Платино ( @ )-диаминовые комплексы,проявляющие противоопухолевую активность Советский патент 1985 года по МПК C07F15/00 A61K31/282 A61P35/00 

Изобретение относится к новым Г1лат;1ио (1У)-диаминовым комплексам, проявляющим противоопухолевую активность, которые могут использоваться для лечения раковых эаболепаннй типа злокачественных нсувообразований.

Известно, что комплексы платины и диаминов, как на основе двухвалентной, так и четырехвалентной платины, могут применяться для лечения ракл Г1J

Известно применение цис-платинодиамипдихлорида для лечения рака 2j

n.iuTTHHOBi.ie соедиргения обладают i;.;,,. 1-Им спектром действия в качестijt про 1изоопухолевых веществ, но oifii имеют существенные недостатки, i; сооенности токсичность для почек ,/Ь1я устранения токсичности для почсс г редлагаются сочетания цис-плаг.чиидиаминдихлорида с другими вещесчммми или при использовании больших количестн жидкости или другие тех1)ическис- приемы для промывания

П о ч S-. к .

Це.ш, изобретения - изыскание 1К;.Г: :а1М11Лсксных соединений плагм,.. I i.V) I.: иысокой противоопухолеHoii ,:;ь г;ч11 остью и низкой токсич}Ц)СП,Ю ,

;; анпыо CBoircTBa определяются сгрук1урой новых химических соединений (,Гчп,ек формулы

Y

а

КНг

Pi.

СЛ

NHf J Y

ГДР. а; А - м.иклбгексил, изо-пентил; Y - ОН ШИ1 С1;

С1 шиг SO

X

4

б) Л - диклопентил; Y - ОН или С1; X - С1

и) А - циклобутил; Y - С1; X с 1 ,

; iM i/u;Kcii ie соединения общей фомулы получают известным способом, соглас о которому сначала получают соединения платины (II), которое затем 111)евращпют при помощи окислителя н соотнетстБующие coeдинe и платины (IV).

Соелдшение платины (II) общей формулы uHc-iJtCI2, где I - диамин

(.бидентатньй лиганд) в комплексе получают согласно известному способу З.

Из амина сначала получают ди-HCLсоль, которую растворяют в воде, после чего прибавляют эквимолярное количество K2PCCL,. Смесь нагревают до 95 С и прибавляют эквимолярное количество NaOH в воде с такой скоростью, чтобы сохранялось рН около 6.

Образующийся осадок светло-желтого цвета отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Полученньш

продукт очищают перекристаллизацией из диметилформамида (ДМФ). Цис-LPtCL (II) обрабатывают газообразным хлором до получения дис-ЬРсСL(IV) и окисляют перекисью водорода (30%-ной)

до циc-LPt(OH)2Cl2 (IV) . Превращение в дис-LPtCi(IV) известно С Циc-LPtCL2 суспендируют в воде и окисляют пропусканием через суспензию хлор-газа в течение 1 ч при

70-75 С, затем продувают воздухом, чтобы удалить избыток хлора (при 70°С, 5 мин). Смесь охлаждают, продукт фильтруют, промывают водой и высушивают под разряжением.

Окисление iJ,HC-LPt (OH)jC L i(IV)

осуществляк т путем кипячения суспензии цис-LPtCL2(II) в течение 0,5 ч с избытком 30%-ной . Суспензию охлаждают водой и высушивают под разряжением.

Превращение циc-LPt(OH)iCI (IV) до цис-LPtCL(IV) проводят при нагревании суспензии диc-LPt(OH).2CL2 (IV) в течение 5 мин при 100 С с

концентрированной соляной кислотой.

Пример 1. цис-Дихлоро-транс-дигидрокси-1,1-бис-(аминометил)-циклогексангшатина (IV) формулы

.

