остаток подают на хроматографжгеску колонку со 100 г g продукт, концентрируют при пошгженном давлении. При растирании остатка с 0

н-гексаном получают 10,0 г (94%) - указанного вещества в виде аморфного порошка с

ИК-спектр,- (КВг), см : 1780, 1720, 1680, 1490.

УФ-спектр,, (дихпорметан) , нм (): 245 (23000).

(9,9 г, 9,3 ммоль), йодид натрия (11 г, 73 ммоль) и 100 мл ацетона перемешивают 30 мин при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом (100 мл) и смесь промывают 10%-нь1М водным раствором (2 раза .по 50 мл) и водой. К этой смеси добавляют 3,93 г трифенил фосфина (15 ммоль) и смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. После выпаривания остаток растирают с диизопропиловым эфиром и осадок собирают путем фильтратщи, получая фосфониевую соль (4,2 г). Ее растворяют в дихлорметаие (100 мл) и раствор промывают 1 и. раствором гидрок- сида натрия (примерно 50 мл), до тех пор, пока фосфониевая соль полностью не превратится в илид. За ходом реак- ;ции следят методом анализа ТСХ (Мерк, силикагель 60, . элюент-хлоро- форм:метанол 10:1). Отделяют органический слой, промывают его водой и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с диизопропиловым эфиром, получая 12,0 г (94%) указанного вещества.

ИК-СПектр, - ,Аакс (КВг) , см 1740, 1650,-14«0.

УФ-спектр, Хлцакс (дихлорметил), нм (6): 310 (92000), 388 (16200).

.Пример 60. Дифенилметиловый эфир 7- (Z)-2-(2-тpитилaминoтиaзoл- -4-ил)-2-тритилоксииминоацетамидо - -3- (Z)-3-ацетокси-1-пропеньш -3-це- фем-4-карбоновой кислоты.

Смесь дифенилметилового эфира 7- ( Z) -2- (2-тритиламинотиазол-4-ил ) - -2-тритилоксииминоацетамидо -3-(три- фенилфосфоранилиден) метил-3-цефем- . -4-карбоновой кислоты (2,58 г, 2 ммоль),и ацетоксиацетальдегида

142820450

М.Д.: 2,00(ЗИ, синглет, ацетил), 3,20 (2Н, ЛВ-квартет, J 18 Гц, 2-Н)-, 5,1 (1Н, дублет, J 4 Гц, 6-Н);

5 6,20 (1Н, дублет, J 11 Гц, СН), 6,48 (1Н,-синглет, тиазоп-Н); 6,95 (UI, синглет, СН-(фенил)); 7,1-7,6 (40Н, фенил-Н).

П р и м е р 61. 7-(Z)-2-(2-aминo10 тиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетами- доП-З- (Z)-3-aцeтoкcи-1-пpoпeнил - -З-цефем-4-карбоновая кислота.

Смесь дифенилметилового эфира 7- (Z)-2-(2-тритиламинотиазОЛ-4-НЛ)15 -2-тритилоксииминоацетамидо |-3- (Z)- -3-ацетокси-1-пропенил -З-цефем-4- -карбоновой кцслоты (3,29 г, , 2,94 ммоль) и 15 мл 85%-ной муравьиной кислоты перемешивают в течение

20 2 ч при комнатной температуре, К раствору добавляют концентрированную соляную кислоту (0,6 мл) и смесь перемешивают в течение 2ч. После выпаривания растворителя остаток расти25 рают с диизопропиловым эфиром, получая 1,2 г неочищенного продукта. Этот продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем С 18 (20 мм х X 200 мм) посредством элюнрования 1760, 30 20%-ным метанолом. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют до небольшого объема при пониженном давлении. При лиофи- лизации концентрата получают 412 мг

2g (30%) указанного вещества, плавящегося при 180 С (с разложением). Оцененная чистота 60%.

ИК-спектр, о1К:с (КВг), см : 1760, 1620, 1530, 1370, 1240.

40 УФ-спектр, 7 MQКС (фосфатный буфер, рН 7), нм (б): 279 (15300).

ЯМР-спектр (диметилсульфоксид-dg) , о, М.Д.: 2,00 (ЗН, синглет, ацетил), 4,50 (2Н, дублет J 8 Гц, СН,0) i

(612 мг, 3 ммоль) в 10 Mil дихлорме- 5 5,15 (1Н, дублет, J 4 Гц, 6-Н), тана перемешивают в течение ночи при 6,30 (1Н, дублет, J 12 Гц, СН-), комнатной температуре и концентрируют 6,65 (1Н, синглет, тиазол-Н); 7,00

(2Н, синглет, NH,); 9,40 (1Н, дублет, J 8 Гц, 7-CONH); 11,30 (1Н, син- 50 г силикагеля (силикагель 60, Мерк),со глет, N-OH).

и колонку элюируют смесью (9:1) толу- Пример 62. 1-Ацетоксиэтило- ол:этилацетат. При выпаривании фрак- вый эфир 7-Г(Z)-2-(2-aминoтиaзoл- ций,, содержащих целевой продукт, получают 1,0 г (45%) указанного вещества.

при пониженном давлении. Остаток по- fXaioT на хромат о графическую колонку с

ИК-спектр, (КВг), см 1730, 1680, 1520, 1220.

УФ-спектр,,цс (дихлорметан) , нм (6): 305 (12200).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ),§ ,

-4-ил)-2-гидроксииминоацетамидо) - -3- (Z)-3-ацетокси-1-пропенил -3-це- 1780, gg фем-4-карбоновой кислоты.

В перемешиваемый раствор соединения примера 61 (280 мг, 0,6 ммоль) в осушенном диметилформамщ(е (2 мл) ; обавляют при -5 С карбонат натрия

51142820А . 52

(105 мг, 1 ммоль) н раствор 1-ацеток- ИК-спектр,- „civ-c (КВг) , см : 1760, сиэтилбромида (386 мг, 2,37 ммоль) 1660, 1630, 1530.

в диметилформамиде (2 мл) тремя пор- УФ-спектр, (Фосфатный буфер, циями с интервалами по 20 мин и смесь рН 7), нм (6): 223 (20000), 290

течение 10 мин.

(21000).

ПМР-спектр (), О , м.д.: 1,38 (ЗН, дублет, J 7,0 Гц) 3,73 (2Н, шир. синглет); 5,30 (1Н, шир. син- глет); 5,85 (1Н, дублет, J 5,0 Гц), 5,80-6,30 (1Н, мультиплет); 6,57 (1Н, дублет, J 16 Гц); 7,06 (1Н, синглет).I

Вычислено, %: С 41,28-, Н 4,16; N 16,05; S 14,65.

C,yH,5NjOfSj-1,

Найдено, %: С 41,46J Н 3,60i N 15,86; S 14,83.

..... , П р и м е р 64. Пивапоилоксимати75 мг (23%) продукта, плавящегося при 20 ловьй эфир 7- (г)-2-(2-аминотиазолперемешивают еще в

После разбавления этнпацетатом раствор промьшают водой и концентрируют при пониженном давлении. При растирании остатка с диизопропиловым эфи- 10 ром получают 195 мг неочищенного продукта, который очш(ают хроматографи- чески на колонке с силикагелем (25 г). Эту колонку элюируют зшороформом, содержащим 1-2% метанола, причем фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении. При растирании остатка с диизопропиловым эфиром получают

-4-ил)-2-гидроксиимнноацетамидо -3- - (Z)-3-ацетокси-1 -пропе.нил -3-це- фем-4-карбоновой кислоты.

К охлажденной льдом смеси соеди- 25 нения примера 61 (170 мг, 0,36 ммоль) и карбоната натрия (20мг, 0,19 ммоль) в осушенном диметилформамиде (2 мп) добавляют пивалоилоксиметилйоднд (87 мг, 0,36 ммоль) и смесь перемеши2,05 (ЗН, синглет, ацетил), 5,10 (1Н, 30 вают 10 мин при той же температуре. .

