ТРАНС-ДИХЛОРО(БРОМО)-БИС*01(ГАММА-1,2,5-ТРИМЕТИЛ-4-(3,4-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГИДРОКСИ-1-ПЕНТИНИЛ)-4-ПИПЕРИДОЛ-ЭТА,N*01)ПЛАТИНА (II), ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АНТИГЕЛЬМИНТНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1998 года по МПК C07F15/00 A61K31/295 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к производным транс-дихлоро(бромо)-бис{ гамма-1,2,5-триметил-4-(3,4-диметил-3,4- дигидрокси-1-пентинил)-4-пиперидол-эта, N}Pt (II) общей формулы

где
X - Cl или Br;
- остаток лиганда-гамма 1,2,5-триметил-4-(3,4-диметил-3,4-дигидрокси-1-пентинил)-4-пиперидола,
проявляющая антигельминтную активность.

Целью изобретения является синтез соединений бис- π -ацетиленовых комплексов платины (II) с повышенным координационным числом, которые могли бы быть использованы в качестве лекарственных средств, в частности антигельминтного профиля.

Бис- π -ацетиленовые комплексы Pt (II) указанный общей формулы получают взаимодействием калия тетрахлорплатината (II) или калия тетрабромоплатината (II) с γ -1,2,5-триметил-4(3,4-диметил-3,4-дигидрокси-1-пентинил)-4-пиперидолом в водно- спиртовой среде при комнатной температуре при соотношении исходных 1: 2. Проведение синтеза при таком соотношении исходного комплекса ибидентартного ацетиленового лиганда (лиганда, содержащего два реакционных центра) позволило получить насыщенное соединение двухвалентной платины с координационным числом, равным шести (к.ч.=6).

Синтез целесообразно проводить при небольшом избытке платината (≈0,01 г) в водно-спиртовом растворе (1:0,7). Перемешивание в течение 30 мин на водяной бане (t=40^oC), окраска раствора изменяется из красной в темно-коричневую, при комнатной температуре реакционную смесь оставляли на 24 ч. Затем добавляли 10-кратный избыток ацетона для удаления из реакционной смеси побочного продукта KCl и избытка исходного K₂(PtCl₄). Ацетон отгоняли на роторном испарителе, остаток обрабатывался сухим бензолом и эфиром, сушили в вакуум-эксикаторе над щелочью. Выход целевого продукта 80%.

Указанные бис- π -ацетиленовые комплексы платины (II) являются фармакологически активными соединениями и могут применяться в качестве антигельминтного средства.

Пример 1. Транс-дихлоро-бис{гамма-1,2,5-триметил-4-(3,4-диметил-3,4-дигидрокси-1- пентинил)-4-пиперидол-эта, N}] платина (II).

К 0,52 г (1,2 ммоль + 0,01 избыток) K₂[PtCl₄] в 10 мл H₂O добавляли 0,693 г (2,41 ммоль) гамма-1,2,5-триметил-4-/3,4-диметил-3,4-дигидрокси-1-пентинил-4-пиперидола в 7 мл этилового спирта. Через 30 мин при нагревании до 400^o в водяной бане раствор из красного превращался в темно-коричневый. Синтез протекал 24 ч. Затем добавляли 100 мл ацетона, высоленный из реакционной смеси KCl отфильтровывали, промывали ацетоном и удаляли. Ацетон из темно-коричневого фильтрата отгоняли на роторном испарителе. Остаток обрабатывали сухим бензолом и эфиром, сушили в вакуум-эксикаторе над щелочью. Синтезированный транс-дихлоро-бис { гамма-1,2,5-триметил-4-(3,4-диметил-3,4-дигидрокси-1-пентинил)-4- пиперидол-эта, N} платина (II) коричневого цвета, растворим в ДМФА, спирте, хуже в ацетоне и воде. Выход [Pt(C₁₅H₂₇NO₃)₂Cl₂] составляет 80% (0,78 г).

Найдено, %: C 45,00, H 7,03, 3,57, Cl 9,07, Pl 24,72.

Вычислено, %: C 44,77, H 6,78, 3,48, Cl 8,81, Pl 24,24.

Пример 2. Транс-дибромо-бис {гамма-1,2,5-триметил-4(3,4-диметил-3,4-дигидрокси-1-пентинил)-4-пиперидол- эта, N} платина (II).

К 0,51 г (1,0 ммоль + 0,01 г избытка) K₂[PtBr₄] в 10 мл H₂O добавляли 1,357 г (2 ммоль) гамма-1,2,5-триметил-4-(3,4-диметил-3,4-дигидрокси-1-пентинил)-4-пиперидола в 7 мл этилового спирта. Через 15 мин при нагревании до 40^oC в водяной бане раствор из красного превращался в коричневый. Через 24 ч обрабатывали аналогично вышеописанному синтезу. Синтезированный транс-дибромо-бис-{ гамма-1,2,5-триметил-4-(3,4-диметил-3,4-дигидрокси-1-пентил)- 4-пиперидол-эта, N} платина (II) светло-коричневого цвета, растворим в ДМФА, спирте, хуже в ацетоне, в воде. Выход (Pt(C₁₅H₂₇NO₃)₂Br₂] составляет 80% (0,62 г).

Вычислено, %: C 40,31, H 6,05, N 3,14, B 17,92, Pt 21,84.

Найдено, %: C 40,54, H 6,35, N 3,45, B 18,34, Pt 22,07.