- ClVNIi - r Cl ОН

1,2 i цис-Длхлоро-1 , 1-бис-(аминометил)-циклогекса1И1латину (II) суспендируют в 5 мл дистиллированной воды, затем прибав;:я1от 25 мл 30%-ной перекиси водорода. Перемешивание

осуществляют 0,5 ч при комнатной

температуре, затем 1 ч при кипячении с дефлегмацией. Суспензию охлаждают и твердое вещество отфильтровывают.. 31 промывают водой и высушивают под раз ряжением. Получают светло-желтое твер.чое вещество 0,45 г (34,6%). Вычислено, %: С 21,73; Н 4,56; N 6,33; Pt 44,11; Cl 16,03. Найдено,%: С 21,78; Н 4,54; N 6,21; Pt 43,98; CL 15,85. ИК-спектры (CSI): Pt-Cl 332 см; Pt-0 545 см1 Пример 2. цис-Тетрахлор-1,1 -бис-(аминометил)-циклогексаиплатина (IV) формулы , уСН,-МНг,,х. v AcHj-NHj, 1,2 цис-дихлор-1,1-бис-(аминометил)-циклогексанш1атины (II) суспендируют в 15 мл дистиллированной воды Затем суспензию нагревают до , после чего при перемешивании в течение 1 ч пропускают газообразный хлор Избыток хлора-газа удаляют пропус канием воздуха через реакционную сме (температура 70 с). Реакционную смесь затем охлаждают и отфильтровывают твердое вещество, промывают водой и высушивают под раз ряжением. Выход желтого твердого вещества 0,9 г (63%). Вычислено, %: С 20,05; Н 3,79; N 5,85; Pt 40,72. Найдено, %: С 20.20; Н 3,74; N 5,88; Pt 40,90. Н-ЯМР-спектр в DMCO - d; (Вариант Т-60): CHj (кольцо) 1,35 ч. на млн.; CH(NH2), ч.на млн.: 2,23; 6,30; 6,80 7,27 (Относительно ТМ). ИК-спектр (CSI) : Pt-Cl 332-350 см П.р и м е р 3. цис-Тетрахлор-2,2 -диэтил-1,З-диаминопропанплатина (IV формулы сь СНз-СН2 /CH2-NHi l Cl / СНз-СН2 СНг-ИН2 I Cl Этот комплекс получают аналогично примеру 2, исходя из 1,6 г цис-дихло -2,2-диэтил-1,3-диамино-пропанплатины (II). Выход 1,5 г (79%). Вычислено, %: С 18,00; Н 3,88; . N 6,00; Pt 41,76. Найдено, %: С 18,25; Н 3,90; N 6,32; Ft 41,21. 4 Н-ЯМР-спектр в DMCO-d (Г-ариант Т-60): СНз(С2Н5): 0,73 ч на млн.; СН(С2Н,.): 1,23 ч. на млн. (Относительно TMS). ) 2,20 ч. на млн.; NHj, ч на млн.: 6,18; 6,70; 7,15 (Относительно TMS). ИК-спектр (CSI) : Pt-Cl 343 Пример 4. цис-Тетпахлор-1,1-бис-(аминометил)-циклобутанплатина (IV) формулы СН.-Ш. /С, / СН2-МНг I С1 Продукт получают аналогично примеру 2. Исходя из 1,4 г цис-дихлор-1,1-бис-(аминометил)-циклобутанплатины (II), выделяют 1,2 г (88%) целевого продукта. Вычислено, %: С 15,98; Н 3,13; N 6,21; Pt 43,25. Найдено, %: С 16,06; Н 3,07; N 6,23; Pt 43,55. Н-ЯМР-спектр в DMCO-d g (Вариант Т-60): СН-(кольцо): 1,82 г на млн.; CH-(NH2), ч на млн. 2,40; 6,30; 6,78; 6,30 (Относительно IMS). Ж-спектр (CSI): Pt-Cl 350 см . Пример 5. цис-Дихлор-транс-дигидрокси-2,2-ДИЭТШ1-1,З-диаминопропанплатина (IV) формулы ОН СНз-СК, /CHi-Шх Шз-СН Cl Комплекс получают аналогично приеру 1, исходя из 1,5 г цис-дихлор2,2-ДИЭТШ1-1,З-диаминопропанплатиы (II). Выход 0,95 г (58%). Вычислено, %: С 19,54; Н 4,69; 6,51; Ft 45,34; Cl 16,48. Найдено, %: С .19,62; Н 4,8; 6,3; Ft 45,5; Cl 16,4. ИК-спектр (CSI) : 343 см; Pt-0 42 см . Пример 6. цис-Тетрахлор1,1-бис-(аминометил)-циклогексаплаина (IV) формулы r-yCH -NH,, Ly