дублет, J 4 Гц, 6-Н); 6,30 (ill. Добавляют дополнительное количество

пивалоилоксиметилйодида (87 мг) и карбоната натрия (20 мг) и смесь пе- .ремешивают еще 10 мин. Смесь разбав-

тиазол-4-ил)-2-гидроксииминоацетами- 35 этилацетатом, промывают водой

(Е)-1-пропенил -3-цефем-4-кар- и выпаривают при пониженном давлении.

(с разложением). Оцененная чистота 70%.

ИК-спектр, (КВг), см : 1780- 1730, 1670, 1530, 1380, 1240.

УФ-спектр,)сс (дихпорметан) , нм (е): 249 (17300).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ),о , м.д.: 1,0 (ЗН, дублет, J 5 Гц, СН-СН); 2,03 (ЗН, синглет, ацетил);

дублет, J 12 Гц; СН-); 6,95 (1Н, синглет, тиазол-Н).

Пример 63. 7-(г)-2-(2-аминобоновая кислота.

Смесь неочищенного соединения примера 33, содержащую 20% Е-изомера (9,2 г, 8,7 ммоль) в 85%-ной муравьиной кислоте (60 мл), перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и вьтаривают в вакууме. Остаток обрабатывают 90%-ной трифторуксусной кислотой (60 мл) в течение 1 ч при комнатной те мпературе и выпивают в воду со льдом (300 мп). Отфильтровывают нерастворенное вещество. Фильтрат подают на хроматографическую колонну с обратной фазой (Уотерз, ПрепПАК С ,g 300 мл) и колонку элюируют 20%-ным метанолом. Объединяют полярные фракции, концентрируют их в вакууме, а остаток растирают с диизопропиловым спиртом, получая 1,15 г (33%) Z-изомера, а i ieHee полярные Фракции дают 143 мг (4%) исходного вещества. Температура плавления вьше (разл.).,.

При хроматографическом разделении остатка на колонке с силикагелем, элюируемой смесью хлороформа и

40 метанола, получают продукт в виде аморфного порошка. Выход 110 мг (52%). Т.пл. 95-100°С (разл.).

ИК-спектр, (КВг), : 1780, 1740, 1670, 1530.

45 УФ-спектр,,цс (этанол), нм () : 280 (11400).

ПМР-спектр (дейтерохлороформ),о , М.Д.: 1,20 (9Н, синглет, трет-бу- тил); 2,0 (ЗН, синглет, ацетилокси),

50 3,45 (34, синглет, 2-Н)-, 4,50 (2Н, дублет, J 7 Гц, СН О-ацетил)J 5,10 (1Н, дублет, J 5 Гц, 6-Н); 5,3-6,0 (4Н, мультиплет, 7-Н, виншт-Н, ); 6,25 (1Н, дублет, J 12 Гц,

gg винил-Н)-, 7,0 (1Н, синглет, тиазол- Н); 11,5 (1Н, дублет, J 8 Гц, CONH).

П р и м е р 65. 7-(г)-2-(2-амино- тиазол-,4-ил)-2-г 5дроксииминоацетами-

и выпаривают при пониженном давлении.

При хроматографическом разделении остатка на колонке с силикагелем, элюируемой смесью хлороформа и

метанола, получают продукт в виде аморфного порошка. Выход 110 мг (52%). Т.пл. 95-100°С (разл.).

ИК-спектр, (КВг), : 1780, 1740, 1670, 1530.

УФ-спектр,,цс (этанол), нм () : 280 (11400).

ПМР-спектр (дейтерохлороформ),о , М.Д.: 1,20 (9Н, синглет, трет-бу- тил); 2,0 (ЗН, синглет, ацетилокси),

3,45 (34, синглет, 2-Н)-, 4,50 (2Н, дублет, J 7 Гц, СН О-ацетил)J 5,10 (1Н, дублет, J 5 Гц, 6-Н); 5,3-6,0 (4Н, мультиплет, 7-Н, виншт-Н, ); 6,25 (1Н, дублет, J 12 Гц,

винил-Н)-, 7,0 (1Н, синглет, тиазол- Н); 11,5 (1Н, дублет, J 8 Гц, CONH).

П р и м е р 65. 7-(г)-2-(2-амино- тиазол-,4-ил)-2-г 5дроксииминоацетами-

- 142820А54

(К)-3-ацетокси-1-пропенш1 - лучают 975 мг иеочнтденного продукта. -З-цефем-4-карбоновая кислота. После хроматографической очистки на

колонке с обращенной фазой (силика- гель) и элюирования 10%-ным метанолом в воде с последующим концентрированием фракции, содержащей целевой проЛцилирование.К раствору 1-гидроксибензотриазола (223 мг, 1,44 ммоль) и (г)-2-(2-три тиламинотиазол-4-ил)-2-тритилоксиими- ноуксусной кислоты (1,06 г, 1,44 ммоль) в 14 мл тетрагидрофурана добавляют .дициклогексилкарбодиимид (300 мг, 1,44 ммоль) и смесь перемешивают 1 ч при 5 С. К этой смеси добавляют ди- фенилметиловый эфир 7-амино-З-(E)- -aцeтoкcи-1-пpoпeнилЗ-3-цeфeм-4-кapдyкт, получают 418 мг (51%) указанного вещества в виде аморфного порошка,

(

(КВг), : 1765,

ИК-спектр, ), 1730, 1650„

УФ-спектр, «Х махе (Фосфатный буфер, рН 7), нм (6): 290 (23400).

ПМР-спектр (дейтеродиметилсульфокбоновой кислоты (670 мг, 1,44 ммоль). 15 спд), 5 , м. 2,03 (ЗН, синглет. После перемешивания в течение 4 ч ацетилокси); 3,65 (2Н, АВ-квартет, при комнатной температуре реакционную 2-Н); 4,61 (2Н, АВ-квартет, СН О-аце- смесь фильтруют, разбавляют 50 мл этилацетата и промывают водой. При концентрировании органического слоя получают масло, которое подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем. При элюйровании смесью (10,1) толуол:этилацетат получают

тил); 5,15 (1Н, дублет, J 5 Гц, )i 5,75 (1Н, двойной дублет, J 5 и 8 Гц 7-Н); 6,15 (1Н, мульти- плет, винил-Н), 6,65 (1Н, синглет, тиазол), 6,85 (1Н, дублет, J 15 Гц, винил-Н), 7,05 (2Н5 синглет, N11).

И р и м е р 66. Пивалоилоксимети1,607 г (99%) дифенилметилового эфи- 25 ловый эфир 7-(г)-2-(2-аьшнотиазол- ра 7- (г)-2-(2-тритиламинотиазол-4--4 -ил)-2-гидроксииминоацета до -3 ил) -2-тритилоксииминоацетамидо - 3- (Е)--3-ацетокси-1-пропенш1 -3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморф-(Е)-3-ацетокси-1 пропенил -3-це- фем-4-карбоновой кислоты.

К охлажденной и перемешиваемой смеси соединения примера 65 (200 мг, .0,43 ммоль) и. карбоната натрия . (22,7 мг, 0,22 ммоль) в диметилфор- мамиде (2 мл) добавляют пивалоштокси- метилйрдид (91 мг) и смесь перемешивают при 5°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют 40 г-т этил- ацетата, промывают водой и раствором хлорида натрия, последовательно. Ор ганический слой высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенньй продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем. При элюйровании смесью хлороформ-метанол (1-3%) получают 123 мг (50%) продукта в виде аморфного поропжа. ИК-спектр,

ного порошка.

