Способ получения производных бензопирана Советский патент 1986 года по МПК C07D311/04 A61K31/353 A61P9/02 A61P9/04 A61P21/02 

I

Изобретение относится к способу получения новых производных бензо- пирана формулы

.С-СН-Н2С

ш

(JJ

где R, - С -Си гшкял и В - прямая связь или (.-алкилен, которые обладают различными фармакологичеекк ми активностями, I aKHMH как релакси рутощее действие на гладкие мышцы, богатые сосудами, адренэргетическое Ы- и блокируюо;ее действие, приводящее в результате к уменьшению сер дачных сокращений, уменьшающее действие на миокардическое потребление кислорода, усиливающее ток: крови действие и понижающее крогяноа дав- ленив действие.

Целью изобретения является получение новых производных бензопира на формулы (I), обладающие ; более сильным и-блокирующим действием.

Пример 1 3,4 ДигидрО -8 Г(2 окси 3- изопропиламкно) -проп- окси -3- Нитратом8тил - 2П 1 -бензопи- ран (б).

Растворяют 23з95 г З А -дигидро -8 оксИ 3-оксиметил 2Н- 1-бензопира- на в 270 мл тетраг.идрофурана и прИ - бавляют 14,8 г тризткла1-шна„ Охлаждают на льду при перемешивании и прибавляют по каплям раствор . 9,5 г этилхлорформата в 135 тетрагидрофурана в течение 1,5 ч. После реакции отфильтровывают не- растворИ1-1ые вещества и разгоняют маточную жидкость при по1жженном давлении, К остатку прибавляют 50 м зтиладетата для образования вора. Раствор последовательно про- мьшают 2н. соляной кислотой и насыщенным водным раствором :;атористого натрия и сушат. Отгоняют растворитель, получают 33э6 г (выход 100%) 3,4 дигидро-8 -этаксикар6онилокси 3 ЮКСИметил- 2Н - 1- бензопиранао

Этот продукт растворяют в 320 мл ацетонитрила и прибавляют по каплям при перемешивании с охлаждением раствор, состоящий кз г ды- мящейся азотной кислоты, г уксусного ангидрида и 75 мл ацетонитрила, тремя порциями с 10 -1чинут- ными интервалами. Смесь перемеЕИв а-

101 е;ще 10 мин. После реакции прибав- водный раствор бикарбоната натрия для установления рН реакционной смеси 7,0, а затем смесь зкстрагиру-ют 50 мл этилацетата. Экстракт про- мьшают насыщенным воднь м раствором гспористого натрия и отгоняют раст- , получают 39,7 г (выход 100%) 3 5 4 -дигидро-8-этоксикарбонилокси-3-питратометил-2Н -1-бензопи-рана, ЯМР: S (CDCl): 3,9О-4,у (6Н,, м, CHjO Ю2/-СООСН2 СНз),

н

6, (ЗН, м, ароматический Н). ИК: ) жидкой пленки, см : 1770

( ), 1630 (-NO).

Растворяют 39,7 г полученного 3 5 4 дигидро- 8 этоксикарбонилокси- 3-китратометил 2Н- 1-бензопирана в

280 г-ш метанола и прибавляют 160 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия. Смесь 20 мин перемешивают при ком- наткой температуре. После реакции прибавляют 2 н. соляную кислоту для установления рН реакционной смеси jjO, Отгоняют растворитель при понксженном давлении. Остаток экстрагируют 500 мл этилацетата. Экстракт пpo rывaют насыщенным водным раство- ром хлористого натрия и , затем отгоняют растворитель при пониженном давлении5 получают 27,6 г черно-коричневого вязкого масла. Масло очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получают 18, г (выход 60,3%) 3,4--дигидро- - 8 - окси-3 нитратоме ГИЛ-2Н -1-бензо- пирана.

