Способ получения платино (1у)-диаминовых комплексов Советский патент 1984 года по МПК C07F15/00 

Изобретение относится к способу получения платиноС1У)-диаминовьпс ко плексов, проявляющих противоопухоле вую -акти вность. Известен способ получения .соедин ния ш1атино(1У )-диаминовых комплексов, проявлякнцих противоопухолевую активность, заключающийся в том, чт соединение. платины формулы P.UCf где L 2,2-диметил-1,3-диаминопропан (ДМДАР) или Ы,Н-2,2-тетраметил-1,3диаминопропан (ТМДАР) обрабатывают 30.%-ным г а затем 2М ticl при кипении реакционной массы с пвследующим выделением целевого продукта Clj. Недостаток известного способа за ключается в получении целейых проду тов с низкой противоопухолевой акти ностью. Цель изобретения - способ получе ния платино(1У 1-диаминовых комплексов/проявляющих высокую противоопу.холевую активность при низкой токси ности для почек, Поставленная цель достигается те что согласно способу получения плат но(1У)-диаминовых комплексов общей формулы V 2-l«H,,f Х Вг где R и R вместе с С - €4- С циклоалкил или R и R2 - низший алкил, кроме случая, когда R-- метил, X и У - С1 У или X - анионная группа, такая как галоид или оксигруппа,цис -дига лоид-2,2 -динизший алкил-1,3-диамино алкан pt (и) подвергают окислению 30%-ной перекисью водорода или. газо образным хлором при 70-100с с последующим выделением целевого проду та или в случае необходимости.переводят соединение формулы {1), где У - ОН, в соединение формулы {1), где У - С1, путем обработки концент рированной соляной кислотой при 95 110°С. П р и м е р 1, цмс -Дихлор-.транс дигидрокси-1,l-биc-(aминoмeтил циклогексанплатина (1У). 1,2-цис -дихлор-1,1- - (аминометил -циклогексанплатины {П} суспен.дируют в 5 мл дистиллированной воды Прибавляют 25 мл 30%-ной перекиси водорода. Перемешивание осуществляют 0,5 ч при ксмиатной температуре, затем 1 ч при кипячении с дефлегмацией Суспензию охлаждают и твердое ве щество отфильтровывают, промывают водой и высушивают под разрежением. Получают 0,45 г светло-желтого твердого вещества (35%|. . Вычислено, вес.%: С 21,73; Н 4,56; N 6,33; Pt 44,11; С1 16,03. Найдено, %: С 21,78; Н 4,54 К 6,21; Pt ,98; С1 15,85. ИК-спектры(Сза) : Pt - С1 332 Pt - О 545 см1 Пример 2.циc-Teтpaxлop-l,l5иc-(aминoмeтил /-циклогексанплатина (1У). 1,2 гцис-дихлор-1,1-бис-(аминометил|циклогексанплатины (и суспендируют в 15 мл дистиллированной воды, затем суспензию нагревают до 70°С, после чего при перемешивании в течение 1 ч пропускают газообразный хлор. Избыток хлор-газа удаляют пропусканием вбздуха через реакционную смесь (температура 70°С). Реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают твердое вещество, про1 ывают водой и высушивают под разрежением. Получают 0,9 г желтого твердого вещества (63%), Вычислено, вес.%:С 20,05; Н 3,79; К 5,85; Pt ,72. Найдено, %; С 20,20; Н 3,74; N 5,88; Pt ,90. Н-ЯМР-спектр в ДМСО-d(Вариант Т-60 ); ч. на млн.: СН2 (кольцо/: 1,35 СИ (КН): 2,23 6,30 относительно 6,80 ТМ S 7,27 ИК-спектр (CsJ)j Pi - Cl 332-. 350 . Пример З.