ИК-спектр, (КБг), : 1770, 1730,

ПМР-спектр (дейтерохлороформ), , м,,д.: 2,0 (ЗН, синглет, ацетилокси), 3,33 (2Н, синглет, 2-Н); 4,54 (2Н, АВ-квартет, CH OCOCH,), 5,04 (1Н, дублет, J 5 Гц, 6-Н); 6,0 (1Н, мультиплет, винил-Н), 6,02 (1Н, двойной дублет, J 5 и 7 Гц, 7-Н), 6,40 (1Н, синглет, тиазол-Н), 6,82 (1Н, дублет, J 15 Гц, винил-Н), 7,00 (1Н, синглет, (фенил), СИ); 7,3 (25Н,. синглет, фенил).

Удаление блокировки.

Смесь дифенилметилового эфира 7- ((2)2(2-тритиламинотиазол-4-ил) - -2-тритилоксииминоацетамидо -3- (Е)- 3-ацетокси-1-пропенил -3-цефем-4- -карбоновой кислоты (1,98 г, 1,75 ммоль)- в 20 мл муравьиной кислоты перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Добавляют к смеси 0,16м концентрированной соляной кислоты (1,92 ммоль) и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После фильтрации и концентрировании фильтрата с последующим растиранием концентрата с диизопропиловым эфиром подyкт, получают 418 го вещества в виде

ИК-спектр, ), 1730, 1650„

5 ловый эфир 7-(г)-2-(2-аьшнотиазол- )-2-гидроксииминоацета до -30

-(Е)-3-ацетокси-1 пропенил -3-це- фем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр, (КВг), : 3300, 2970, 1780, 1740.

УФ-спектр,(,с (метанол), им () : 296 (18500).

ПМР-спектр (дейтеродиметилсульфок- сид), , М.Д.: 1j22 (9Н, синглет, трет-бутил)J 2,08 (ЗН, синглет, ацетилокси), 3,60 (2Н, синглет, 2-Н) 4,66 (2Н, АВ-квартет, СН О-ацетил); 5,06 (1Н, дублет, J 5 Гц, 6-Н); 5,85 (1Н, двойной дублет, J 5 и 7 Гц, 7-Н); 5,88 (2Н, АВ- квартет, ), 6,0 (1Н, мультиплет, ви5

55142820456

нип-Ю, 7,00 (1Н, синглет, тиазол); бензотриазола (600 мг, 4,0 ммоль) 7,1 (1Н, дублет, J 15 Гц, винил-Н). в 1А мл тетрагндрофурана

П р и м е р 67. Ацетоксиметиловый дицнклогексилкарбодиимид (824 мг, эфир 7-(г)-2-аминотиазол-4-кл) g А,О ммоль) и смесь перемешивают 1 ч токсииминоацетамидо)-3-(Е)-З-ацеток- в бане со льдом. К суспензии добавля- си-1-пропенил -3-цефем-4-карбоновой ют дифенилгштиловьй эфир 7-амино- кислоты.-3- (г)-3-ацетокси-1-пропенил |-3-цеК охлажденному и перемешанному фем-4-карбоновой кислоты (1,30 г, раствору 240 мг (0,5 ммоль) соедине- ю 2,80 ), смесь перемешивают 4 ч ния примера 52 в 4 мл осушенного при комнатной температуре, фильтруют диметилформамида добавляют при О с и разбавляют этилацетатом (60 мп) . карбонат калия (138 мг, 1 ммоль) и Органическую фазу промывают водой, раствор ацетоксиметилбромида (306 мг, сушат над сульфатом магния и концент- 2 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) 15 рируют при пониженном давлении. Оста- четырьмя порциями с интервалами по ток очищают хроматографически на ко- 15 мин. После разбавления 100 мп лонке с силикагелем (80 г, Уакогель этилацетата смесь промывают водой и С200), которую элюируют смесью (6:1) насьпценным раствором хлорида натрия толуолгэтнлацетат. Объединяют фрак- и сушат над сульфатом магния. После 20 Ц содержалше продукт,и концентри- удаления растворителя маслянистый ос- руют в вакууме, получ.ая 2,01 г (77%) таток очищают на хроматографической дифенштметилового эфира 7-{(Z)-2-тpи- колонке с силикагелем (кизельгель 60, тиламинотиазол-4-ил)-2-ацетоксиимнно- Мерк 30). Колонку элюируют хлорофор- ацетамидо -3 (Z)-3-aцeтoкcи-1-пpoпe- мoм и смесью хлороформ-метанол (50:1- 25 нил -З-цефем-4-карбоновой кислоты. 20:1) последовательно. Элюированные ИК-спектр, ) Q(. (КВг), 1780, смесью (50:1) хлороформ-метанол фрак- 1730.

ции собирают и выпаривают. Остаток ПМР-спектр (дейтерохлороформ), о , растирают со смесью эфира и н-гекса- м.д.: 2,0 (ЗН, синглет, ацетил)i 2,15 на, получая 72 мг (26%) целевого про-ЗО (ЗН, синглет, ацетил), 3,45 (2Н, АВ-- , дукта, плавящегося при 90-95° С (с квартет, 2-Н); 4,20 (2Н, АВ-квартет, разложением). Оцененная чистота 80%. 2-Н), 4,20 (2Н, АВ-квартет,. СН О-ацеИК-спектр,- (КВг), 1770, тил); 5,12 (1Н, дублет, J 5 Гц, 1730, 1670, 1530, 1370, 1230, 1080. .6-Н), 5,70 (1Н, мультиплет-, 3-СН-СН),

УФ-спектр, Л„д. (метанол), нм () : 5,90 (1Н, двойной дублет, J 5 и 230 (17000), 278 (130000).7 Гц, 7-Н); 6,26 (1Н, дублет, J

ПМР-спектр (дейтерохлороформ),, 12 Гц, ); 6,95 (1Н, син- м.д.: 2,02 (ЗН, синглет, ацетилокси), глет, тиазол), 7,30 (25 Н, синглет, 2,12 (ЗН, синглет, ОСОСН); 3,33 (1Н, фенил), дублет,.18 Гц, 2-Н); 3,60 (1Н, дуб- 40

лет, J 18 Гц, 2-Н); 4,04 (ЗН, син- Удаление блокировки, глет, метокси); 4,4-4,6 (2Н, мульти- Смесь дифенштметило зого эфира плет, СН,ОСОСНз) 5,12 (1Н, дублет, 7-(г)-2-(тритилам шотиазол-4-ил)- J 4,5 Гц, 6-Н); 5,38 (2Н, шир. син- -2-ацетоксииминоацетамидоЗ-З (Z)- глет NHj); 5,82 (2Н, синглет, -.3-ацетокси-1-гвопенил -3-цефем-4- ацетил)} 5,4-5,9 (1Н, мультиплет, -карбоновой кислоты (3,2 г 3,43 ммоль) )i 5,98 (1Н, двойной дублет, в 5 мл анизола и 20 мп трифторуксус- J 8 и 4,5 Гц, 7-Н); 6,29 (1Н, дуб- ной кислоты перемешивают 1 ч при 5 С. лет, J 11 Гц, СН СН-СН2), 6,82 (1Н, При удалении растворителя с последую- синглет, тиазол-Н), 7,55 (1Н, дублет, ду щим растиранием остатка со tOO мл ди- J 8 Гц, NH) .изопропилового эфира получают 1,25 г

Пример 68. 7-(г)-2-(2-аминс)- соли трифторуксусной кислоты. Сьфой тиазол-4-ил)-2-ацетилоксииминоацет- продукт очищают, используя хромато- амидр |-3-(г)-3-ацетокси-1-пропенил - графическую колонку с . Бондапаком -3-цефем-4-карбоновая кислота. 55 которую элюируют водой, 10%-ным

Ацилирование. ,метанолом в воде и 20%-ным метанолом

К смеси (7)-2-(тритиламинотиазол- в воде, в указанной последовательно- -4-ил)-2-ацетоксииминоуксусной кисло- сти. Соответствующие фракции объеди- ты (1,95 г, 4,0 ммоль) и 1 гидрокси- няют, концентрируют в вакууме и лио57

филизируют, чтобы получить 395 мг (23%) указанного вещества.

ИК-спектр, (КВг), см : 3300, 1770, 1670.