Вышеописанный синтез протекает по следующей схеме

Полосы поглощения (Pt (C₁₅H₂₇NO₃)₂ Cl₂] в ИК-спектре: 330, 2980, 2935, 2885, 2730, 2695, 2650, 2560, 2545, 2515, 2080, 1465, 1385, 1365, 1345, 1330, 1280, 1245, 1185, 1145, 1080, 995, 965, 910, 890, 885, ..., 320 (см^-1). ИК-спектр (Pt (C₁₅H₂₇NO₃)₂ Br₂] идентичен вышеприведенному, только в длинноволновой области наблюдается полоса поглощения Pt - Br при 234 см^-1.

Лиганд координирован бидентатно: по тройной связи и по азоту пиперидильного цикла: Δν_C≡C = 155 см^-1 в область боле низких частот ν_C≡C = свободного лиганда 2225 см^-1) Δν CH₉N = 200 см^-1 в область более низких частот (ν_C≡C = свободного лиганда 2850, 2827, 2815 см^-1). Сигнал координированного атома азота в спектре ЯМР¹⁴N при -311 м.д. В спектре ЯМР¹³C сигналы углеродов тройной связи и углеродов, связанных с атомом азота, находятся в более слабом поле относительно их положения в спектре лиганда.

π - комплексы представляют собой шестикоординационные соединения (Pt (II)) с двумя ацетиленовыми лигандами, координированными по тройной связи и по атому азота.

Лабораторные исследования транс-дихлоро-бис/гамма-1,2,5-триметил-4-(3,4-диметил-3,4-дигидрокси-1 -пентинил)-4-пиперидол-эта, N платина (II) показали, что этот бис - π - комплекс проявил антигельминтную активность. Испытания проводились на круглых червях лабораторных животных Nippostrong jlus Brasiliensis, возбудителях гельминтозного заболевания (ниипостронгелеза0.

Целью этих испытаний было выявление свойств в зависимости от концентрации добавленного соединения. Контролем служили инвазионные личинки гельминтов Nippostrongylus Brasiliensis в физиологическом растворе (0,850-ный NaCl) испытания проводились в сравнении с четырехкоординатным ацетиленовым π -комплексом Pt (II) дихлороди/3-метил-3-метокси-1-бутин/платиновый (II) (ЛД₅₀= 2000 мг) (кг, авторское свидетельство СССР 1496228, кл. C 07 F 15/00, 1989), от 5 мг которой гибель гельминтов наступает через 1,5 ч.

Пример 3. В ячейку объемом 1-2 мл наливают по 0,1 мл взвеси гельминтов (в 0,1 мл взвеси гельминтов в физиологическом растворе 0,85%-ной NaCl центрифугированием при 1000-1500 оборотах в течение 5-10 мин и отсасыванием надосадочного слоя добиваются концентрации гельминтов до 50-100 экз). Затем вносят транс-дихлоро-бис{ гамма-1,2,5-ттримптил-4-(3,4-диметил-3,4-дигидрокси-1-пентинил) -4-пиперидол-эта, N} платина (II) в количестве для разных опытов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10 мг. Опыты проводились при температуре 37^oC, т. к. гельминты проявляют максимальную подвижность при 37-45^oC. Наблюдали гибель гельминтов во время визуально при разных увеличениях микроскопа МБС-1. При добавлении 1 мг испытуемой комплексной смолы гибель гельминтов наступает через 3,5 ч, при 2 мг - 2,5 ч, 3 - 2 ч 20 мин, 4 - 1 ч 40 мин, 5 - 1 ч 15 мин, 7 - 1 ч 15 мин, 10 мг - 1 ч 15 мин, наблюдение за гельминтами затруднено, т.к. фон перегружен избытком вещества.

Проведенные результаты исследований показывают, что транс-дихлоро-бис-{ гамма-1,2,5-тримтеил-4-/3,4-диметил-3,4-дигидрокси-1-пентинил/- 4-пиперидол-эта, N} платина (II) обладает антигельминтной активностью, вызывающей 100% гибель Nippos. brasilunsis, ЛД₅₀=2000 мг, и обладает большей нематоцидностью в сравнении с дихлориди(3-метил-3-метокси-1-бутин) платина (II) т.к. гибель гельминтов наступает на 15 мин быстрее (см. таблицу).

Использование: в медицине как антигельминтное средство. Сущность изобретения: продукт трансдихлоро(бромо)-бис{гамма- 1,2,5-триметил-4-(3,4-диметил-3,4- дигидрокси-1-пентинил)- 4-пиперидол-эта, N} Pt (II) формулы [Pt(C_1 5H_2 7NC₃)₂ Cl₂]. Выход 0,78 г (80%). Реагент1: водный раствор K₂[PtCl₄] или K₂[PtBr₄] . Реагент 2: гамма-1,2,5-триметил-4-(3,4- диметил-3,4-дигидрокси-1- пентинил)-4-пиперидол в спирте. Условия реакции: процесс ведут при нагревании до 40^oС, 24 ч. 1 табл.

Транс-дихлоро(бромо)-бис{ гамма-1,2,5-триметил-4-(3,4-диметил-3,4-дигидрокси-1-пентинил)-4-пиперидол-эта, N} платина (II) общей формулы

где X = Cl или Br;
- остаток лиганда гамма-1,2,5-триметил-4-(3,4-диметил-3,4-дигидрокси-1-пентинил)4-пиперидола,
проявляющая антигельминтную активность.