Способ получения платино-диаминовых комплексов Советский патент 1985 года по МПК C07F15/00 

Изобретение относится к способу получения новых платино-диаминовых комплексов, предназначенных для ле чения раковых заболеваний, таких как злокачественные образования и злокачественные опухоли, а также к самим медицинским препаратам, по лученным в результате применения у занного способа. Известны платино-диаминовые ком плексы и применение цис-платино диаминдшслоридов(цис-ПДД) для лечения рака 1. Платиновые соединения обладают широким спектром противоопухолевог действия, однако для них характерн почечная токсичность. Известен-способ получения цис--платино-диаминдихлорида Г.. Целью изобретения является спо соб получения новых платино-диамин вых комплексов. Поставленная цель достигается способом получения платино-диамино вых комплексов общей формулы Чс с- X когда R - CHg и % - , R, R2 - СгНу; RI Кг- R - Rg - , тогда X - С1 , или когда R Rg .Н, -тогда 2Х - 8 или когда R и R вместе образуют А-6-членное циклическое кольцо, тогда X - I, С1 или 2Х - 80, ( -OCO Nзаключающимся в том, что соответствующий диамин добавляют к нагретому водному раствору KI или добавляют водный раствор KjPtCl к соответствующему хлоргидрату диамина и затем добавляют к нагретому раствору NaOH до рН 6 с последующим вьщелением целевого продукта общей формулы (1), где X - С1 или I, и в случае, если X - I, продукт обрабатывают нитратом серебра в водной среде с последующим взаимодействием солью соляной, серной или 1,1-цикло гександикарбоновой кислоты. В терминах терапевтической актив ности такие новые соединения проявляют интересную противоопухолевую активность против большого числа различных типов опухолей, таких как Р 388 лимфоцитная лейкемия, 1210 лимфоидная лейкемия, эпендимобластома и В 16 меланокарцинома. Терапевтическая активность новых соединений выше, чем у цис-ПДД, который использовали в качестве экспериментального клинического хемотерапевтического средства. Недостатком применяемого на практике ЦВД, как и всех других противоопухолевых платиновых комплексов, является высокая токсичность таких соединений, причем почечная токсичность является наиболее опасной и весьма ограничивает дозировку, корую можно применять на практике. Несмотря на значительные поиски в этой области, не удолось разработать соединения, обладающие противоопухолевой активностью, сравнимой с активностью ПДЦ, но значительно более низкой (почечной) токсичностью. Новые комплексы не оказывают вредного влияния на деятельность почек. Основной метод определения почечной токсичности заключается в оценке процентного количества мочевинного азота в крови (BYN), который также определяется как непротеиновый азот (NPN). Уровни мочевиного азота в крови оценивают на 4,7 и 11 дни после применения лекарства. Значения BYN 30 мг обычно считаются указанием на вызванную действием лекарства нефротоксичность. В отличие от цис-ГГОВ ни одно из новых соединений не вызывает значительного увеличения значений BYN. При дозировках, соответствующих ЬБ(-количеству, как и при дозировках, соответств-ующих ЬВ в-количеству, содержания мочевинного азота в крови являются идентич ными контрольным значениям. В отличие от этого, соединение HDD при дозе через указанноё время приводит к повышению содержания Мочевинного азота в 4 раза, а при ЬВ и-дозе это количество увеличивается не менее чем в 11 раз. В табл. 1 представлены данные ПО противоопухолевой активности на мьш1ах, в табл. 2 - данные о содержании мочевинного азота в крови, после применения платиновых компле