УФ-спектр, А tc,vc буфер, РН 7), н.м (): 228 (20300), 284 (15300).

ЯМР-спектр (дейтеродиметилсульфок™ сид),8 , М.Д.: 2,0 (ЗН, синглет, ацетил), 2,15 (ЗН, синглет, ацетил); , 4,51 (2Н, АВ-квартет, СН,,0-ацетил); 5,22 Он, дублет, J 5 Гц, 6-Н); .5,60 (1Н, мультиплет, ) j 5,80 (1Н, двойной дублет, J 5 и 7 Гц, 7-Н); 6,32 (1Н, дублет, J 12 Гц, ); 7,05 (1Н, синглет, тиазол).

П р и м е р 69. 1-Ацетоксиэтш1о- вый эфир 7-(2)-2-(2-аминотиазол- -4-нл)-ацетоксииминоацетамидоЗ-3- (Z)3-ацетокси-1-пропенилЗ 3-це- фем 4-карбоновой кислоты.

К раствору соединения примера 68 (248 мг, 0,49 ммоль) в 25 мп осушенного диметилформамида добавляют карбонат натрия (51 мг, 0,49 кмоль) и -ацетоксиэтилбромид (82 мг, 0,49 ммол) при -10°С. Смесь перемешивают при 5°С 30 мин и к суспензии добавляют 82 мг (0,49 ммоль) 1-ацет- оксиэтилбромида. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь разбавляют этил- ацетатом (50 мл), промывают 3 раза (по 30 мп) водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очиш,ают хроматографически на колонке с силикагелем, элюирован- ной 3%-ным метанолом в хлороформе. При удалении растворителя из соответствующего элюента. с последующим высушиванием при вымораживании получают 157 мг (54%) указанного вещества. Т.пл. 125°С (разл.).

ИК-спектр, )д,а1сс (КВг), : 3430, 3290, 1770, 1680.

УФ-спект р, X м а к с (фосфат ный буфер, рН 7), им (6): 228 (21900), 287 (12700).

ПМР-спектр (дейтеродиметилсульф- оксид), 5 , М.Д.: 1,51 (ЗН, дублет, J 6 Гц, 4-СООСНСН,) 2,02 (ЗН, синглет, ацетокси), 2,06 (ЗН, синглет, ацетокси); 2,22 (ЗН, синглет, ацет- окси); 3,47 (2Н, тир. синглет, 2-Н); 4,46 (1Н, дублет, J 6 Гц, -. ... 4-СООСНСН,,); 4,55 (2Н, АВ-квартет, СН,|,0 ацетил); 5,12 (1Н, дублет. J

™ .

н-

н;

42820458 .

6 Гц, 6-Н), 5,70 (1Н, мультиплет, ); 5,95 (1Н, двойной дублет.

J 5 и 7 Гц, 7-H)i 6,25 (1Н, дублет, J 12 Гц, ); 6,92 (1Н, синглет, тиазол).

П р и м е Р 70. (5-Метш1-2-оксо- 1,З-диоксолен-4-ил)метиловый эфир 7- (2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гид- роксииминоацетамидо -3- (Z) -1 -пропе- ннп1|-3-цефем-4-карбо1говой кислоты.

В охлаждаемый льдом и перенешива- емьш раствор соединения (I) (R Н, Rj Н) (512 мг, 1,25 ммоль) в 2 мп диметилформамида добавляю-т карбонат натрия (238,5 мг, 4,5 ммоль) и тремя порциями с интервалами по 15 мин раствор 4-брог-1метил-5-метил-1,3-диоксо- лен-2-она (869 мг, 4,5 ммоль) в 6 мп 20 диметилформамида. Смесь разбавляют 50 мл зтилацетата, промывают водой и рассолом и сушат сульфатом магния. Фильтрат концентрируют fe вакууме. Остаток растворяют в шбольшом количестве хлороформа и очищают на силика- гелевой хроматографической колонке (30 г, кизельгель 60). Целевые фракции, элюированные смесью (30:1) хлороформа и метанола, объединяют и концентрируют в вакууме, получая 182 мг (29%) целевого продукта. Т.пл. 115- 120°С (разл.).

ИК-спектр, /иахс (КВг), : 1770, 1735, 1530, 1210, 1190.

УФ-спектр, Лддаке (этанол) , нм (): 225 (плечо 19000), 287 (12000),

ПМР-спектр (CDCl + ),S , м.д.: 1,62 (ЗН, дублет, J 6,0 Гц); 2,18 (ЗН, синглет); 3,45 (2Н, шир. синглет); 4,68 (2Н, синглет); 5,10 (1Н, дублет,.J « 5,5 Гц); 5,50-5,90 (1Н, мультиплет); 5,85 (1Н, дублет, J 5,5 Гц); 6,12 (1Н, дублет, J 12 Гц), 6,95 (1Н, синглет).

П р и м е р 71. 1-Этоксикарбонил- оксиэтиловьй эфир 7-(Z)-2-(2-амино- тиазол-4-ил) -2-гидроксииминоацетами- f(Z)-1-пpoпeнил -3-цеф8м-4-кар- боновой кислоты.

в перемешиваемый раствор соединения примера 34 (256 Mrj 0,625 ммоль) в 2 мл диметилформамида добавляют карбонат натрия (40 мг, 0,625 ммоль) -в днметилформамиде (1 мл) при 0-5 С. gg После перемешивания смеси 20 мин при 5 С добавляют 40 мг карбоната натрия . и раствор ei. -йоддиэтилкарбоната (183 мг) и смесь перемепмвают в течение 40 мин. Эту смесь разбавляют 50 мп

этштацетата, промывают . i дважды водой (по 50 мл), сушат сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и очищают на колонке с 20 г снпикагеля (кизельгель 60), Объединяют целевые фракции, элюированные смесью 30:1 хлороформа и метанола, и концентрируют в вакууме, получая 56 мг (17%) целевого продукта. Т.пл. 105-1Ю С.

ИК-спектр, „акс (КВг), : 1760, 1525, 1370, 1270.

УФ-спектр, (этанол), нм (): 222 (20000), 286 (11000).

ПМР-спектр (CDCl t ), 5 , м.д 1,33 (ЗН, триплет, J 7 Гц); 1,57 (ЗН, дублет, J 5 Гц); 1,70 (ЗН, дублет, J 7 Гц); 3,45 (2Н, шир. синглет); 4,23 (2Н, квартет, J 7 Гц) 5,10 (1Н, дублет, J 5,0 Гц); 5,87 (1Н, дублет, J 5,0 Гц), 5,50-6,00 (1Н, мультиплет) 6,16 (1Н, дублет, J 12 Гц, 6,92 (1Н, квартет, 5 Гц); 7,00 (1Н, синглет).

Испытания новых цефалоспоринов в качестве протиномикробных веществ проводили на .соединениях 1-89:

1.7В- (2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2-метоксииминоацетамидоЗ -3- (Z)- -проп-1-ен-ил -3-цефем-4-карбоновая кислота; .

2.1-ацетоксиэтил 7В-(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоаце- тамидо -3-(Z)-проп-1-ей-1-ил -3-це- фем-4-карбоксипат,

3.пивапоилоксиметил 7/}-(Z)-2- -(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -3-C(Z)-пpoп-1-eн-1-ил |- -З-цефем-4-кар боксилат,

, 4. 7р-(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)- -2-метоксииминоацетамидо -3- С(Е)- -проп-1-ен-1-шт-1-ил -3-цефем-4-кар- боновая кислота,

5.1-ацетоксизтш1 7Й-(Z)-2-(2- -aминoтиaзoл-4-ил)-2-мeтoкcииминo- aцeтaмидoJ-3-(Е)-проп-1-ей-1-ил - -З-цефем-4-карбоксилат;

6.пивалоилоксиметил 7в- (Z)-2- -(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -3- (E)-npon-l.-eH-l-mf - -З-цефем-4-карбоксилат}.