ГНо-T l СН2-ТчН2 1,-С1 цис-Лнхлор-транс-дигидрокси-1,1 бис-(аминометнл)-циклогексанплатнну (IV) получают аналогично примеру 1, после чего к образовавшейс суспензии прибавляют соляную кисло ту. После нагревания в течение 5 м при 95-100 С реакционную смесь охла хдают, продукт отф1-шьтров лва от 1 npoMbSBajoT водой. Как Н-ЯМР, так и ИК-спектр соед нения идентичны спектрам соединени примера 2. Пример 7. цис-Тетрахлор-1, -бис- (a инoмeтRп) -циклопеитанплати иа (1.V) ()ормулы p-yCMrNH, --/ Clir-NH - Ci Комплексное соединение получают аяа игично npHhsepy 2, исходя из i ,Ь ; ,лис--/и1хлор-t ,, 1-бис-(аминомет | цпкл1Л сн I анпллтины (II) . Вычислено, %: С 18,08; П 3,:(7; N б ,(2; PL 4 1 ,94. И.-1йденс, %: С 18,20; Н 3,48; N 6,09; Pt 42,1 1. М-ЯМР-слектр в DMCO-d (Вариан Т-60): CHj(LUtKJi) 1,50 ч на млн; Ginfj Y) ч на млн.: 2,23; 6,33,; 6,80; 7,20 (Относительно TMS). ИК-с;гектр (CSI)V Pt-Cl 342 см il р ц м е р 8. цис-Дихлор-гра -дигпдрокгп-1 , 1-(.-(аминомети:.:)-Циклопеитанплатина (IV) формулы Г--Л .CHo-NH xl /Cl ./fk. -- I ci Комп.,7експое соединение получаю аналогично примеру 1, исходя из 1,2 г п,ис-дихлор--1 , 1-бис-(аминоме тил) 1и ;лопентанилатины (II) . Вых целевого продукта 0,6 г (47%). Вычислено, %: С 19,63; И 4,24; N 6,5aj Pt 45,56; Cl 16,56. Найдено, %: С 19,54; П 4,11; N 6,66; РГ. 45,57; 16,49. НК-спектр (CSI) : Pt-Cl 330 345 см; Pt-0 540 см-, П р и м е р 9. цис-Сульфато-1-рап(,-дихлор 1 , 1-бис-(аминометнл -дикл(Иекса1П1латина (IV) формулы CH, /Г. , 1 г те рахлор-1,1-бис-(аминометил)-циклогексанплати11ы (IV) суспендируют в 40 мл дистиллированной воды. К суспензии добавляют 0,62 г . и нагревают в течение 8 ч в темноте при 50-55 С. После охлаждения образовавшийся хлорид серебра отфильтровывают и продукт промывают дистиллированной водой (25 r-ui) . Чистый фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Вес желтого порошка 0,9 г (85%). ИК-спектр (в КВг) : S-0 ИЗО (очень сильн.); Pt-Q 585 см (сппглет). Вычислено, % + ЗП,0: С 17,21; Н 4,33; N 5,02j О 20;06; S 5,74. Найдено, %: С 17,3; И 4,1: N5,1;; О 20,1; S 5,5. Спектр ЯЬШ (М) B,DMCO-df (Вариант Т-70), по отношению к IMS, ч на млн.: СН2(в кольце) 1,4; CH.(NH2) 2,2; NH, 7,7. П р и м е р 10. цяс-Сульфато-транс-дихлор-2,2-диэтил-1,3-диаминопропанплатины (IV) формулы ШзСИ, ..0 СНзСН СНгННг i. 0 0 1.4 г тетрахлор-2 , 2-диэт:.1л-1 , 3-диаг:инопропанплатин1)1 (IV) суспендируют в 30 мл дистиллированной воды. К сусг AgjSO.пензии добавляют 0,9 В течение 22 ч смесь перемешивают в темноте при комнатной температуре. Образующийся хлорид, серебра отфильтровывают и продукт промывают дислчишированной водой (25 мл). После выпаривания чистого фильтрата под пониженным давлением получают 1,2 г делевохо продукта. ИК-спектр (в КВг: Pt-0 585 см . Вычислено, % + 2Н20: С f5,91; N 4,20; N 5,30; Pt 36,93, Найдено, %: С 15,9; Н 4,5; N 5,3; 36,7. ЧМР-спектр (Н ) в (Вариант Т-60) , относительно натриевой соли триметилсшп-1л-прог1а}1сульфоновой кислоты ч на млн.: СН(этил) 0,85; СН2(этил) 1,37; ) 1,9-2,9; () 4,75.