Соединение растворяют в 240 мл диоксапа и прибавляют 80,15 мл.1 н. раствора гидроокиси натрия и 32,2 мл зпкхлорх идрина. Проводят реакции смеси при 50 С в течение 2 ч. После реакции прибавляют 500 мл хлороформа и промывают смесь насьш5еннын

водным раствором хлористого натрия и сутаат. Отгоняют растворитель при пониженном давлении, получают 22,5 г }::оричневого вязкого масла. Масло очиЕ.ают на хроматографической ко-

лонке с силикагелем, получают 16,35 г (вьжод 72,5%) 3,4 Дигидро-8(2,5- эпокси) --nponoKcnl -3 нитратометшт-

i

2Н-1-бензопирана. ЯМР: (CDCl):

/-°N 2,28-3,10 (5Н; м, -CHj-CH-CH

3,25-3,57 (IH, м, CHi-CH-CHz

3,92-4,38 (4Н, 4,52 (2Н, д, J

мf СН 2

6 Гц, 6,63-6,95 (ЗН, м, аром

Растворяют 11,35 г полученного

3,4-дигидро-8- ( 2,3-эпокси)-пропок- си -З-нитратометил-2Н-1-бензопирана в 570 мл этанола и прибавляют 144 м изопропиламина. Проводят реакцию смеси при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин при перемешивании. После реакции отгоняют растворитель при пониженном давлени получают 15,0 г светло-коричневого вязкого масла. Масло очищают на хро матографической колонке с окисью ал миния, получают 8,55 г (выход 62,3% 3,4-дигидро-8-f(2-окси-3-изопропил- амино) -пропоксиТ-3-нитратометил-2Н- -1-бензопирана в виде бесцветных игл, имеющих т.пл. 64-68 С.

Вычислено, %: С 56,46; Н 7,11;

N 8,23,

(

Найдено, %: С 56,76; Н

N 8,17.

HMP:g(CDCl,): 1,08 (6Н, д

-сн,

-сн

N

СН,

4,50 (2Н, д, J 6 Гц, -CH2nN02) 6,,93 (ЗН, м, ароматический Н), ИК:-5КВг (): 1620, 1270 (N0). Малеатная соль: бесцветные иглы, т.пл. П4-116°С.

Пример 2. 3,4-Дигидро-8- (2-окси-3-изопропиламино) -пропок- си -3-нитрато-2Н-I-бензопиран (1а).

Растворяют 23,05 г 3,4-дигйд- ро-3,8-диокси-2Н-I-бензопирана в 320 мл тетрагидрофурана и прибавляют 16,7 г триэтиламина. При перемешивании и охлаждении прибавляют по каплям раствор 17,9 г этилхлорформата в 100 мл тетрагидрофурана. Смесь об- рабатьшают по методике примера I, получают 33,1 г (выход 100%) 3,4-ди- гидро-8-этоксикарбонилокси-З-окси- -2Н-1-бензофурана.

Растворяют 34,0 г полученного соединения в 600 мл ацетонитрила и охлаждают раствор. Прибавляют при перемешивании раствор, состоя-

/-°N H-CH

H-CHz

Ч

2 9

15

CHjONO) ический Н).

10

Y

SOH

н н

о./и н

20

25

30

щий из 24,1 г дымящейся азотной кислоты, 38,3 г уксусного ангидрида и 66 мл ацететрила, условия реакции и очистка такие же, как в примере 1, получают 10,95 г (выход 27,1%) 3,4- -дигидро-8-этоксикарбонилокси-3-нит- рато-2Н-1-бензопирана. Это соединение гидролизуют обычным образом и получают 7,65 г (выход 96,3%) 3,4- дигидро-8-окси-3-нитрато-2Н-I-бен- зопирана в виде светло-желтых призм.

Растворяют 7,30 г полученного соединения в 41,5 мл I н. раствора гидроокиси натрия и прибавляют 6,72 г эпихлпргидрина. Смесь перемешивают при комнатной температуре П ч и затем обрабатывают по методике примера 1, получают 4,80 г (выход 52,0%) 3,4-ДИГИДРО-8-(2,3- -эпокси)-пропокси -3-нитрато-2Н- -1-бензопирана в виде бесцветных кристаллов. ЯМР: B(CDCl): 2,. О. 3,63 (5Н, м, -OCHj

35

40

3,97-4,27 (2Н, м.

5,27-5,63 (1Н,

6,57-7,00 (ЗН, м,

Y -СН-СН-у 1 I

Н Н

-оси2-СИ-СИ )

О / 2

ONO-z

ароматический Н).

