Способ получения 2-замещенных или незамещенных аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридинов Советский патент 1985 года по МПК C07D211/90 A61K31/4418 A61K31/4422 A61P9/08 A61P9/10 

1 Изобретение относится к способу получения 2-замещенных или незамещенных аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридинов .общей формулы COORt Rj- ljr A-O-COlfHR Н где нитро, один из Rl и К, - N,Nдинизший алкиламино-низшии алкил, N-низший алкил, N-фенил-низший алкиламино-низший алкил, пиперидилнизший алкил, 4-низший алкилпипераз НИЛ-НИЗШИЙ алкил, морфолино-низший алкил, а другой - низший алкил, низ ший алкокси-низший алкил; R. - низший алкил; А - низший алкилен; - атом водорода, низший алкил фенил, замещенный одним атомом гало гена, которые обладают сосудорасширяющей актионостью. Известен способ получения атомов путем взаимодействия галогеналкилов с аминами. Реакцию, как правило, проводят в присутствии органическог растворителя при температуре от ком натной до температуры кипения при необходимости в присутствии катализатора f 1 и 2. Наиболее близким к изобретению является нифедипин формулы COOCHj обладающий сосудорасширяющей активностью LSJ. Цель изобретения - разработка, на основе известного метода, способ получения новых производных 1,4-дигидропиридина, обладающих большей сосудорасширяющей активностью и мен шей токсичностью. Указанная цель достигается согла но способу получения новых 2-замещенных или незамещенных аминокарбои поксиалкил-1,4-дигидропиридинов 31 общей формулы 1, заключающемуся в том, что 3- или 5-галоген-низший алкокси-карбонил-2-замещенный или незамещенный аминокарбонилокси-низший алкнл-1,4-дигидропиридин общей формулы COORa A-O-CONHR где R., R. и А имеют указанные значения;один из R. и Rj, - галоген-низший алкил, а другой - низший алкил или низший алкокси-низший алкил, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где каждый Rj и Rg - низший алкил, фенил-низший алкил, или R и R могут образовывать с атомом азота пиперазинил, морфолинил, пиперидил, и целевой продукт выделяют. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, диметилформамид или тетрагидрофуран, при температуре от комнатной до кипения реакционной массы в присутствии иодидоБ щелочных металлов. Исходные соединения получают известным путем. Пример 1. Мета-нитробензальдегид (4,5 г5, -этоксиэтилацетоацетат (5,5 г) и пиридин (0,4 мл) растворяют в бензоле (30 мл) и полученную смесь подвергают дефлегмированию при нагревании в течение 4 ч в условиях азеотропной дегидратации. Реакционную смесь промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Масляньш остаток и этил-4,4-диметокси-3-аминокротонат (5,7 г) подвергают растворению в этаноле (30мл), и полученную смесь подвергают реакции при перемешивании в течение 8 ч при . После охлаждения реакционной смеси растворитель отгоняют при пониженном давлении, а полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный раствор промывают водой и сушат, затем концентрируют при пониженном давлении, для отгонки растворителя. Масляный остаток отделяют и счищают с помощью хромато- графированной колонки, заполненной селикагелем с использованием в качестве проявляющего раствора смеси, состоящей из гексана и этилацетатя в соотношении 8:5. При этом получаю маслообразньй осадок желтого цвета, представляющий собой 4-(3-нитрофенш -2-диметоксиметил-6-метил-3-этоксикарбонилт5-( -этоксиэтокси)карбонил -1,4-дигидропиридин, в количестве 8,95 г. Этот желтый маслообразный осадок растворяют в ацетоне (100 мл); 6 н. хлористо-водородную кислоту далее добавляют в количестве 20 мл и полученную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем подвергают нейтрализации кисльц карбонатом натрия до рН 7, ацетон отгоняют при пониженном давлении,, и остаток экстрагируют этилацетатом. Полученный этилацетатный раствор промывают водой, сушат, затем подвергают концентрированию при пониженном давлении. Остаток (альдегид«ное соединение) растворяют в этаноле (200 мл) затем добавляют 860 мг борогидрида натрия при перемешивани и эту смесь вьщерживают при перемешивании в течение 1 ч. Затем доводя рНсреды до 4 путем добавления 1 н. хлористо-водородной кислоты и реакционную смесь концентрируют при пон женйом давлении. Остаток экстрагиру этилацетатом и этилацетатный раство промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем хроматографирования на колонке, заполненной селикагелем с использованием проявляющего растворителя, представ ляющего собой смесь, состоящую из гексана и этилацетата в соотношении 1:1. В результате получают 4,2 г 4-(3-нитрофенил)-2-оксиметил-6-мети -3-этоксикарбонил-5-(этоксиэтокси карбонил-1,4-дигидропиридина в крис талличеркой форме. Ультрафиолетовый спектр (УФ) (МеОН): Ат«х 236, 356 нм. Ядерно-магнитный резонанс (90 МГц CDCl) : сМ,05, 1,4 (т, 6Н), 2,4 (S, ЗН), 3,08 (широкий S, 1Н), 3,55 (g, I 7 Гц, 2Н), 3,65 (t, I 4 Гц, 2Н), 4,12 (g, Гц, 2Н), 4,22 (t, Гц, 2Н), 4,84 (S, 2Н), 5,18 (S, 1Н), 7,35 - 8,3 (т, 5Н). Пример 2. Мета-нитробензальдегид (4,5 г), уз-хлорэтилацетоацетат (5 г), пиперидин (0,2 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,2 мл) растворяют в бензоле (30 мл) и полученную смесь кипятят в течение 4 ч в азеотропных условиях дегидратации. Реакционную смесь промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток и полученньш таким образом метил 4,4-диметокси-З-аминокротонат в количестве 5,5 г растворяют в пропаноле (50 мл) и нагревают при перемешивании в течение 8 ч при . Растворитель отгоняют и реакционную смесь смепшвают с ацетоном (50 мл). После удаления фильтрацией нерастворимых материалов к фильтрату добавляют 10 мл 6н. хлористоводороной кислоты и полученную смесь подвергают реакции в течение 4 ч при перемешивании и при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нейтрализуют кислым карбонатом натрия и затем растворитель отгоняют дистилляцией. Полученный остаток экстрагируют этилацетатом и экстрагированньй раствор промывают водой, сушат и растворитель отгоняют дистилляцией. Полученный маслообразный остаток растворяют в этаноле (50 мл), добавляют при охлаждении борогидр1щ натрия (1,3 г), перемешивают в течение 2ч, РН среды доводят до 4 и далее реакционную смесь концентрируют. Остаток экстрагируют этилацетатом. Экстрактный раствор затем промывают водой, сушат и концентрируют. Образовавшийся остаток отделяют и очищают на колонке, заполненной селикагелем с использованием проявляющего растворителя, представляющего собой смесь, состоящую из гексана и этилацетата в соотношении 1:1. В результате получают 6,8 г .4-(3-нитpoфeнил)-2-oкcимeтшI-6-мeтил-3-мeтoкcикapбoншI-5- (fl-хлорэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридина в кристаллической форме. Инфракрасный спектр (ИК) (КВч): 3380, 2940, 1670, 1530, 1470,

