Способ получения производных 8-хлор-1,5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1987 года по МПК C07D281/02 A61K31/554 C07D281/10 

112

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, конкретно к способу получения производных 8-хлор- 1,5 бензтиазепина или их фармац вти- чёски приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладающих гипотонической, церебральной или коронарной сосудорасширяющей активностью;

Целью изобретения является получение новых производных ряда 1,5-бенэ тиазепина, обладающих улучшенной гипотонической и сосудорасширяющей активностью при меньшей токсичности.

Пример 1. а. Смесь 6,8 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8- хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5Н)-она, 3,02 г 2-(диметиламино)- этилхлорид гидрохлорида, 6,1 г карбоната калия и 150 мл ацетона нагреваЬт с обратным холодильником в течение 20 ч. После этого нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и промывают этанолом. Промьгоные воды добавляют к фильтрату, объединенный раствор упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток

3i

40

растворяют в этилацетате, раствор про- карбоната калия и 150 мл ацетона об-рабатывают аналогично примеру 1.

Неочищенный продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана.

Таким образом, получают 6,93 г (-)-ци с-2-(4-метоксифенил)-3-окси- (диметиламино)этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -она в виде бесцветных игл, т, пл, 121-123°С (разложение), (d)° - 142,7°(С 1,04, метанол). ,

Оксалат: т. пл. 202-204 С (разложение) , перекристаллизовывают из смеси хлоро(1юрма, этанола и эфира, (oi)° - 78,4 (С 0,88, диметилформ- амид).

б. Смесь 6,35 г (-)-цис-2-(4-метоксифенил )-3-окси-5- 2- (диметилами- но)зтил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- -бензтиазепин-4(5Н)-она, 65 мп уксусного ангидрида и 0,7 мп пиридина обрабатывают аналогично примеру 16. Продукт превращают в его гидрохлорид и перекристал.пизовывают из ацетона.

Таким образом, получают 4,28 г

55 (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток(31-5- :2-(диметиламино) этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она гидрохлорида, т. пл. 1 28-132 С

мывают водой, сушат и затем упаривают ДД1Я удаления растворителя. Остаток перекристаллизовьшают из смеси этил- ацетата и н-гексана.

Таким образом, получают 7,13 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-З-окси-5- 2-(диметиламино)этш1 -8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензтиазепин-4 (5Н)-она в виде бесцветных игл, т.пл. 122-124°С (разложение),(ol). + 144,6° (С 0,85 метано,).

Оксалат т.пл. 201-203 С (разложение) , перекристаллизовывают из смеси хлороформа, этанола и эфира, (ct)j, + + 78,4(с 0,74, диметилформамид).

б. Смесь 6.4 г ( + )-цис-2-(4-меток- сифенил}-3-окси-5- 2-(дймеТиламино) этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиа- зепин-4-(5Н)-она, 65 мл уксусного ангидрида и 0,7 мл пиридина перемешивают при 110°С в течение 3 ч. После того, как реакция завершается, реакционную смесь упаривают для удаления растворителя. Остаток превращают в его гидрохлорид и перекристаллизовывают из смеси ацетона и этанола.

Таким образом,получают 4,7 г гидрохлорида (+)-цис-2-(4-метоксифенил)- 3 ацетокси-5- 2-(диметиламино)

50

8хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин 4(5Н)-она, т.пл. 127- 31 С (разложение), (ei) + 92,2 (С 0,796, этанол) .

Вычислено, %: С 53,44; Н 5,50; N 5,67; С1 14,34.

CAO.SCbl/2H O.

Найдено, %: С 53,11; Н 5,38; N 5,60; .С1 13,98.

Малеат в виде игл (перекристаллизация из этанола), т.пл. 158-160 с, (Ы)° +75,4° (С 1,0, метанол).

Фумарат в виде игл (перекристаллизации из смеси зтанола и эфира), т.пл. 199-201°С (разложение).

Метансульфонат в виде призм (перекристаллизация из смеси этанола и эфира) , т.пл. 147-149 С.

Вычислено, %: С 49,05; Н 5,55; N 4,62; S II,38; С1 6,29.

С,зН„07«а5.

Найдено,%: С 48,88; Н 5,42; N 5,03; S 11,38; С1 6,38. 25 Пример 2. а. Смесь 6,4 г (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси- -8-ХЛОР-2,3-дигидро-1,5-бензтиазе- гган-4(5Н)-она, 3,0 г гидрохлорида 2-(димб тиламино)этилхлорида, 5,8 г

(разложение), (d.)° - 93,3° (,872 этанол).

Вычислено,%: С 53,44; Н 5,50; N 5,67; С1 14,34.

CjjHjgO N SCl.HCl 1/2 H,jO

Найдено, %: С 53,17; Н 5,45; N 5,59; С1 14,28.

Пример 3. а. Смесь 6,72 г (+)-цис-2-(4-метокси фенил )-3-01&СИ- -8-хлор-2,3-дигидро-Г,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-она, 2,58 г гидроокиси калия и 90 МП диметилсульфоксида перемешивают при комнатной темпеоатуое в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют 3,16 г гидрохлорида 2-(диметил- амино)этилхлорида. Указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой, выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой. Кристаллы растворяют в концентрированной соляной кислоте и раствор промывают этилацетатом, а затем подщелачивают карбонатом калия. Затем раст- вор экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем упаривают для удаления растворителя, Остаток превращают в его гидрохло

рид, а затем перекристаллизовывают из этанола.