Растворяют 3,5 г полученного эпоксисоединения в 280 мл зтанола и прибавляют 35 мл изопропиламина. Смесь перемепшвают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. После реакции отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хрома- тографической колонке с силикагелем, получают 3,42 г (выход 80,0%) 3,4-дигидро-8-(2-окси-З-изопропил- амино)Пропокси -3-нитрато-2Н-1-бен- зопирана в виде бесцветных игл, име ющих т.пл. 107-116°С.

Вычислено, %: С 55,21; Н 6,79; N 8,38.

Найдено, %: С 55,10; Н 6,80;

N 8,47,

ЯМР: S (СВС1з): i,08 (6Н, д,

6 Гц, сн

.СНз

аь.

о

5,30-5,63 (Н,м, I

Н

6,63-7,00 (ЗН, м, ароматический Н). (СМ- ): 1618, 1280 (N0,,)

/

Соединения (I) обла,цают различными фармакологическими актив- костямиэ включая релаксирующее действие на богатую сосуда№;1 гладкую мускулатуру, адренэргетическоес - и блокирующее действие, приводящее в результате к снижению скорости ударов сердца, уменьшение миакардическо- го расхода кислорода, увеличение по- тока крови и снижение кровяного дав- ления. Из-за наличия этих фармакологических активностей эти соединения могут быть полезными в качестве прв паратов для лечения сердечно-сосу - дистых заболеваний, таких как анти- ангинальные лекарства, гипотензивные агенты, лекарства для улучшения дв ятельности сердечно-сосудистой сие- темы и противоаритмические лекарст - на.

Агент для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, обладающий перечисленными фармакологическими активностями , до настоящего времени не известен. Кроме того, уникальные фармакологические активности соединения формулы (I) являются долгодействую- щими и абсорбция этого соединения ин- виво при оральном применении явля ется отличной. Соединения имеют кую токсичность. Следовательно} такая фармацевтическая композиция является полезной для профилактики и лечения заболеваний сердечно-со- судистой системы.

Соединение может быть в форме его соля присоединения кислоты. Соль присоединения кислоты может быть легко получена при контактировании соединения формулы (l) с подходящей неорганической или органической кис-НОТОЙо Предпочтительными являются фармапевтически приемлемые соли присоединения кислот. Примерами со- лей присоединения кислот являются солянокислые соли, нитраты, сульфаты, фосфаты, оксалаты, малеаты, метан- сульфонаты, этансульфонаты, t -толуол сульфопаты, фумараты, лактаты, малонаты и ацетаты.

Жидкие или твердые носители или разбавители могут быть использованы при составлении предлагаемой фарма девтической композиции. Они могут

включать экципиенты, связующие,

смазки, эмульгаторы и т.д. Примерами таких носителей или разбавителей являются крахмал, такой как карто- фе льный крахмап, пшеничный крахмал,

кукурузный крахмал и рисовый крах- м;ал; сахара, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит; целлюлозы, такие как криста,штическая целлюлоза, кальций карбоксиметил 1,еллюлоза и оксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения; неорганические вещества, такие как фосфат калия, сульфат кальция, карбонат капьция и тальк; связующие соедине-

ния5 такие как желатин, гуммиарабик, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметил- целлюлоза поливинилпирролидон, окси- прспилцеллюлоза; сложные эфиры многоатомных спиртов типа неионных по-

верхностно-активных веществ, такие как моногли1,ериды гшрных кислот, сложные эфиры жирной кислоты и сорбита, сложные эфиры сахарозы и полиглицериновой жирной кислоты и наионные вещества полиоксиэтиленового типа.

Фармацевтические композиции могут быть в любой форме дозы, такой как свечи,, порошки, гранулы, таблетки,

подъязычные таблетки, жидкие препараты, препараты для инъекций и суспензии.

Фармацевтические композиции могут быть введены любым путем перораль-

но или парентерально, например внутривенно, сублингвально или интра- ректаЛьно, Для долговременного введения оральный путь является пред- почтительньгм.