1350, 1210, 1100, 900, 780,,740, 705 см-.

Ядерно-магнитный резонанс (90 МГц, DMSO dt),45 (S, ЗН), 2,75 (широкий, S, 1Н), 3,52 (S, ЗН), 3,7 (t, Гц, 2Н), 4,38 (t, Гц , 2Н), 4,86 (S, 2Н.),.5,18 (S, 1Н), 7,4-8,3 (т, 5Н).

Получение целевых продуктов.

Прймер1. 2-АминокарбонилоксИметил-6-метш1-4-(3-нитрофенил)-3-метоксикарбонил-5-(/9-М-метш1бензиламиноэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридин - ..

СбН5-СН2, lO

сНз - NCH2 сНгОос А -Соосн

сн/ М сНгОСОМНг

2-Амияокарбонилоксиметил-6-ме.тил-4-(3-нитрофенил)-3-метоксикарбо.нил-5- -хлорэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин (5,8 г) растворяют в пропаноле (50 мл), и затем добавляют N-метилбёнзиламин (8 мл) и иодид натрия (0,2 г). Полученную таким образом смесь кипятят в течение 8 ч. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток экстрагируют этилацетатом (100 мл). Экстракт промы- . вают последовательно 0,5 н. раствором НС1, раствором .кислого карбоната натрия и водой изатем концентрируют при пониженном давлении с получением в результате маслообразного остатка. Этот остаток отделяют и очищают на хроматографической колонке, заполненной селикагелем с использованием в качестве элюэнта этилацетата. Раствор I1C1 в этаноле

добавляют к этилацетатному раствору и выпавший в результате осадок собирают и перекристаллизовывают из смеси: ацетон/этилацетат. В результате получают кристаллы в количестве 3,8 г, выход 53,5% от теоретического. Т.пл. 117,5-121С.

УФ (ПеОН): Я , 355 нм. ИК (КВч): ЗАОО, 2950, 1720, 1690, 1640, 1610, 1525, 1475, 1350, 1320,

1210, 1010, 900, 825,-780, 740, 700 см . .

Н ядерно-магнитный резонанс 90 МГц, DMSO-dt) , « и ппм, 2,37 (S, ЗН), 2,57 (S, ЗН), 3,36 (га, 2Н), 3,68 (S, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 4,43 (т, 2Н), 4,88 (d, Гц, 1Н), 5,03 (d, Гц, 1Н), 5,03 (S,. 1Н), 6,7.3 (широкий, S, 2Н), 7,42 (S, 5Н), 7,5-8,2 (т, 4Н), 9,2 (S, Ш).

Примеры 2-8, Применяя методику, аналогичную указанной в примере 1, получают соединения, представленные в табл.1, i ИК и ЯМР этих соединений .даны в табл.2.

Т а б л и ц а V

СПОСОБ ПОЛУЧЕЮИ 2-ЗА1ШЩЕННЫХ ИЛИ НЕЗМШЩЕННЫХ АМИНОКАРБОНИЛОКСИАЛКИЛ-1,4-ДИГИДРОПИРВДИНОВ общей формулы .:№02 ) R jjOOO А-0-СОБНК4 где один из Ri и R - Н,К-диннзший алкиламино-низший алкил, N-низший алкил, N-фёнил-ннзший алкиламинонизший алкил, пиперидил-низший алкил, 4-низший алкилниперазинил-низший алкил, морфолино-низинй алкил, а другой - низший алкил, низший алкоксиHH3 iiHif алкил Rнизший алкил; А - низший алкилен; Tl;j- атом водорода, низший алкил, фенил, замешенньй однш атомом галогена, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что 3- или 5 галоген-низший . алкоксикарбонил-2-замещенньй или незамещеннъш аминокарбонилокси-низшц алкил-1;4-дигицропиридин общей формулы А-0-СОЖНК4 н и А имеют указанные значе- где R, R 3 4 2 один из R и R - галоген-низния ший алкил, а другой - низший алкил или .низший алкокси-низший алкнл, подвергшот взаимодействию с амином сд обцей формулы 5 Мш X Кб где каждьш Rj и R - низший алкил, фенил-низший алкил или Ry и R вместе могут образовывать с атомом азота пиперазинил, морфолинил, пиперидил, и целевой продукт выделяют.