7.7fi- (Z)-2-(2-аминотиазол-4-Ш1)- 2-метоксииминоацетамидо -3-(Z)-бут- -1-ен-1-илЗ-З-цефем-4-карбоновая кислота.

28204

8.ацетоксиметил 7ft-(Z)-2-(2-aMH- нотиазол-4-Ш1)-2-метоксииминоацет- амидо -3- (Z)-бут-1-ен-1-ил -3-цефем- -4-карбоксилат,

9.1-ацетоксизтш1 7А-(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -3-(Z)-бут-1-ей-1-ил - -З-цефем-4-карбоксилат

10.пивалоилоксиметил (Z)2- /-(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-метоксииминоацетамидо -3 (Z)-бут-1-ен-1-ил -3-це- фем-4-карбоксилат,

11.4-глицилоксибензош1оксиметШ1 15 7ft-(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-мeтоксииминоацетамидо -3-(Z)-ffyT-l-eH- -1-ил -З-цефем-4-карбоксилат;

12.7|i-(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4- -ШI)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидo -3 Г(Е)20 бут-1-ен-1-ил -З-цефем-4-карбоновая кислота

13.ацетоксиметил 7/5-C(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-(Е)-бут-1-он-1-ил -3- 25 -цефем-4-карбоксилат,

14.1-ацетоксиэтил 7p-(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -3- (Е)-бут-1-ен-шт -3-це- фем-4-карбоксилат,

3015. пивалоилоксиметил 76-r(Z)-2- .

(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -3- (Е)-бут-1-ен-г1-ил - -З-цефем-4-карбоксилатI

16. 4-глицилоксибензоилоксиметил

g (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-мe- токсииминоацетамидо -3-С(Е)-бут-1-ен- -1-ил -З-цефем-4-карбоксилат,

17.7p-(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4- -ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-L(Z) -пент-1-ен-1-ил -З-цефем-4-карбоновая кислота

18.1-ацетоксиэтил 7B-(Z)-2-(2- -амкнотиазол-4-Ш1)-2-метоксиимино- ацетамидо -3- (Z)-пент-1-ен-1-ил - -З-цефем-4-карбоксилатJ

19.пивалоилоксиметнл 7A-f(Z)-2- -(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -3- (Z)-пeнт-1-eн-1-ил -3 -цефем-4-кар б о ксилат ,

20.7(3-(Z)-2-(2-aмийoтиaзoл-4- -ил)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидo -3-(E)- -пeнт-1-eн-1-ил -3-цeфeм-4-кapбoнoвaя кислота ,

21.1-ацвтоксиэтил ,7Л-(Z)-2-(2- -aминoтиaзaл-4-ил)-2-мeтoкcииминo- aцeтaмидo -3-(Е)-пент-1-ен-1-нл - -З-цефем-4-карбоксилат)

22 о пивалоилоксиметил (Z)-2- -(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино40

6 1А2820А 2.

aцeтa raдo -3-(E)-пeнт-1-oн-1-ил -37. 7р-(г)-2-(2-ам Нотиазол-А 3-цефем-А-карбоксилат ,-ил)-2-оксниминоацетамидо1-3-(7.)23о 7Р)- (г)-2-(2-аминотиаяол-4-ил)- -3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил -3-цефем- -2-метокснимнноацетамидо -3-(Х)--4-карбоновая кислота,

-2-метокснимнноацетамидо - и- - -3-метоксипроп-1-ен-1-ил -3-цефем- -4-карбоновая кислота ,

24,1-ацетоксиэтил 7Л-(Z)-2-(2- аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино; ацетамидо -3- (г)-3-метоксипроп-1 ен-- ю 1-ил -3-цефем-4-карбоксилат ,

25.пивалоилоксиметил 75-(Z)-2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -3- (г)-3-метоксипроп-1-ен- -1-ил -3-иефем-4-карбоксилат

26,7В С(2)-2-(2-аминотиазол-4--.r,-j - ,- - -,

-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-(Е)- -1-ен-1-ил -3-цефем-4-карбоксилат; -3-метоксипроп-1-ен-1-ил 3-цефем-4- - (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-кapбoнoвaя кислота; Ил)-2-оксинминоацетамидо -3-(Е)27.1-.ацетоксиэтил 7|i-(Z)-2-(2- аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо -3-(Е)-3-метоксипроп- 1-ен-- 1-ил)-3-цефём-4-карбоксилат.

38. ацето ксиметил 76-(Z)-2-(2- aминoтиaзoл-4-ил)-2-oкcииминoaцeт- a fИдo -3- (Z)-3-aueтoкcипpoп-1-eн- - 1-илЗ -3-цефем-4-карбоксилат,

39о 1-ацетоксиэтил 7Р)-(Z)-2-(2- a rинoтиaзoл-4-ил)-2-оксйиминоацет - амидо -3- (Z)-3-aцeтoкcипpoп-1-eн- -1 нл -З-цефем-4-карбоксилат ,

40. пивалоилоксиметил 7P)-(Z)-2- -(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимино- ацетамидо -3- (Z)-3-aцeтoкcипpoп20

-З-ацетоксипроп-Т-ен-Т-ил -3-цефем- - 4-карбоковая кислота ,

42. ацетокс1-метил 7рг-(Z)-2-(2- -aминoтиaзoл-4-ил)-2-oкcииминoaцeт- aмидo -3- (Е)-3-ацетоксипроп-1-енcijj,c: i clinJa/l,U J J LV J/ - ji ur.ujrtitpv-1 ил 3 3 цефем-4-карбоксш1ат| - --- -- -.-29.)-2-(2-aминoтиaзoл-4-a№iAoJ-3-(E)-3-aцeтoкcипpoп-1-eн- -ШI)-2-oкcииминoaцeтaмидo1-3-Г(Z)--1-Ш1 -3-цефем-4-карбоксщ1ат- -проп-1-ен-1-т -3-цефем-4-карбоновая 30 пивалоилоксиметил (Z)-2- кислота (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимино30.1-ацетоксиэтил (Z)-2-(2 аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацет- амидо -3- (Z)-пpoп-1-eн илJl-3-цeфeм- 4-карбоксилатJ

31,пивалоилоксиметил 7В-(Z)-2- -(2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-oкcииминo- aцeтaмид(Г| -3-(Z)-npon-1-eH-1-mi - -З-цефем-4-кар боксил ат ,

32.ацетаксиметил 7А-(Z)-2-(2- ,-aминoтиaзoл-4-ил)-2-оксииминоацет- амидоЗ -3- (Z)-пpoп-1-eн-1-нл -3-цe- фем-4-карбоксилат

33.7В- |(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4- -ил)-2-oкcии шнoaцeтa IидoJ-3- (Е)- -проп-1-еи-1-ил -3-цефем 4-карбоковая кислота,

34,ацетоксиметил 7р-(Z)2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацет40

амидоЗ-3-иЕ)-проп-1-ен-1)ил 3-це- зо Р 1(2;)-2-(2-аминотиаз.ол-4 фем-4-карбоксилат;-2-метоксииминоацетамидо 3-(Е)фем-4-карбоксилат,

35. 1-ацетоксиэтил 7А-(Z)-2-(2 аминотиазол-4-ил)2-оксииъшноацет амид6 -3-(Е)проп-1-ен-1-ил -3 це- фем-4-карбоксилатJ

36« пивалоилоксиметил 7(Z )-2. -(2-аминотиазол-4-1-т)- 2-оксиимино- ацетамидо -3-,(Е)-проп-1-ен-1-ил - -3-цефем 4-карбоксилат;

ацетамидо -3 С(Е) -ацетоксипроп-1 -ен -1-илЗ-З-цефем-4-карбоксилатJ

45.7p-{(Z)-2-(2-aминoтиaзoл- 4-j.iji) -2-метоксииминоацетамидо | -3- -f(Z)-3-aцeтoкcипpoп-1-eн-1-ил-33-ц фем-4 карбоновая кислота