Дозировка может быть изменена по желанию. Например, соединение формулы (т) может быть введено в дозе от примерно 1 - 100 мг/кг тела/

/день, предпочтительно около 5- 50 мг/кг тела/день. Предлагаемые соединения имеют очень низкую токсичность, что показьшает их острая токсичность (LDy,) , равная 500- 1000 мг/кг (мыши, орально) и 65- 100 мг/кг (мыши, внутривенно).

Ниже приводятся примеры испытания фармакологической эффективности соединений формулы (I).

Следующие экспериментальные примеры показывают действие соединений формулы (т) на кровяное давление и на скорость биения сердца.

Используют следующие испытуемые лекарства:

Соединение 1а: З.А-дигидро-8L( 2-окси-З-изопропиламино)-пропок- си) -3-нитрато-2Н-бензопиран;

Соединение 16: 3,4-дигидро-8- - L( 2-окси-3-изопропиламино)-проп- окси1-3-нитратометил-2Н-бензопиран. Сравнительное лекарство Г: солянокислый пропанолол. Сравнительное лекарство Г1: три- хлорметиазид.

Пример 3. 1. Действие испытуемого соединения на кровяное давление и на скорость сердечных сокращений было исследовано при использовании спонтанно гипертензив- ных крыс (СГК), ренально гипертен- зивных крыс и ДОСА-гипертензивных крыс. Измеряют артериальное кровяное давление с помощью датчика давления в феморальной артерии. Измеряют скорость сокращения сердца та- хометрическим приспособлением по пульсации давления. Каяедое из ис- (пытуёмых соединений суспендируют в 0,5%-ном растворе карбоксиметил- цёллюлозы и вводят орально. Результаты показьшают действие испытуемых лекарств на кровяное давление и скорость сокращения сердца у спонтанно гипертензивных крыс, ренальных ги- пертенэивных крыс и ДОСА-гипертен- зивных крыс, соответственно: вво-.,; дят соединение 1а в дозе 3 мг/кг; соединение 1а вводят в дозе 10 мг/к соединение Гб вводят в дозе 3 мг/кг соединение 16 вводят в дозе 10 мг/ /кг; вводят сравнительное лекарство

I в дозе 10 мг/кг; и вводят сравнительное лекарство Т в дозе 30 мг/кг.

Результаты показывают, что соединения Та и 1б быстро проявляют свое действие при оральном введении и их активность остается на длительный период времени. Следовательно, в отличие от известных противогипер- тонических лекарств соединения 1 а и 16 не вызывают рефлекторного увеличения скорости сокращения сердца в случае падения кровяного давления и поэтому являются крайне безопасными. Следовательно, свойства этих соединений отличаются от традиционных -блокируюсщх лекарств в том, что соединения 1а и 16 уменьшают как систолическое, так и диастоли- ческое кровяное давление в одинаковой степени.

2. Соединение 1а вводят орально в дозе 3 или 10 мг/кг спонтанно ги- пертензивным крысам в течение 4 недель и измеряют кровяное давление и вес крыс.

Соединение la вводили в дозе 3 мг/кг, а затем в дозе 10 мг/кг.

Результаты показьшают, что даже когда предлагаемое соединение вводят в течение широкого периода времени, его противогипертоническое действие сохраняется, ингибируя про- грессирование гипертонии. Его безопасность при длительном приеме удостоверена тем фактом, что соединение 1а и 16 не вызывает увеличения веса тела.

Пример 2. Экспериментальный.

Используют крыс по пять на группу, измеряют количество мочи и количество выделенных электролитов /натрий, калий), за 5 ч после орального введения лекарств по методу орального нагружения водой. Каждое из испытуемых лекарств суспендируют в 0,5%-ном растворе карбоксиметил- целлюлозы и вводят орально. Результаты показаны в табл. 1. Каждая из цифровых величин, приведенных в таблице, является средним значением t стандартное отклонение.

ь

30

10

30

22,511,4 27,8t3,7

24,25:2,2

3i,±3,2

19,4i4,0

30

30

34,8±I,7

32,6i4,5

100 34,Q±3,7

Результаты показывают, что Соединения обладают заметными диуретическими и выводящими электролиты активностями.