,20Сотс, СНз МСНзСН ООС Д СООСН /- НхС t VH20CONH-(O) СЕ „ / 200 236-353 44

N-CH CHgOOCY-K COOCHj

CHjOCONHi

М 2НСЕ N02

o N-CH CHxOOC

COOCHj

Wf ljl CHjO-CONH И HCE

N02

NCHjCHgOOCyxKyCOOCH N

CHjOCONHg

3 I

CeHfi-CH CHj- NCH2.H2COOC COOCH CH

H-c K cH-ocoNHa нее

Продолжение табл. I.

310 46.163-168231-345

350 6368-75

235-355

340 63

230-345

200 4171-72

35-355

ИК (КВг), смПример

3380, 3330, 2960, 1690, 1640, 1605, 1530, 1480, 1350, 1280, 1250, 1210, 1105, 1050, 905, 830, 780, 740, 700

3400, 3320, 2960, 1740 1690, 1640, 1605, 1530 1480, 1350, 1280, 1250, 1210, 1100, 905, 830, 780, 750, 720

3400, 2950, 1740, 1685, 1525, 1500, 1350, 1245, 1200, 1190, 1090, 1020, 1010, 975, 900, 825, 800, 760, 730, 690

3420, 1690, 1525, 1500, 1350, 1210, .1095, 1010, 975, 900, 830, 800, 780, 760, 74.0

3450, 2960, 1690, 1640, 1610, 1530, 1480, 1350, 1330, 1280, 1210, 1100, 1070, 1020, 910, 830, 780, 760, 710

3420, 2950, 1735, 1685, 1525, 1500, 1350, 1240, 1200, 1190, 1090, 1020, 975, 900, 825, 800, 760, 730, 690

3420, 2960, 1640, 1610, 1530, 1480, 1350, 1320,

1280, 1210, 1080, 900, 830, 810, 780, 740, 700

Таблица 2

ЯМР (90 МГц, DMSO-d ): S, ррм

2,13 S, ЗН), 2,36(S, ЗН), 2,6 (t, 1

6 Гц, 2Н), 2,65(d, Гц, ЗН),

3,5 (S, 2Н), 3,62(S, ЗН), 4,16 (t,l 6 Гц, 2Н), 5,1 (d, Гц, 1Н)

5,13 (S,1H), 5,16(d, Гц, 1Н),

2,13(S, ЗН), 2,36 (S, ЗН),

2,61.(t, Гц, 2Н), 3,5 (S, 2Н),

3;-б2(S, ЗН), 4,16 (t, Гц, 2Н),

5,13(S, Ш), 5,13 (d, Гц, 1Н),

5,33(d, Гц, 1Н), 7,3-8,3 (т, 9Н),

7,33(S, 5Н), 9,2 (S, Ш)

1,7 (S, 6Н), 2,46 (S, ЗН), 2,8 (S,4H),

5,25 (Br. S, 2Н), 7,5-8,3 (m, 4Н), 9,35 (S, Ш).

2,48 (S, ЗН), 2,9 (S, ЗН),.3,3-4,О (Br.S, ЮН), 3,7 (S, ЗН), 4,5 (m, 2Н), 5,02 (d, Гц, -1Н), 5,15 (S, 1Н),

2,45 (S, ЗН), 2,9-4,1 (т, ЮН), 3,68 (S, ЗН), 4,5 (т, 2Н), 4,97 (d,I 13 Гц, 1Н), 5,12 (S, Ш), 5,14 (d, 13 Гц, 1Н), 6,73 (Вг. S, 2Н), 7,5-8,3 (ш, 4Н), 9,35 (S, Ш)

1,19 (т, 6Н), 2,45 (S, ЗН), 3,06 (т, 4Н), 3,25 (t,I 7 Гц, 2Н), 3,55 (S, ЗН), 4,36 (t, Гц, 2Н), 4,93 (S, 2Ю, 5,08 (S, Ш), 6,7.5 (Br.S, 2Н), 7,5-8,3 (т, 4Н),

0,8 (t., Гц, ЗН), 1,46 (т, 2Н), 2,4 (В, ЗН), 2,6 (S, ЗН), 3,48 (t,I 8 Гц, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,68 (т,2Н), 4,12 (т, 2Н), 4,2Ь- (Br.S, 2Н), 4,44 (т, 2Н), 4,88 (d, Гц, 1Н),