сов (на крысах). Соединения, указанные в табл. 1 и 2, получают, подвергая взаимодей ствию соединения платины с 2,3-замещенным 1,3-алкандиамином согласно способу 2 . Пример 1. цис-Дииод-1,1-ди(aминoмeтил)циклoгeкcaнплaтинa 1 . К раствору, состоящему, из 16 г Cl«j в 160 мл воды, добавляют раствор 26, г KI в 20 мл воды и полученную смесь нагревают в течение 5 мин на водяной бане. Вслед за этим добавляют 6,4 г 1,1-ди(аминометил)циклогексана и смесь переме:шивают в течение 5 мин осадок отфилБтровыв 1ют с подсосом и трижды промывают горячей водой, 2 раза холодным этиловым спиртом и 2 раза эфиром. Выход 22,1 г. В нижеследующих примерах спектр 5ШР получают на приборе Вариан . 60 Гц в растворе ДМСО-Дб (со стандартом тетраметилсиланом для малых количеств соединений. Полученные данные приведены в частях на милли Пример 2. цис-Лихлоро-1,1-ди(aминoмeтил)циклoгeкcaнплaтинa ( 1 1 ) . 11,8 г дииодопроизводного,полу ченного по. примеру 1, добавляют к раствору 6,6 г AgNOj в 48 мл воды Затем полученную смесь перемешиваю в течение 10 мин при 95-100 С, Agl отфильтровывают и промывают водой. К прозрачному фильтрату добавляют 3,28 г КС1 и полученнзпо смесь перемешивают в течение 12 ми при ЭЗ-ЮО С, затем смесь охлаждаю полученный осадок отфильтровывают с подсосом и промывают водой. Вых 6,0 г. Элементный анализ. Вычислено,%: С 23,53; Н 4,45, N 6,87; Pt 47,80. Найдено,%: С 23,32} Н 4,46; N 6,86; Pt 47,63. СН (кольца) : 1,3, широкий пик. (у азота): 2,2 триплет, широких пика 4,8, 4,2 и 5,5. П р и м е р 3. цис-Циклопентам тиленмалонат-1, 1-ди(аминометил)ци гексанплатина (11). 20,65 г дииодидного производно полученного по примеру 1, добавля к раствору 11,65 г AgNOs в 85 мп 7 воды. Затем раствор перемешивают в течение 10 мин при 95-100 С. Agl отфильтровывают и промывают водой. Пока фильтрат еще горячий, к нему добавляют раствор 5,0323 г циклопектаметиленмалоновой кислоты в 114,34мл 0,51125 Н. NaOH, полученную смесь нагревают в течение 12 мин при 95-100 С. Затем смесь охлаждают, остаток отфильтровывают с подсосом и промывают водой. После сушки при Пониженном давлении полученный продукт экстрагируют 4 л метанола, метанольный раствор обрабатывают активированным углем, отфильтровывают до прозрачности и полученный фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 500 мл спирта, ртфильтровывают с подсосом и промывают метанолом Выход 4,75 г. Элементный анализ. Вычислено,%: С 37,86, Н 5,56; N 5,52; Pt 38,46. Найдено,%: С 37,50; Н 5,50; N 5,60; Pt 38,19. CHg. (кольцо); 1,3 уширенный сингрет CHj (у азота):2,3 широкий пик, Ш 3 пика 5,3, 4,7 и 5,9. Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения, причем все они кристаллы очень бледного желтого цвета. Пример 4. цис-Дихлор-(2-меТИЛ-2-ЭТИЛ)-1,3-пропандиаминплатина (11). К раствору 8.05 г в 80 мп воды добавляют раствор 13,2 г KI в 10 МП воды и смесь нагревают в течение 5 мин на водяной бане при , После этого добавляют 2,5 г 2-метш1-2-этш1-1,3-диамино1фопана и после перемешивания полученной смеси в течение 5 мин при осадок отсасывают и промьгаают трижды водой, дважды холодным эталоном и дважды эфиром с образованием 9,5 г (84 вес.%) цис-дииодо-(2-метил-2-этил)-1,3-пропандиаминплатины (t1). 3,2 г динодопроизводного добавляют к раствору 1,88 г AgNOj в 15 МП воды. 5,65 г дниодопроизводного добавляют к раствору 3,23 г КС1 в 25 мл воды. После перемешивания раствора в .,, пс / F. Ю «ин при 95 (задищенного от воздействия света) Agl отфильтровывают и промьтают водой. К прозрачному фильтрату добавляют 1,64 г КС1 и смесь перемешивают в