цис-Тетрахлор-2,2диэтил-1,3-диаминопропанплатина (lyj получают аналогично примеру 2 исходя из 1,6 гцис -диxлop-2,2-диэтилl,3-диaминoпpoпaнплaтины (П . Выход 1,5 (79%;. Вычислено, вбс.%: С 18,00; Н 3,88; Н 6,00; Pt 41,76. Найдено, вес.%: С 18,25; Н 3,90; Н 6,32; Pt 41,21. Н-ЯМР-спектр в ДМСО-d(Вариант Т-601; ч. на млн.: СНз (Et): 0,ТЗ относительно СН (Et): 1,23 СН,,(иН,,): 2,20 6,18 относительно ИК-спектр (CsJ): Pt - Cl 343 Приме р 4.цис-тетрахлор-1,1-. Sue-(аминометил |циклобутанплатина(1У) получают аналогично примеру 2, исходя из 1,4 гцис -дихлор-1,1-бис(с№шнометил -циклобутанплатины ( П J. Получают 1,2 г (88%) целевого продукта. Вычислено, вес.%: С 15,98; Н 3,13; К 6,21; Pt 43,25. Найдено, вес.%: С 16,06; Н 3,07; N 6,23; Pt 1,55. - , Н-ЯМР-спектр в ДМСО-d (Вариант Т-60 ), ч. на млн.: СН-(кольцо;: 1,82 СН- (NH,): 2,40 6,30 относительно 6,78 6,30 ИК-спектр (CSYjPt-Ce 350 смЧ Пример 5-.и,ис-Дихлор-трансдигидрокси-2,2-диэтил-1,3-диаминопропанплатина(1У/ - формула 11 (см.табл. 1/ получают аналогично пр меру 1 исходя из 1,5 г цис-дихлор2,2-ДИЭТИЛ-1,3-диаминопропанплатины (П I. . Выход. 0,95 г (58%). Вычислено, вес.% С 19,54f Н 4,69 N 6,5lj Ft 45,34; Cl 16,48. Найдено, вес.%: С 19,6.2; Н 4,8; и 6,3; Pt it5,5; Cl I6,h. . ИК-спектр (CgJ)l :Pt- Cl 343 CM Pt- О 542 см-г Пример б.цис -тетрахлор-1,1 бис- (аминометил циклогексанплатина (1У) формулы 8 (см. табл. 1/. 1J,MC -Дихлор-транс-дигидрокси-1,1Бис-(аминометил )циклогексан платину (1у| получают аналогично примеру 1, после чего к образовавшейся суспензии прибавляют соляную кислоту. Пос ле нагрев ия в течение 5 мин при 95-100с Реакционную смесь охлаждают . Продукт отфильтровывают и про1Ф1 вают водой.. ЯМР- и-ИК-спектры соединения иде тичны спектрам соединения по примеру 2 . Пример 7.цис -Тетрахлор-1,15ис -(аминометил циклопентаплатина (1У ) формулы 12 (см.табл. 1/, получают аналогично примеру 2 исходя из 1,6 г цис-дихлор-1,1-бис-(аминометил) циклопентанплатины СЦ7. Выход1,3 г (б9%7 Вычислено, вёс.%: С 18,08; Н 3,47; Н 6,02; Pt 41,94. Найдено, вес.%: С 18,20; Н 3,48; N 6-,09; P-t 42,11. Н-ЯМР-спектр в ДМСО-d(Вариант . Т-60 ), ч. на млн.: СН (цикл|: ,1,50 СН (К1): 2,23 6,33 относительно 6,80TMS ИК-спекрт(С53) :Pi-Ce 342 . П р и м е р 8. цис -Дихлор- транс дигидрокси-1,1-5ис-Даминометил)циклопентанплатина (1У/ формулы 13 (см. табл. II, получают аналогично примеру 1 исходя из 1,2 ,ис -дихлрр-, г (аминометил |циклопентанплатины (П| Вычислено, вес.%: С 1,63; Н 4,24; К6.,54; Р 45,56; Cl 16,56. Найдено, вес.%: С 19,54; Н 4,11; N 6,66;Pt 45,47; Ci 16,49. ИК-спектр (Csj;: Pt-Ce 330-345 см-l; Pi - О 540 см-1. Полученные соединения испытывали на противоопухолевую активность др сравнению с известным соединением диаминоДихлорплатиной (DDPt) (;2 3. Данные представлены в табл. 1 и -2. Таблица

CH2-NHi 6н С1 CrfrNH V

Мл1,-шГ

СНг- СНо СН2

/ /

СНгСНз СН2-Ш2С1 С1

/Pt

чх

- - Ти -1

СН2 NH2 С1

236

12

229

207

сЯа-СЯг .СНг-КНгОН

, CHj- CHg он

V CHz-NHf сГС1

СН.-«Н,,,, .Ly CHg-NH tJjJ Cl

unt -DDPt

Продолжение табл. 1

48

250

257

20

186

LE/UHC-DDPt 8

121