46.ацетоксиметил 7P|-(Z)-2-(2- аминотиазол-4- Ш1)-метоксииминоацет- амидо -З- (Z)-3 aцeтoкcипpoп-1-eн- 1 илЗ-З-цефем-4-карбоксилат;

47.1-ацетоксизтш1 7A-(Z)-2-(2- -аминотиаз ол-4-нл)-2-метоксиимнно- ацетамидо -З- (Z)-ацетоксипроп-1-ен- 1 -ил3-3-цефем-4-карбоксил ат ,

48.пивалоилоксиметил 7A-(Z)-2-(2-аминотиазол 4-ил)-2-метоксиимино ацетамидо -3-(Z)-3-aцeтoкcипpoп- 1 -ен 1 -илЗгЗ-цефем-4-карбоксш1ат J

49.7Р (Z)-2-(2-aминoтиaз.oл-4-ил

3 ацетоксипроп-1-ен-ш1 3-цефем-4- -к ар боковая кислота,

50.ацетоксиметил 7|5-t(Z)-2-(- -аминотиазол-4-ил)2-метоксиимино- аЦетамидо1-3-ЦЕ)--3-ацетоксипроп- 1 -ен-1 -илЗ -З-цефем-4-карбоксилат J

51.1-ацетоксиэтил 7p- (Z)-2-(2- -аминотиазол 4-ш1)2-метоксиимино-3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил -3-цефем--4-карбоновая кислота,

-.r,-j - ,- - -,

-1-ен-1-ил -3-цефем-4-карбоксилат; - (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-45

38. ацето ксиметил 76-(Z)-2-(2- aминoтиaзoл-4-ил)-2-oкcииминoaцeт- a fИдo -3- (Z)-3-aueтoкcипpoп-1-eн- - 1-илЗ -3-цефем-4-карбоксилат,

40. пивалоилоксиметил 7P)-(Z)-2- -(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимино- ацетамидо -3- (Z)-3-aцeтoкcипpoп Ил)-2-оксинминоацетамидо -3-(Е)

-З-ацетоксипроп-Т-ен-Т-ил -3-цефем- - 4-карбоковая кислота ,

42. ацетокс1-метил 7рг-(Z)-2-(2- -aминoтиaзoл-4-ил)-2-oкcииминoaцeт- aмидo -3- (Е)-3-ацетоксипроп-1-енa№iAoJ-3-(E)-3-aцeтoкcипpoп-1-eн- -1-Ш1 -3-цефем-4-карбоксщ1ат- 0 пивалоилоксиметил (Z)-2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимино0

о Р 1(2;)-2-(2-аминотиаз.ол-4 -2-метоксииминоацетамидо 3-(Е)ацетамидо -3 С(Е) -ацетоксипроп-1 -ен- -1-илЗ-З-цефем-4-карбоксилатJ

45.7p-{(Z)-2-(2-aминoтиaзoл- 4-j.iji) -2-метоксииминоацетамидо | -3- -f(Z)-3-aцeтoкcипpoп-1-eн-1-ил-33-цe- фем-4 карбоновая кислота

48.пивалоилоксиметил 7A-(Z)-2-(2-аминотиазол 4-ил)-2-метоксиимино- ацетамидо -3-(Z)-3-aцeтoкcипpoп- 1 -ен 1 -илЗгЗ-цефем-4-карбоксш1ат J

49.7Р (Z)-2-(2-aминoтиaз.oл-4-ил)5

о Р 1(2;)-2-(2-аминотиаз.ол-4 -2-метоксииминоацетамидо 3-(Е)3 ацетоксипроп-1-ен-ш1 3-цефем-4--к ар боковая кислота,

51.1-ацетоксиэтил 7p- (Z)-2-(2- -аминотиазол 4-ш1)2-метоксииминоацетамидо -3- (Е)-3-ацетоксипроп-1-иминоацетамидо1-3-(2)-3-ацетокси- -ен-1-ил -3-цефем-4-карбоксилат проп-1-ен-ил -3-цефем-4-карбоксилат; 53. 7Р)-(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-67. 5-метил-2-оксо-1,3-диoкcoлeн- -2-aцeтoкcииминoaцeтaмидo -3-(Z)- i-4-ил-метил (Z)-2-(2-aMHHOTHa3on«- 4ij,,mii-imivyc4.j,-i di-u-i v j . - / w4-nji MtJiiui /j:)-L.i./ i. vz, амлшлиази,

-проп-1-ен-1-илЗ-3-цефем-4-карбоновая ю-4-Ш1)-2-а1 ;етоксииминоацетамидо -3кислота, - (г)-3-ацетоксипроп-1-ен-1-ил -3-це54. ацетоксиметил 7p-(Z)-2-(2-фем-4-карбоксилат,

-аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксиимино-68. 7р-(г)-2-(2-аминотиазол-4ацетамидо -3-(Е)-проп-1-ен-1-илЗ--ил)-2-ацетоксииминоацетамидо -3кислота,

54.ацетоксиметил 7p-(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксииминс ацетамидо -3-(Z)-пpoп-1-eн-1-илЗ- -З-цефем-4-карбоксил ат,

55.1-ацетоксиэтил 7В-(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-Ш1)-2-ацетоксиимино- ацетамидо -3- (Z)-npon-1-eH-1-Hn3- -3-цефем-4-карбоксш1ат5

56.пивалоилоксиметил 7|В-Г(2)2- -(2-аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксиими- ноацетамидо -3-(Z)-пpoп-1-eн-1-ил - -3-цeфeм-4-кapбoкcилaт

57.5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен- -4-ил-метил 7р (Z)-2-(2-aминoтиaзoл -4-ил)-2-ацетоксииминоацетамидо | - -3- (Z)-пpoп-1-eн-1-ил -3-цeфeм-4- -карбоксилат

58.7А- (Е)-2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2-ацетоксииминоацетамидо1 -3- (Е)- ; -проп-1-ен-1-ил -3-цефем-4-карбЬновая

- 25

кислотаi

59.ацетоксиметил 7/3-(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)2-ацетоксиимино- ацетамидо -3-(Е)-проп-1-ен-1-ш1 - -З-цефем-4-карбоксилат;

60.1-ацетоксиэтш1 7|}-(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксиимино ацетамидо -3- (Е)-проп-1-ен-1-ил - -З-цефем-4-карбоксилат J

61.пивалоилоксиметил 76- CZ)-2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксиими- ноацетамидо -3- (Е)-проп-1-ен-1-ил - 3-цефем-4-карбоксилат;

62.5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен- -4-ил-метил 7р-(Е)-2-(2-аминоти- азол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетами- ( Е)-проп-1-ен-1-ил -3-цефем- -4-карбоксилат;

63.7А-(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4- -ил) -2-ацетоксииминоацетамидо -3- -L(Z)-3-aцeтoкcипpoп-1-eн-1-ил |-3-цe- фем-4-карбоковая кислота;

64.ацетоксиметил 7|5-.(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксиимино- ацетамидо -3-(Е)-3-ацетоксипроп- -1-ен-1-ш13-3-цефем-4-карбоксилах-,

65.1-ацетоксиэтш1 7А-(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксиимино-ил)-2-ацетоксииминоацетамидоЗ -J-(Е)-З-ацетоксипроп-1-ен-1-ил1-3-це- фем-4-карбоновая кислота -

69.ацетоксиметил 75-(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксиимино- ацетамидоЗ-3-(Е)-3-ацетоксипроп- -1-ен-1-ил -3-цефем-4-карбоксилат ,

70.1-ацетоксиэтил (Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксиимино- ацетамидо -3-Г(Е)-3-ацетоксипроп-1-ен- -1-илЗ -З-цефем-4-карбоксилат;

71.пивалоилоксиметип 7/i-(Z)--2-(2-аминотиазол-4-ш1) 2-ацетоксиими- ноацетамидо -3-(Е)-3-ацетоксипроп- -1-ен-1-ил -З-цефем-4-карбоксилат;