течение 12 мин при . После охлаждения смеси осадок отсасывают и промывают водой. Выход 2,1 г (55 вес.%).

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 18,85, Н 4,22; N 7,33; Pt 51,04, С1 18,55.

Найдено,%: С 18,73; Н 4,14; N 7,26 Pt 51,33; С1 18,69.

П р и м е р 5. цис-Дихлор-2,2-диэтил-1,3-пропандиаминплатина ,(1

К раствору 4,45 г K2PtCl4 в 45 воды добавляют раствор 7,11 г KI в 5 мл воды и смесь нагревают при 95 С в течение 5 мин на ррдяной бане. После этого добавляют 1,55 г бис-(2-этил)-1,3-диаминопропана и после перемешивания полученной смеси в течение 5 мин при 95°С осадок отсасывают и промываю трижды водо дважды холодным этанолом и дважды эфиром с образованием 4,2 г (72 вес.%) цис-дииодо-2,2-диэтил- 1 , 3-диаминопропанплатины (11).

3 г дииодного производного добавляют к раствору 1,53 г AgNOg в 12 мл воды. После перемешивания в течение 10 мин при 95 °С (при от воздействия света) Agl фильтруют и промывают водой.

К прозрачному фильтрату добавляют 0,745 г КС1 и полученную смесь перемешивают в течение 12 ми при 95С. После охлаждения смеси осадок отсасывают и промывают водой. Выход 1,4 г (70 вес.%).

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 21,22; Н 4,58; N 7,07; Pt 49,24; С1 17,89.

Найдено,%: С 21,05; Н 4,50, N 7,.02; Pt 49,43; С1 17,93.

П р и м е р 6. цис-Дихлор-1,1-ди(аминоэтил)циклопентанплатина (11).

К раствору 3,6 г в 35 м воды добавляют раствор 5,7 г KI в 8,5 мл воды и смесь нагревают в течение 5 мин при на водяной бане. После этого добавляют 1,1 г 1,1-ди(аминоэтил)циклопентана и после перемешивания смеси в течени 5 мин при осадок отсасывают и промывают трижды водой, дважды холодным эта«олом и дважды эфиром с образованием 35 г цис-дииодо-1,1-ди(аминоэтш1)циклопентанплатины.

3,2 г дииодопроизводного добавляют к раствору 1,88 г AgNGj в 15

воды. После перемешивания

раствора (при sainHв течение 10 мин при 95°С те от действия света) Ар;1 отфильтровывают и промывают водой. К прозрачному фильтрату добавляют 0,9 г КС 1 и смесь перемешивают в течение

10 мин при 95°С. После охлаждения смеси осадок отсасывают и промывают водой. Выход 76 вес.% (1,6 г). Элементный анализ. Вычислено,%: С 21,33, Н 4,09, 7,11; Pt 49,49; С1 17,98.

N

Найдено,%: С 21,36; Н 4,10; 7,14; Pt 49,27; С1 17,91.

N

СЕу (кольцо):1,5 мультиплет,

СН (у азота):2,2 триплет, NH2 : 3 пика 4,9; 4,3 и 5,5.

Пример 7. цис-1,1-Ди(аминометил)циклогексанплатина(11)-сульфа

2 г дииодопроизводного, полученного по примеру 1, суспендируют в 150 мл воды. После перемешивания течение 20 ч с 1,0 г . Agl отфильтровывают и промывают водой. Прозрачный фильтрат выпаривают. Выход 1,1 г (приблизительно 80 вес.%)

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 22,17; Н 4,19; N 6,46.

Найдено;%: С 22,03; Н 4,62; N 6,31.

СН (кольцо):1,4 широкий синглет СН2 (у (азота):2,2 широкий пик; NHj :.4,5 - 6,5 широкий сигнал.

П р и м е р 8. цис-Дихлор-1,1-ди(аминометил)циклобутанштатина (11).

2,8 г 1,1-дй(аминометил)циклобутана, 2 г НС1 и 6,2 г K PtCly растворяют в 50 мл воды, нагревают до 95-100 С и к этому добавляют по каплям 1,2 г NaOH в 25 мл воды настолько быстро, чтобы поддерживать рН на значениях ± 6. Полученный при этом осадок отфильтровывают с подсосом, промывают и высушивают. Полученный продукт помещают в 250300 мл раствора NH- и отфильтровывают. После выпаривания NH продукт промывают 2 н. НС1 водой и высушивают. Выход ,3,7 г (приблизительно 65 вес.%).

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 18,96; Н 3,7i; N 7,37; Pt 51,3i; Cl 18,65.