Пример 3. Экспериментальный. Взрослые собаки были анестези рованы 30 мг/кг пентобарбитала, введенного внутривенно, и находились на искусственном дыхании. Изу чалось действие соединений 1а и 16 на гемодинамические параметры. Лекарства использовали растворенными в 0,1 н. соляной кислоте и вводили в интервале доз от 1 до 300 мкг/кг.

1.Среднее кровяное давление (СКД) измерено в канюлированной фемйрапьной артерии датчиком дав- . ления.

2.Скорость сокращения сердца (ССС ) измерена кардиотахометром, пускаемым в ходе ECG.

3.Сердечная емкость (СЕ) измерена электромагнетным потокометром, помещенным в восходящей аорте.

3,0810,27 0,53±0,i5 0,18J:0,04

3,42tO,28 0,7010,11 0,,04

3,251-0,18 0,6110,20 0,19±0,07

4,1810,56 0,91iO,23 0,,05 2,76iO,83 0,55tO,l4 0,,08

5,36iO,42 1,1210,18 0,21+0,04

3,87tO,.64 0,8310,36 0,,08

3,69+0,33 0,14±0,45 0,3010,10

4. Диастолическое давление в конце левого желудочка (ДДЮГО) измерено катетерным датчиком с микро- наконечником, введенным в левый желудочек.

5. Коронарный поток крови, измерен электромагнитным потокометром,: помещенным в левое огибающее от ветвление.

6.Обшлй поток крови каротидной артерии. Измерен электромагнитным .

потокометром,помещенным в общую ка- ротидную артерию.

7.Ренальный поток крови измерен электромагнитным потокометром,

помещенным в левую ренальнуто артерию.

8.Феморальньй поток крови измерен электромагнитным потокометром, пом€ щенным в Леморальную артерию.

Соединен-ия 1а и 16 показывают длительное гипотензивное последействие при низких дозах (3-30 мк/кг) и четкое переходящее гипотензивное

л

действие, а затем длительное гипотензивное последействие при высоких дозах. При дозах 1-3 мкг/кг предлагаемые соединения начинают показывать длительное последействие при высоких дозах. При дозах 1-3 мкг/кг соединения начинают показывать длительное последействие на снижение скорости сердечных сокращений. При низких дозах они показывают деист- .вие на уменьшение сердечной емкости а при высоких дозах переходящее дей ствие на увеличение и затем на ее уменьшение. Они также показывают переходящее уменьшающее действие на общее периферическое сопротивление при дозах 10-30 мкг/кг. При высоких дозах они оказывают действие по з М ньшению диастолического давления на выходе из левого желудоч- ка, а при низких дозах они проявляют действие по снижению максимальной скорости контракции левого желудочка.

Результаты испытаний 5-8 показаны в табл. 2(+ : перемежающееся увеличение на 5-20%; ++ : перемежающееся увеличение на 20-50%; - : не- прерьшное уменьшение на ).

Т а б л и ц, а 2

5.Коронарный поток крови

6.Общий поток каро- тидной артерии

7.Ренальный поток крови

8. Феморальныи по-

ч- ток крови

Увеличение примерно на 10% при низких дозах и снижение примерно на 20% при высоких дозах.

После введения коронарный поток крови показьшает перемежающееся увеличение, а затем непрерывное снижение. Это перемежающееся увеличивающее действие имеется благодаря ва- зодилатагщонному действию соединений

0

Г

5

325

la и 16, а последующее снижение воз- нихает благодаря уменьшению кардиаль- ной работы в случае уменьшения скорости сердечных сокращений. Это так- 5 же очевидно из того факта, что сопротивление коронарных сосудов непрерывно уменьшается. Следовательно, соединения Га и 16 обладают различными фармакологическими активностями по сравнению с традиционными З-блокаторами, в частности они обладают активностью снижать сопротивление коронарных сосудов.

Поток крови в общей каротидной

5 артерии, задней артерии и ренальной артерии также показывает те же самые изменения, как и коронарный поток крови, Переходясцне увеличиваюшзне активности на них также имеются благо-

0 даря вазодилатирующей активности. Последующее уменьшение возникает за счет уменьшения емкости сердца, причем сопротивление сосудов остается нeиз ieнным или снижается. Отличие заключается в том, что традиционные р-блокаторы увеличивают сопротивление кровеносных сосудов после введения.