72.5-метил-2-оксо-1,3-диоксо- 30 лен-4-ил-метш1 7|5-(Z)-2-(2-aминoтиазол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетами- (Е)-З-ацетоксипроп-1-ен-1- -ил -З-цефем-4-карбоксилат}

73; (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4- «с ил)-2-изопропилоксииминоацетами- (Z)-пpoп-1-eн-1-илЗ-3-цeфeм- -4-карбоновая кислота;

74.1-ацетоксиэтил 7|i-C(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-изопропилокси-

4Q иминоацетамид0 -3- (Z)-npon-l-eH- -1-ил -3-цефем-4-карбоксилат

75.пивалоилоксиметил 7A-(Z)-2- -(2-аминотиазол-4-ш1)-2-изопропилок- сииминоацетамидо -3- (Z)-проп-1-ен-

45 -1-ипЗ-3-цефем-4-карбоксштат;

76.(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4- -ил)-2-aллилoкcииминoaцeтaмидo -3-(Z)-пpoп-1-eн-1-ил -З-цефем-4-кар- боновая кислота

5Q 77. 1-ацетоксиэтил (Z)-2-(2- -aминoтиaзoл-4-ил)-2-aллшIoкcииминo- aцeтaмид d -3- (Z)-проп-1-ен-1-ял - -З-цефем-4-карбоксилат;

78,пивалоилоксиметил 7fl-C(Z)-2- 55 -(2-аминотиазол-4-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо -3-С(%)-проп-1-ен-1-ш1 - -З-цефем-4-карбоксилат

79. (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4- -ил)-2-этоксииминоацетамидо -3-(Z)68. 7р-(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-ацетоксииминоацетамидо -3

)- ; я

-ил)-2-ацетоксииминоацетамидоЗ -J-(Е)-З-ацетоксипроп-1-ен-1-ил1-3-це- фем-4-карбоновая кислота -

73; (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4- «с ил)-2-изопропилоксииминоацетами- (Z)-пpoп-1-eн-1-илЗ-3-цeфeм- -4-карбоновая кислота;

74.1-ацетоксиэтил 7|i-C(Z)-2-(2- -аминотиазол-4-ил)-2-изопропилокси-

4Q иминоацетамид0 -3- (Z)-npon-l-eH- -1-ил -3-цефем-4-карбоксилат

75.пивалоилоксиметил 7A-(Z)-2- -(2-аминотиазол-4-ш1)-2-изопропилок- сииминоацетамидо -3- (Z)-проп-1-ен-

45 -1-ипЗ-3-цефем-4-карбоксштат;

76.(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4- -ил)-2-aллилoкcииминoaцeтaмидo -3-(Z)-пpoп-1-eн-1-ил -З-цефем-4-кар- боновая кислота

5Q 77. 1-ацетоксиэтил (Z)-2-(2- -aминoтиaзoл-4-ил)-2-aллшIoкcииминo- aцeтaмид d -3- (Z)-проп-1-ен-1-ял - -З-цефем-4-карбоксилат;

79. (Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4- -ил)-2-этоксииминоацетамидо -3-(Z) 142820466

-проп-1-ен-1-ил -З-цефем-4-карбоновая89. 1-(этоксикарбонш1окси) этил

кислота;

80. 1-ацетоксиэтил 7ft-(Z)-2-(2- -аминотиазол-4- -ш) -2-этоксииминоацет- амидо -3- (Z)-проп-1-ен-1-ил -3-цеБаК Терицидная активность in vitro свободных цефалоспорановых кислот

(Х.)-2-(2-амииотиазол-4-ил)-2-ок- сииминоацетамидоЗ-3-(Z)-проп-1-ен- г 1-ил -3-цефем-4-карбоксилат.

фем-4-карбоксш1ат,

81 пивалоилоксиметип (Z)-2 :-(2-аминотиазол-4-ил)-2-этоксиимиио- ацетам идо -3-(7.)-проп-1-ен-1-ил - 3 -цефем-4-карбоксилат ,

82.7А-(г)-2-(2-аминотиазол-4; Ил) -2-циклопропилметоксииминоацет-- амидо1-3-- (7)-проп--1-ен-1-ил -3-це- : фем-4-карбоновая кислота ,

83.1-ацетоксиэтил 7|i-(Z)-2-(2- аминотиазол-4 Ш1)-2-циклопропилметок сиим 1ноацетамидо -3 (Z) -проп-1 -ен-1 -шГ 3-цефем-4-карбоксилат ,

84.пивалоилоксиметил 7|i-(Z)-2- -(2-аминотиазол-4-Ш1)-2-циклопропил- метоксииминоацетамидо -3(Z)npon- -1-ен-1--ил1-3--цефем-4-карбоксилат;

85., 7j5)-(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4формулы I представлена в табл. 1 в

единицах средних геометрических минимальных ин гибирующих койцентраций (MIC), которые были определены с помощью двойной серии методов разбавления агара в агаре Mueller-Hinton . против 25 штаммов испыгу&мых организмов в шести группах.

Табл. 2 показывает уровни цефапо- спориновых антибиотиков в виде сложных эфиров формулы I в крови мыши, которые были определены после орального применения.

Табл. 3 показывает активность це- фалоспориновых антибиотшсов в виде сложных эфиров формулы I in vivo

-ил)- 2-пропаргилоксииминоацетамидо1- 25 против S. aureus smith, Е. coli Juhl,

,. lj-i4ITl- , - Af r f r T --fT- 1- .

-3-- (Z)-пpoп-1-eн-1-илJ-3-цeфeм-4- карбоновая кислота;

86с 1-ацетоксиэтил 7j3-(Z)-2-(2- aминoтиaзoл-4-ил)-2-пpoпapгилoкcи и шнoaцeтaмFЦ ;o 3 (Z)--npon-l -ен- -1-Ш -3 цефем-4-карбокс1-шат ,

87. пивалоилоксиметил (Z)-2- -(2 аьшнотиазол-4-ил)-2-пропаргилок- сииминоацетамидоЗ-3- (Z)-npon-l-eH- -1 -шт --3-цефем-4-кар6оксж1ат;

Рг, mirabilis А 9900, Рг. Vulgaris А9436 и Ser. marcescens А20019.

ТаОл. 4 показывает уровни извлечения различньп сложных зфиров из мочи мьгаш.

Формула изобретения

Способ получения производных .

88„ 5 метил-2-оксо-1,3--диоксолен- 3-пропенш1-7-|:2-(2-аминотиазолил-4)- -1-ил Метил 7po(Z)-2-(2 aминoтиaзoп -2-гидроксииминоацетамидо 3-цефем- )-2-(оксиимино)ацетамидо -3--4-карбоновой кислоты или ее сложных

™(2)-проп 1-ен-1-ил -3-цефем-4-кар-эфиров в виде (Z)- или (Е)-изомеров

боксилат;40 смесей общей формулы I

Д 1

щт

с II

т ок

CONH--{-f

сн- СН2- RS

COOK It

R, R.

водород или тритил; водород, прямой или разветвленный С,- С -алкил, С--ал- кенила .С -алкинил, Сд-цикло- алкил, С -щ Ю1оалкшшетил или ацетил;

- водород, Cj Сд-алкил, мет- окси- или ацетоксигруппа,

- водород, ацетоксиметил,

ацетоксиэтил, пивалоилоксиметил, (трет-бутилокси- карбонил)-глицилокснЗбензо89. 1-(этоксикарбонш1окси) этил

(Х.)-2-(2-амииотиазол-4-ил)-2-ок- сииминоацетамидоЗ-3-(Z)-проп-1-ен- г 1-ил -3-цефем-4-карбоксилат.

формулы I представлена в табл. 1 в

единицах средних геометрических минимальных ин гибирующих койцентраций (MIC), которые были определены с помощью двойной серии методов разбавления агара в агаре Mueller-Hinton против 25 штаммов испыгу&мых организмов в шести группах.