Пример 11. цис-Сульфато-транс-диокси-1,1-бис-(аминометил)-циклогексанплатина (IV).

1,3 г цис-дихлор-транс-диокси-1,1-бис(аминометил)-циклогексанплатины (IV) суспендируют в 40 мл дистиллированной воды, затем к суспензии добавляют 0,9 г . Смесь нагреваютВ течение 5 ч при 60 С и затем в течение 7 ч при 100110 С (в темноте). Образующийся хлорид серебра отфильтровывают и продукт промывают дистиллированной водой (20 мл). Чистый концентрат концентрируют под пониженным давлением.

Выход желтого поршня О,-9 (65%).

ИК-спектр (в КВг): S-0 1120 (очень сильн.) ,P-t-0 618 см (синглет)

Вычислено, %:С 20,56: Н 4,31; N 5,99; О 20,54; S 6,86.

Найдено, %: С 20,3; Н 4,2; N 5,9; О 20,6; S 6,9.

Н -ЯМР-спектр в Д20 (вариант Т-60), относительно натриевой соли триметилсилил-сульфоновой кислоты, ч на млн.: СН2(в кольце) 1,43 (шир. CH2(NHj) 2,47.(шир.); ОН -H O/AjO 4,73.

Обширные исследования показали, что предлагаемые соединения обладают высокой терапевтической активностью против рака. По сравнению с известным комплексным соединением платины применяемым для борьбы с раком типа цис-диаминодихлорплатины (ДЦР), предлагаемые соединения обладают низкой токсичностью или даж совершенно нетоксичны для почек.

Противоопухолевая активность (оценивалась, на мышах ВДР-1) показана в табл. 1.

Таблица

Продолжение табл. 1

цис-Диаминдихлоридплатина (II)

Ь 121Р димфоидная лейкемия.

Разновидность димфоидной лейкемии 1-1210, устойчивая относительно цкс-ШР.

Период выживания обработанных (Т) мьшей относительно необработанных (С) мышей; терапевтическая активность значительна при Т/С 125.

Четыре из шести мьш1§й вылечены.

Одна из шести мышей вылечена. Три из шести мьш1ей вылечены.

Процентное содержание азота мочачины в крови (АМК) после введения комплексов платины (на крысах) дано в табл. 2.

Таблица2

ПЛАТИНО (IV)-ДИАМИНОВЫЕ КОМПЛЕКСЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ.

Платино

цис-ДД L

186

10

214

16

L Е

8/10

18

цис-ДЦН

9/10

13

0/10

0/10 0/10 0/10

1/9 0/10 0/10 С/10 О/К) 0/10

Метод определения нефротоксичности заключается в определении содержания азота мочевины в крови: величины АМК 30 мг % принято считать показателем нарушения функции почек, вызванного лекарственными препаратами.