Способ получения 4-арил-1,4-дигидропиридинов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D211/90 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АРИЛ-,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ И ЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к сг особу получения новых производных 1,4-дигаг рО1Шридина, или их солей, которые могут найти применение в фармацевтической промышлешости.

Известен способ получения 1,4-дигидропиридинов взаимодействием бензальдегИда с бетакетоэфиром и амином в среде инертного органического растворителя 1.

Использование известного способа применительно к соответствующим бенэальдепздам позволило получить новые 4 - арил - 1,4 - дигидропиридины, обладаницие ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается споссй получения 4 - арил - 1,4 - дипщроциридинов общей I

X Н

к,оос .JXLcooR

11 I

незамещен, так и замещен галогеном, пздроксшюм, аминогруппой, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксй и алкоксиалкоксильной группой, в которых алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода,

Вз - низцшй алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;

R4 - водород или низший алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, который может бьпь замещен аминогруппой, и X выбирают из группы la и 15.

15

ияи

HOi

20 1 . где RI и Вг представляет собой низший алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, который может быть как.25 где Hal обозначает атом галогена, a RS представляет собой радикал циклопропилоксила, Ю1зшего алкенилоксила, низшего алкинилоксила, низшего циклопропилалкоксила, низшего пшогеналкенилоксила или низшего аминоалкоксила формулы 11 и :11а -О - СНг СНОН - СНг - NH.- низшийалквд (I о-(:Н,-О низший апхил или юс солей, заключаюиад1Йся в том, что бензальдегид общей формулы I// ХСНО, (// где X указан выше, подвергают взаимодействию с бетакетоэфиром общей формулы RsCOCHjCOORj, IV где RI и Вз - указаны выше, и амином общей формулы R4NH2,V где R4 указан выще, в среде инертного органического растворителя, например этанола, при температуре 50-150° С с последующим выделением целевого продукта в виде основания иди соли. Обычно процесс согласно предлагаемому способу ведут при температуре 50-150° С, в качестве инертного органического растворителя используют спирты, например этанол, бутанол, этиленгликоль, пропиленг;школь, эфиры, например изонропиловый эфир, тетрагидрофуран, алифатические диалкиламиды, диметилсульфоксид, и гексаметилфосфорамид или триалкиламины, например триэтиламин, производное амина общей формулы I используют в виде основания или соли слабой кислоты, например в виде ацетата, фосфата или бензоата. Производное амина можно использовать в виде соли сильной кислоты, одйако в этом случае желательно вводить в реакционную среду акцепторь кислоты, например пиридин, диметиланилин, триалкиламин, хинолин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин или N,N -диметилпиперазин. Целевые продукты могут быть вьщелены в виде основания или солей. Превращение в соли осуществляют в водной или водноспиртовой среде подкислением неорганической, например соляной, серной, азотной, фосфорной, или органической кислотой, например уксусной, бензойной, сгшициловой, ва1шльной, миндальной, сульфосалициловой, этансульфоновой, изотионовой, бензолсульфоновой, глюкозо-1-фосфорной, глюкозо-1,6-дифосфорной, бензолдисульфаминовой, винной, лимонной, пировиноградной, глутамйнрвой кислотами, или аминокислотами, например альфа- или бетааланином, серином. В соединениях общей формулы I под термином низщий алкип наиболее предпочтительными являются заместители метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, Грег-бутил, амил и неопентал, низщий алкенилвинил, аллил, металлил, диметалил, бутенил, бутадиенил, пентадиенил, низший лкинилэтинил, пропин- 1-ил, пропин-2-ил, бутишш, утадиинил, гексадиинил. Среди соединений общей формулы I можно азвать следующие наиболее предпочтительные оединения: 4 - (пентафторфенил) - 3,5 - диэтоксикарбонил 2,6 - диметил - 1,4 - дишдропиридин; 4 - (пентафторфенил) - 3,5 - диметоксиарбонил - 2,6 - диметил - 1-,4 - дигидропиридин; 4- (2, 3, 4, 5 - тетра ом - 6- хлорфешш) - 3,5 дизтоксикарбонил - 2,6 - диэтил - 1,4 - дишдропириин;4- (2, 3, 4, 5- тетрахлор - 6- йодфенил) - 3,5 ди - трет 5утоксикарбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - даидропириднн;4- (нентафторфенил) - 3,5 - ди - (N, N - диэтилами:. оэтоксикарбонил) - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиидин; . 2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-4-(ортопроп ф гилоксифенил) -1,4-дигидропирид 1н; 2,6 - диметил - 3,5 - дизтоксикарбонил - 4 (ортоаллилоксифенил) - 1,4-дигидропиридин; 2,6 - диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 4 (ортоциклопропилмётилоксифенил) - 1,4 - дигидропиридин;1 - (трет - .бутиламино - 2 - оксифенил) - 4 пентафторфенил - 2,6 - диметил - 3,5 - дизтоксикарбонил - 1,4 - дигидропиридин и его хлоргидрат. Пример.4- (Пентафторфенил) - 2,6диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропиридин. Приготавливают суспензию 9,8 г пе.нтафторбензальдегида в 25 мл этанола, добавляют 13 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 мл концентрированного аммиака. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 19 час, после охлаждения упаривают растворитель в вакууме. Получают 21,2 г сухого остатка (выход теоретический). Этот продукт перекристаллизовывают из 250 мл гексана при кипении. Получают 4 - пентафторфенил - 2,6 - диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил-1,4 - дигидропир1УДин 12,4 г очищенного продукта (выход 59%). Для анализа этот продукт перекристаллизовывают из смеси циклогексана с бензолом. Получают 8,7 г чистого продукта с т.пл. 126-128° С. Это соединение представляет собой кристаллы, растворимые в воде, этаноле и пропиленгликоле, плохо растворимые в гексане, циклогексане и бензоле. Строение подтверждено УФ-спектром. р и м е р 2. Осу дествляя процесс аналогачно примеру 1, и используя в качестве исходных продуктов пентафторбензальдегид; гидрат окиси аммония и метиловый эфир ацетоуксусной кислоты, получают 4 - пентафторфенил - 3,5 - диметоксикарбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин. Осуществляя процесс аналогично примеру 1, и используя в качестве исходных продуктов пентахлорбензальдегид, гидрат окиси аммония и метиловьиг эфир ацетоуксусной кислоты, получают 4 пентахяорфенил - 3,5 - диметоксикарбонил - 2,6 диметил - 1,4 - дигидропиридин.