Найдено,%: С 18,95; Н 3,67; N 7,37; Pt 51,02; Cl 18.47. СН (кольца):1,4 широкий сингле СН2 (у азота):2,4 триплет; 3 пика 4,9; 4,3 и 5,5. П р и м е р 9. цис-Дихлор-2,2дибeнзил-1 , 3-пропандиаминплатина 1,4 г бис-(2-бензил)-1,3-диамин пропана, 0,4 г НС1 и 2,28 г растворяют в 20 мл воды, нагретой до 95 С, и к полученной смеси по каплям добавляют раствор 0,5 н. Na в 15 мл воды так быстро, чтобы под держивать рН на значении ±6. После охлаждения осадок отсасы вают, промывают водой и сушат. Про дукт реакдии растворяют в 200-250 жидкого NH и отфильтровывают. Пос выпаривания Mj продукт промывают раствором НС1, водой и сушат. Выход 1,3 г (45 вес,%). Элементный анализ, Вычислено,%: С 39;24; Н 4,25, N 5,38. Найдено,%: С 39,81; Н 4,38; N 5,73. П р и м ер 10. цис-Дихлор-2,2-ДИИЗОПРОПШ1-1,З-пропандиаминп тина (11). 1,6 г бис-(2-изопропил)-1,3-диаминопропана, 0,73 г НС1 и 4,15 г KjPtCl растворяют в 50 мл воды, нагретой до 95°С, к этому раствору по каплям добавляют раств 0,9 г NaOH в 10 мл воды настолько быстро, чтобы поддерживать рН на значение + 6, Образовавшийся осадо отсасывают в промывают водой, После сушки продукт растворяют в 250-300 мл жидкого аммиака и фильтруют. После выпаривания NHj продукт промывают 2NI раствором НС1 водой и сушат. Выход 1,0 г (24 вес,%). Элементный анализ. Вычислено,%: С 25,48; Н 5,23; N 6,60, Найдено,%: С 26,31; Н 5,39; N 6,90, Пример 11, 1,1-Ди(аминомет циклогексанмалонатплатина (11), 1,6 г дихлорпроизводного, полученного согласно примеру 2, добавляют к раствору 1,28 г AgNOa в 25 мл воды. После перемешивания смеси в течение 1 ч при AgCl отфильтровывают и промывают водой, К прозрачному фильтрату добавляют раствор 0,4 г малоновой кислоты и 0,455 г КОН в 10 мл воды. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре осадок отфильтровывают и сушат. Пример 12. 2,2-ДИЭТИЛ-1,3-пропандиаминплатина (11)-сульфат, 2.г дихлорпроизводного, полученного согласно примеру 5, суспендируют в 150 мл воды. После перемешивания в течение 20 ч в присутствии 1,5 г Ag2,SOv (при защите от действия света) AgCl отфильтровывают и промывают водой. Прозрачный фильтрат выпаривают. Выход 1,9 г (90 вес.%). Элементный анализ. Вычислено,%: С 19,95; Н 4,27; N 6,65, Найдено,%: С 20,06; Н .4,46; N 6,68, В табл, 3 приведены противоопухолевая активность, эффекты и дозировки новых платиновых комплексов на L - 1210 лейкемию и лейкемию устойчивую к действию цис-Ш)В, и Ь-1210/цис-ПОБ, Как показано в табл, 3, новые соединения демонстрируют значительную противоопухолевую активность относительно L-1210 лейкемии, причем эта активность сравнима или превосходит активность цис-платино-диаминдихлорида (цис-nDD), применяемого в клиниках и госпиталях, Отобранные аналоги сравнивают с устойчивостью L-1210 лейкемии к действию цис-ПВВ (Ъ-1210/цис-ПОВ), цис-nDD. не эффективен против Ъ-1210/цис-ПВВ. Новые соединения являются более эффективными по отношению к цис-Ш)В устойчивой разновидности L-1210, чем по отношению к родственным разновидностям, В некоторых случаях наблюдается полное излечение (отсутствие опухоли при аутопсии на 4-5 день) при воздействии новых комплексов чего никогда не наблюдалось при использовании цис-Ш)В, Примечание. 02- мышь кода BjDj /BDF/; 03 - мьппь кода С 57 BL/6; 06 - мышь кода CDjjFi /CDF /; PS - Р 388 лимфотическая лейкемия J LE - L 1210 лимфоидная лейкемия, ЕМ - эпендимоблаетома, В меланокарцинома, fi - период |1|1исивания обработанных мьппей (Т) по отношению к необработанным мьшам (С), терапевтическая активность значительная при Т/С : 125.

11

12

116D937

Таблица 2

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЛАТИНОДИАМИНОВЫХ КОМПЛЕКСОВ общей формулы R . CHg-lJHx /X Р1 R OHj-lfH Х когда RI -CHj и Rj - R, Rj - СНг-С ну, CjH-, R, Ri изо тогда X - С1, Rj- CjHj, тогда или когда RI 2X - SO, или когда R и R вместе образуют 4-6-членное циклическое кольцо, тогда .X - J, С1 или 2Х - 80+, или -OCOv/- -ocoVv отличающийся тем, что соответствующий диамин добавляют к нагретому водному раствору и KI или добавляют водный раствор (Л к соответствующему хлоргидриду диамина и затем добавляют к нагретому раствору NaOH до рН 6 с последующим В1 |делением целевого продукта указанной общей формулы, где X может быть С1 или I, ив случае, если X - I, продукт обрабатывают нитратом серебра в водной Од среде с пос}1едующим взаимодействием о ;о с солью соляной, серной или 1,1-циклогександикарбоновой кислоты. 00 sj

Таблица 3

13Иб093714

1164200 (1/6)

1116230

BDF мышей импланировали 10 клетками L-1210. Лечение проводили на группе из 6 мышей путем однократной внутрибрюшинной инъекции. Представлены максимальные значения Т/С только для погибших мьш1ей, вылечившимися считались не именицие опухолей на 45 день согласно визуальному исследованию на аутопсию.

Продолжение табл. 3