Таблица 3 2,9 х 10 2,4 х 10 3,2 х 10 3,6 X 10 3,6 х 10 4,8 X 10 4,5 X 10 2,4 X 10 2,3 X 10

15

Соединение Ссылочное 2,6-Диметил-4-(2-нитрофенш1-3,5-диметоксикарбонил-1,4-дигйдропиридин (нифедипин). Предлагаемые 2-Аминокарбонилоксиметил- 6-метш1-4- -(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5(/5-пропоксиэтокси)карбонил-1,4-днгидропиридин2-Аминокарбонилокснметил-6-метнп-4--(2-нитрофенил)-3-этоксикарбонил 5 (/5-пропоксиэтокси) карбонил-1,4-дипздропиридин -. 2-Аминб1 арбонилоксиметил-6-метил-4-(3-нитрофеншт)-5-этоксикарбоншг-З-(пропоксиэтокси) карбонил-1,4-дигидропиридин2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(З-нитрофенил)-3,5-бис f( д-пропоксиэтокси)карбонил -1,4-дигидропиридин 2-Н-Метш1аминокарбонилоксиметш1-6-метил-4-(3-нитрофёнш1)-3,5-бис { т-пропоксиэтокси) карбонил}-1,4-дигидропиридин2-Ы-Циклогексш1аминокарбонилоксиметил-6-метил-5-этоксикарбонил-3-(,@1-метоксиэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридин2-Аминокарбонилоксиметш1-6-метил-41-(3-нитрофенш1)-3-метоксикарбонил-5;-(-N-метилбензиламиноэтокси)карбонил- 1 ,4-дигидропиридин Й-Ы-Метиламинокарбонилоксиметил-б- -метил-4-(3-нитрофенил)-3-метоксикарбонил-5-(/}-Н-метилбензиламиноэтoкcи.)«apбoншт-1,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(З-нитрофенил)-З-метоксикарбонил-5- -(4-метил-1-пиперазинил)этокси;карбонилJ-1,4-дигидропиридин

16

1169531

Т a 6 Л И ц а 4

Острая токсичность,

вен, LD- , мг/кг живого веса 2,2 X 10 3,4 X 10 3,0 X 10 2,5 X 10 1,5 X 10 4,0 X 10 3,5 X 10 Свыше 200 4,0x10 2,5 х 10 2,0 х 1C 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метш1-4-(З-нитрофенил)-З-метоксикарбонил-5-(-морфолиноэтокси) карбонил-1,4 |-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-(|Э-пропоксиэтокси) карбонил-5(-Ы-метилбензиламиноэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метш1-4-(2-хлорфенил)3,5-бис f(i-MeTOKCHэтокси)карбонил -1,4-дигидропиридин 2-(4-Хлорфенил)-аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-изопропоксикарбоНШ1-1,4-дигидропиридин 2-к-Фениламинокарбонилоксиметил-6.-метш1-4-(3-нитрофенил-3-этоксикарбонил-5-изопропоксикарбонш1-1,4-дигидропиридин

Нифедипин

Таблица 5

1 3 10

10

48 86 1,5 X 10 Свьше 200 х 10 3,6 х 10 2,8 X 10 3,3 X

СгНбООС ХуСООСзНз

I Ц

НзС М СН20-СОМН2 ,NOg

1 3 10

4

30

74

СН2СН200С 1,.СООСН2 СН2 пи

омпИ 11О

И.СзН, Н.СзНт

. CONH2 ,

1 3 10

14 50 90

21П6953 22

Соединения общей формулы 1 обпа- при лечении гипертонии, сердечной дают сосудорасширяющей активностью, недостаточности, инфаркта миокарда, особенно вен, низкой токсичностью внутримозговых сосудистых заболеваи могут быть использованы в медицине ний, а также стенокардии.