алогично примеру 1, используя в качестве s исходных продуктов 2,3,4,5 - -теграбром - 6 хлорбензальдегид, гидрат окиси аммония и этиловый эфир пропионилуксусной кислоты, получают 4 (2 , 3 , 4 ,5 - тетрабром - 6 хлорфенил)

-3,5 - диэтоксикарбонил - 2,6 - диэтил - 1,4 - JQ дигИдропиридии.

Аналогично примеру 1, используя в качестве исходных продуктов 2,3,4,5 - тетрахлор - 6 йодбензальдегид, гидрат окиси аммония и трет-бу- 15 тиловый эфир адетоуксусной кислоты, получают 4 - (2 , з , 4 , 5 - тетрахлор - б - йодфенил) - 3,5 - ди (трет - бутоксикарбонил) - 2,6 - диметил - 1,4 дигидропиридин.

Примерз. Обрабатывая 4 - пентафторфенил - 20

2,6 t диметил 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 дигидропиридин метилатом натрия в растворе метанола, а затем диэтиламиноэтанолом, получают 4 пентафторфенил - 3,5 - ди - (0 - диэтиламиноэтоксикарбонил) - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидро- 2о пиридин.

При м е р 4. Рацемический 4 - пентафторфенил

-1 - (3 трет тиламино - 2 - оксипропил) - 2,6 диметил 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропириди и его хлоргидрат.30

Используя в качестве исходных продуктов пентафгорбензальдегид, этиловый зфир ацетоуксусной кислоты и рацемический 3 -трет- бутиламино I - аминопропанол - 2, получают рацемический 4 - пентафторфенил - 1 - (3 - трет - бутиламино 35

-2 - оксипропил) - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин (выход 40%). После перекристаллизации из пентана получают продукт с т.пл. 121-122 С. Этот рацемический 1 - (3 - трет - бутил - 2 оксипропил) - 4 - пентафторфенил - 2,6 - диметил - 40

3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропиридин превращают в хлоргидрат подкислением его стехиометрическим количеством соляной кислоты.