Табл. 3 показывает активность це- фалоспориновых антибиотшсов в виде сложных эфиров формулы I in vivo

илоксиметил, 4-глицилокси- бензоилоксиметил, этоксикар- бонилоксиэтил или 5-метил- -2-ОКСО-1,З-диоксолен-4-ил- -метил,

отл-ичающийся тем, что- соединение общей формулы II;

(СбН5)з

еоош(СбН5)о

бензилиденаминогруппа или группа общей формулы

(СбН5)зСШ

т -гс-сошт - оЛ

где Kj - тритшт, прямой или разветвленный С,-С -алкил, Сд-ал- кенип, С,-алкинш1, С -цикло- алкил, С -циклоалкилметил, или -ацетил,

подвергают взаимодействию с альдегидом общей-формулы III

R CHiCHO,

где R имеет указанные значения, в среде инертного органического растворителя, выбранного из дихлорметана, диметилформамида и изопропилового спирта или их смеси, возможно в при-, сутствии хлорида лития, бромида лития или йодида лития при 0-25 С, и в случае, когда Rg бензилиденаминогруппа, в образующемся продукте удаляют бензилиденовую группу обработкой смесью реактива Жирара и уксусной кислоты или водной соляной кислотой с последующим .возможным превращением образующегося соединения общей формулы IV

HoN

J-N,xJ-CH2 CH- 35

COOCH CeEs)

где Rj имеет указанные значения, в виде 3(г)-изомера, в соединение щей формулы IV в виде 3(Е)-изомера фотохимическим облучением в среде метанола в присутствии бензофенона и

соединение формулы IV в виде 3(Z)- . . . .. , или 3(Е)-изомера или их смеси подвер- оксибензоилоксиметил.

пивалоилокси -(трет-буток цилокси бенз этоксикарбон 5-метил-2-ок лен-4-ил-мет X - хлор, бром и в среде инертного орг ворителя при и вой продукт или соеди R - 4-Гм-(трет-буток цилокси -бензоилоксим ют кислотному гидроли целевого продукта, гд

42820468

гают ацилированнго кислотой общей N-r-C-COOH

,д

где R

R HNС- II

-м

OR 2

и Rj имеют указанные значения,

, , й

. . . .. , - оксибензоилоксиметил.

в присутствии 1-оксибензотриазола и дициклогексилкарбодиимида, или ее сложным эфиром с 1-оксибензотриазо- лом в среде инертного органического растворителя при комнатной температуре, или ее хлорангидридом в среде: инертного органического растворителя при температуре от -20 С до комнатной и удаляют сложноэфирную йифенил- метильную защитную группу и в случае наличия - тритильные группы, защищающие амино- и/или оксигруппы, кислотным гидролизом и вьщеляют целевой продукт общей формулы R - водород, в виде смеси 3(Z)- и 3(Е)- изомеров, или разделяют ее на отдельные 3(Z)- и 3(Е)-изомеры, и целевой продукт Вьзделяют в виде свободной кислоты или ее переводят в соль щелочного металла или аммония, которую подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI

R4-X, ацетоксиметил, ацетоксиэтил,

пивалоилоксиметкл,, -(трет-бутоксикарбонил)-гли- цилокси бензоилоксиметил, этоксикарбонилоксиэтил или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксо- лен-4-ил-метш1; X - хлор, бром или йод, в среде инертного органического растворителя при и вьщеляют целевой продукт или соединение, в котором R - 4-Гм-(трет-бутоксикарбонш1)-гли- цилокси -бензоилоксиметил, подвергают кислотному гидролизу с получением целевого продукта, где R - 4-глицилгде

Таблица Активность цефалоспориновых кислот in vitro

Gp-1a: пенициллин (РС) - чувствительный к S. aureus;

Gp-1b: PC - устойчивый к S. aureus;

Gn-las цефалоспорин (СЕТ) - чувствительный к Е. coli (2 штамма)

К, pneuoonial (I) и Р. tnirabilis (2)

Gn-1b: СЕТ - устойчивый к Е. coli (3) и К. Pneumonial (2) М. morganii (I), Е. cloacal (2) и S. marcescens (2)

H-:rC-

OCHjCOOH

сонн1-А сн

CHCHjR,

соон

CONH-r-(8N|

й -Л-снгсНг

° COOH

Уровни цефалоыюрявовых антибиотиков в виде сложяьос эфиров в крови «шш

PV - -CHsOCOC(CB,)j ; VAM «i -CMjOODCR,;

ЩЙс i Ч:н(сн,),ососн,,

««

GeK - CH OCOU28.04

72 Таблвца2

Извлечение из мочи мыши цефалоспориновых антибиотиков в виде сложных эфиров при оральном применении

Стандартизованный образец соединение 7 (28154).

ВНИИПИ Заказ 4870/59 Тираж 370

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

142820А74

ТаблицаЗ

ТаблицаА

Подписное

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1988 года SU1428204A3

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНАЯ ПИЩЕВАЯ ДОБАВКА ИЗ ЛАМИНАРИИ	1998	Некрасова В.Б. Никитина Т.В. Беспалов В.Г. Курныгина В.Т. Белозерских О.А.	RU2134522C1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов	1917	Гордон И.Д.	SU2A1
Колосниковая решетка с чередующимися неподвижными и движущимися возвратно-поступательно колосниками	1917	Р.К. Каблиц	SU1984A1

SU 1 428 204 A3

Авторы

Сеидзи Иимура

Есио Абе

Юн Окумура

Такаюки Наито

Хайме Камати

Даты

1988-09-30—Публикация

1986-06-23—Подача

название	год	авторы	номер документа
Способ получения производных цефалоспорина или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами	1986	Масахиса Ока Харухиро Ямасита Такаюки Наито Юн Окумура	SU1375140A3
Способ получения моносульфата 7- @ / @ /-2-/2-аминотиазол-4-ил/-2-метоксииминоацетамидо @ -3-/триметиламмонийметил/-3-цефем-4-карбоксилата	1984	Хадзиме Камати Юн Окумура Такаюки Наито	SU1313351A3
Способ получения производных цефалоспорина	1986	Масахиса Ока Харухиро Ямасита Такаюки Наито Юн Окумура	SU1367858A3
Способ получения дифенилметилового эфира 7-бензилиденамино-3-(3-хлор-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты	1986	Масахиса Ока Харухиро Ямасита Такаюки Наито Юн Окумура	SU1436882A3
Способ получения 7- @ 2- (2-аминотиазол-4-ил)- @ Z @ -2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)ацетамидо @ -3- @ (1-метил-1-пирролидиний)метил @ -3-цефем-4-карбоксилата	1985	Симпеи Абураки Хадзиме Камати Юкио Нарита Юн Окумура Такаюки Наито	SU1326195A3
Способ получения производных цефалоспорина	1985	Симпеи Абураки Хадзиме Камати Юкио Нарита Юн Окумура Такаюки Наито	SU1303029A3
Способ получения производных цефалоспорина	1983	Симпеи Абураки Хадзиме Камати Юкио Нарита Юн Окумура Такаюки Наито	SU1250173A3
Способ получения замещенных винилцефалоспоринов	1984	Есио Абе Такаюки Наито Дзюн Окумура Хидеаки Хоси Симпей Абураки	SU1407400A3
Способ получения 4-амино-2-(2-бутанон-3-ил)-окси-5-хлор-N-[2-(диэтиламино)этил]бензамида или его солей	1987	Иво Монкович Дэвид Виллнер	SU1517759A3
Способ получения 7-амино-3-(/Z/-1-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее сложного бензгидрилового эфира или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами	1986	Хидеаки Хоси Юн Окумура Есио Абе Такаюки Наито Симпеи Абураки	SU1435155A3

Описание патента на изобретение SU1428204A3

Похожие патенты SU1428204A3

Формула изобретения SU 1 428 204 A3

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1988 года SU1428204A3

SU 1 428 204 A3