Пример 4. Были исследованы активности соединений Га и 16 на различных изолированных гладких nлшдax по методу Магнуса. Каждое из испытуемых лекарстл использовали в концентрации от 10 до 4 4 моль/1000 мл /М/.

5 . Изолированные образцы предсердия .

Используют левое предсердие и правое предсердие морской свинки, регистрируют сокращаемую силу и ритм и исследуют антагонистическое действие испытуемых лекарств на изопротеренол,

2.Мзолированный образец бронха. Используют бронхи морской свинки

исследуют антагонистическое действие испытуемых лекарств на изо- протеренол.

3.Изолированная коронарная артерия.

Используют левую огибающую ветвь собаки, исследуют действие испытуемых лекарств на калиевую контракту- РУ.

4.Изолированная воротная вена. 5 Используют изолированную ворот-кую вену собаки, исследуют действие испытуемых лекарств на калиевую контрактуру.

0

0

5

0

13

5,Изолированная скрытая вена. Используют изолированную скрытую

вену собакиi исследуют действие испытуемых лекарств на калиевую конт рактуру.

6.Изолированная брыжеечная артерия.

Используют изолированную брьше- ечную артерию собаки, исследуют антагонистическое действие испытуе - мых лекарс в на (а) калиевую контрактуру и (б) норепинефирин.

23251

Результаты представлены в табл.3. Числа в таблице являются соответствующими логарифмами молярных концентраций, рА показьшает молярную кон- 5 центрацию испытуемого лекарства, которая требуется для сдвига кривой доза-реакция изопротеренола и т.п. параллельно к более высокой дозе за два раза; и рД показьшает молярную 10 концентрацию испытуемого лекарства, которая требуется для ингибнрова- ния максимума реакции калия на 50%. Таблица 3

Результаты показывают, что соединение Га изобретения обладает сильными р- и oi-блокируюпщми акти ностями.

Пример 5. Лекарственная рецептура Таблетки, ч:

Соединение

формулы I 6

Кристаллическая целлюлоза 50

Лактоза 34

Кальция карбоксиметилцеллюлоза9

Стеарат магния1

Тщательно смешивают приведенны выше ингредиенты и таблетируют в таблетки, имеющие диаметр 5 мм и вес 50 мг, методом прямого таблет рования. Эти таблетки имеют твердость 6 кг и время дезинтеграции 1 мин.

Пример 6. Лекарственная рецептура.

35

40

45

Гранулы, ч: Соединение формулы Л Кристаллическая целлюлоза

Лактоза Кукурузный крахмал Оксипропил- целлюлоза Этанол

Равномерно смешивают ингредиенты А, затем замешивают раствором В. Смесь гранулируют экструзионно- гранулировочным методом, затем шат в вакууме при и просеивают,

Пример 7. Лекарственная рецептура.

Тонкие частицы, ч: Соединение формулы I2 Кристаллическая целлюлоза 20

Лактоза 50

Белый сахар 26

Оксипропилцеллюлоза 2

Равномерно смешивают приведенные вьше ингредиенты и замешивают 25 ч этанола. Смесь гранулируют пульве- ризационно-гранулировочным методом, сушат в токе воздуха при 50°С и просеивают.

Пример рецептура.

Капсулы, ч:

Соединение

формулы i

Лактоза

Кристаллическая целлюлоза 30

Тальк10

Равномерно смешивают ингредиен ты и 90 мг смеси запаковывают в кажую закрьшающуюся капсулу № 5,

Сравнение фармакологической ак- тивности контрольного лекарства (это соединение ближе по своим свойствам к соединениям 1а и 1б, ем контрольное лекарство Г1) и оединений 1а и 16 приведено в ни- еследующей табл 4.

8, Лекарственная

10

40

Таблица 4

5

0

5

|3-блокирующее действие по отношению к вьщелению адреналиноподоб- ных веществ

Снижение кровяного давления

Снижение частоты сердечных сокращений Действие на диастолическое давление в левом желудочке Действие на циркуляцию крови через сонную артерию

Сказы-Оказываютвает

Снижа-Не сни-

ютет

Снижают

Снижает

Снижа- Увели- ют чивает Повыша- Не окают цир- зывает куляцию действия