П р и м е р 5. 4 - (ортопронаргилоксифенил) 3,5 диэтоксикарбонил - 2,6 - димегил - 1,4 - 45

дипадропиркдин.

К суспензии 16 г ортопропаргилоксибензальдегида в 50 мл этанола добавляют 26 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты, а затем 10 мл 28%-ного гидрата окиси аммония. Реакционную 50 смесь нагревают с обратным холодильником в течение 19 час, затем упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 250 мл горячего гексана. Горячий раствор фильтруют, охлаждают. Вьшавший продукт отфильтровывают, промывают небольшим 55 количеством холодного циклогексана и суцгат в вакууме. Получают 11,07 г чистого 4 - (ортопропаргилоксифенил) - 3,5 - диэтоксикарбонил - 2,6 даметкл - 1,4 - дигндфопиридин (выход 30%); Т.Ш1. 122-123С.60

Для анахшза дашюе соединение перекристаллизовьшают из изопрогшлового эфира. При этом температура плавления не изменяется.

П D и м е р 6. 4 - (ортоаллилоксифенил) - 3,5 диэтоксикарсюнил - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин.

Аналогично примеру 1 из 16,2 г ортоаллилоко бензальдегида, 26 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 10 мл концентрированного аммиака после перекристаллизации из Изопропилового эфира получают 4 - (ортоаллилоксифенил) - 3,5 Диэтоксикарбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин (выход 28,5); т.пл. 105-106° С.

П р и м е р 7. 4 - (ортоциклопропилметилоксифенил) - 3,5 - диэтоксикарбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин.

Аналогично примеру 1 из 8,8 г ортоциклопропилметоксибензальде, да и гидрата окиси аммония получают 4 - (,,1ртоциклопропилметилоксифенил) - 3,5 - диэтокс харбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропирид: i (выход 50%). Это соединение после перекриста. шизации из изопропилового имеет т.пл. 136-137° С.

Ортоциклопропилметилоксибензальдепщ может быть получен следующим образом.

В токе азота к суспегтши .0,4 г салицилового альдегида, 40,5 мл этанола и 35 г сухого карбоната калия при перемешивании прибавляют 33,8 г бромистого циклопропилметила. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 час, охлаждают до комнатной температуры и нерастворимый продукт отфильтровывают. Фильтр промывают небольшим количеством эта нола и -этанольный раствор упаривают досуха в вакууме. Сухой остаток растворяют в 200 мл воды. ерастворимую фракцию экстрагируют многократо эфиром,Объединенные вместе эфирные фракции промывают 1 и. раствором гидрата окиси натрия, затем водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Получают 37,8 г ортоциклоропилметилоксибензальдегида (выход 90%). Посе перегонки в вакууме получают 23,9 г ортоциклоропилметилоксибензальдегида; т.кип. 160-162 ° ри 20 мм (выход 54,4%). Ортоциклопропилметилксибензальдегид представляет собой бесцветную идкость.

Аналогично получают и другие замещенные алициловые альдегиды.

Примере. 4- Орто - (1 - хлорщюп I енилокси) - фенил - 2,6 - днметил - 3,5 - дизтоксикарбонил - 1,4 - дишдрошфидин.

Стадия А. Орто - (1 хлорпроп - 1 - енилокси) бензальдешд. К раствору 35,3 г салицилового альдегида в 50 мл этанола добавляют 40,5 г безводного карбоната калия м 32 г 5,3 - дихлорпроп - 1 на (содержащего не. менее 95% траис-изомера). Смесь нагревают с обратным солодильником в течение 44acs затем охлЕждаютг до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом до отсутствия следов хлора. Фильгралы обьеднияЮ и упаривают досуха при пониенном .

Остаток растворяют в небольшом количестве фира, промьшают водой, разбавленным раствором идрата окнси натрия, снова водой. Раствор сушат унаривают досуха. Получают 55,6 г сьфого нроукта.

После перегонки в вакууме получают 35,5 г истого продукта; т.кил. 118-120°С при 0,05 мм; .ил. орто - (1 - .хлорпроп - 2 - енилокси)

бензальдепща составляет менее 50°С.

Вычислено, %: С 61,08; Н4,61; С1 18,03.

CioHgO.Ct

Найдено, %: С 60,98; Н4,69; С1 17,81;

Стадия Б. 19,6 г орто - (1 - хлорпроп - 1 енилокси) - бензальдегида, полученного в стадии А, астворяют в 50 мл этанола. К раствору добавляют 26 г этилового .эфира ацетоуксусной кислоты и 10 мл концентрированного аммиака. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 19 час. При.охлаждении до комнатной температуры реакционная смесь кристаллизуется. Криста;шический продукт отделяют, промывают этанолом и сушат при температуре 60°С. Получают 21,3 г сырца 4 - (1 - хлорпроп - 1 - енилокси) - фенил - 2,6 - диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 - дипщропиридина. Чистый продукт получают нерекристаллизацией из изопропидового эфира. TeNffiepaTypa плавления этого чистого продукта составляет 118° С.

Вычислено, %: С 62,92; Н 6,24; N3,3; С1 8,44.

CiiH-ibOsNCI

Найдено, %: С 62,78; Н6,38; N3,30; С1 8,68.

П р и м е р 9.4 - (Орто - (3 трет - бутиламино 2 - оксипропмлокси) - фенил - 2,6 - диметил - 3,5 диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропиридин и его хлоргидрат.

4,8 г хлоргидрата орто - (3 - трет - бутиламино 2 - оксипрогшлокси) - бензальдегида растворяют в 20 мл этанола. К раствору добавляют 4,5 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 3,5 мл концентрированного аммиака. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 час. Затем растворитель упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола с эфиром и получают 3 г продукта; т.пл.212-213°С.

Хлоргидрат - 4 - орто - (3 - трет - бутиламино 2 - оксипроцилокси) - фенил - 2,6 - диметил - 3,5 диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропиридина имеет т.ил. около 140°С.

Вычислено, %: С 61,10; Н7,69; N5,48; С1 6,93.

С бНзаОбЫг HCI.

Найдено, %: С 61,07; 61,14; Н7,58; 7,74; N5,41; 5,39; С1 7,10; 6,95.

Пример Ю. 4 - Орто - N - этилпирропидинил - 2)- метшюксифенил - 2,6 - диметил - 3,5 диэтоксикарбонил- 1,4 дигидропиридин.

Аналогично примеру 1 из 10,3 г 2 - (N-этилпирролидинил - 2 - метилокси) - бензальдегида и

11,5 г эти;ювого эфира ацетоуксусной кислоты получают 4,7 г чистого продукта, т.нл.80-83 С изопропилового эфира. Этот продукт достаточно хорошо растворяется в разбавленном растворе соляной кислоты, в результате чего получается хлоргидрат.

Вычислено, %: С 68,39; Н 7,94; N 6,13.

Cj6H3605Nn.

Найдено, %: С 68,37; Н 7,45; N 5,96.

Формула изобретения

Способ получения 4 - арил - 1,4 - дигидропирвдинов общей формулы

Н

COORj

R

М

1

Я.

где RI и Rj представляет собой низший алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, который может быть как незамещен, так и замещен галогенам, гидроксилом, ам1шогру1той, алкиламиног диалкиламино; алкоксил- и алкоксиалкоксильной группой, в которых алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода.;

Вз - низцшй алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;

R4 - водород, или низший алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, который может бьггь замещен аминогруппой, и X выбирают из группыHal

Hal ...

1 Jили

HOI .

s

где Hal обозначает атом галогена, а RS представляет собой радикал циклопропилоксила, низшего алкенилоксила, низшего алкинилоксила, низшего хщклопропилалкоксила, низшего галогеналкенилоксила или низшего аминоалкоксила формулы

-О-СН -СНОН - CH,-NH- низший алкил или

-O-CH J

низший алкил

или их солей, отличающийся тем, что бензальдегид общей формулы ХСНО

где X указан выше, подвергают взаимодействию с бетакетоэфиром общей формулы RsCOCHaCOOR,

где RI и RS указаны выше, и амином общей формулы

R4NH2/

где Ял указан выше, в среде инертного органического растворителя 910

например этанола, при температуре 50-15Ь°С, сИсточники информации, принятые во внимание

последующим выделением целевого продукта вnpi экспертизе:

виде основания ида соли.1. Патент США № 3485847, кл. 260-295,5, 1969.

575025