Таким образом, получают 6,65 г гидрохлорида (±)-цис-2-(4-метоксифе- нил)-3-окси-5- 2-(диметиламино) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-она, Перекристаллизация продукта из смеси хлороформа, этанола и дает кристаллы (приз- Mj), плавящиеся при 136-139 С.

Вычислено,%: С 53,96; Н 5,82; N 5,99; С1 15,77,

О N,SCl-.HCl.-l/2

Найдено,%: С 53,61; Н 5,94; N 6,00; С1 15,31,

30

40

Найдено,%: С 54,32; Н 5,88; N 5,76; С1 15,31.

б. Смесь 0,9 г гидрохлорида (±)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (Н-метил-Ы-этш1амино)этилЗт8- 35 -хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин- -4(5Н)-она, 5 мл уксусного ангидрида и 5 мл уксусной кислоты обрабатывают. аналогично примеру 36, Неочи- щенньй продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывают из смеси хлороформа, этанола и эфира.

Получают 0,9 г гидрохлорида (±)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- (N-мeтил-N-зтилaминo)этилl-8б. Смесь 1 г гидрохлорида (±)-цис-45 -хлор-2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин- -2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- 2-(ди- -4(5Н)-она в виде игл, т, пл, 229232°С (разложение).

метиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидоо- -1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она, 2 мл уксусного ангидрида и 2 мл уксусной кислоты перемешивают при в течение 4ч, Затем реакционную смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, К остатку добавляют эфир, выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием. Таким образом, получают 1,08 г гидрохлорида (±)-цис-2-(4-метоксифе- нш1)-3-ацетокси-5- 2-(диметиламино)

O

0

0

этил -8-хлор-2,3-дйгидро-1,5-бенз- тиазепин-4(5Н)-она, Перекристаллизация продукта из смеси хлороформа, этанола и эфира дает кристаллы (иглы), плавящиеся при 159-161°С,

Вычислено,%: С 54,23; Н 5,88; N 5,27; С1 13,34.

C,HjsN SCl-HCl-C.jHsOH

Найдено,%: С 53,99; Н 5,70; N 5,47; С1 13,45.

Пример 4, а, Зг (±)-цис- -2-(4-метоксифеншт)-3-окСи-8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -она и 1,7 г гидрохлорида 2-(К-ме- тшт-Н-этиламино)этилза1орида обрабатывают аналогично примеру За, Продукт превращают в его гидрохлорид и перекристаллизовывают из смеси этанола и э4ира.

Получают, таким образом, 3,1 г гидрохлорида (±)-цис-2-(4-метокси- фенил)-3-окси-5- 2-(Ы-метил-К-этил- .)этил -8-xлop-2,3-дигидpo-l ,5- -бензтиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных игл, т, пл, 132-135°С (разложение) ,.

Вычислено,%: С 54,07; Н 5,84; N 6,01; С1 15,20.

1/2 Н,0

Найдено,%: С 54,32; Н 5,88; N 5,76; С1 15,31.

б. Смесь 0,9 г гидрохлорида (±)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (Н-метил-Ы-этш1амино)этилЗт8- 5 -хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин- -4(5Н)-она, 5 мл уксусного ангидрида и 5 мл уксусной кислоты обрабатывают. аналогично примеру 36, Неочи- щенньй продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывают из смеси хлороформа, этанола и эфира.

Получают 0,9 г гидрохлорида (±)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- (N-мeтил-N-зтилaминo)этилl-8-хлор-2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин- -4(5Н)-она в виде игл, т, пл, 229

232°С (разложение).

Вычислено,%: С 54,22; Н 5,75; N 5,51 ; С1 13,95,

C E O SCbECl- /2

Найдено,: С 53,97; Н 5,82; N 5,87; С1 13,73,

Пример 5, а, 1,2 г ()-цис- -2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор- - -2,З-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -она и 1,13 г гидрохлорида 2-(N-Me- тил-N-пpoпилaминo)этилxлopидa обра51299508

батывают аналогично примеру За. Продукт превращают в его гидробромид и перекриоталлиэовывают из смеси этанола и эфира.

Таким образом, получают 2,1 г5

гйдробромида (±)-цис-2-(4-метоксифе- нил)-3-окси-5- 2-(К-метш1-М-н-пропил- амино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- -бензтиазепин-4(5Н)-она в виде бесцветных призм, т, пл. 82-83°С (раз- fO ложение),

б. Смесь 0,82 г (1)-цис-2-(4-ме- токсифенил)-3-окси-5- 2-(К-метил-М- -н-пропиламино)этил -8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она,f5

10 мл уксусного ангидрида и 1 мл пиридина перемешивают при 100°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь упаривают для удаления растворителя. Остаток превращают в его оксалат и 20 перекристаллизоБывают из смеси хлороформа и зтанола.

Получают 0,75 г оксалата (±)-цис- -2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2- -(N-мeтил-N-н-пpoпилaминo)этилЗ-8- 25 -хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин- г4(5Н)-она в виде бесцветных игл, т. пл. 197-198 С (разложение).

Пример 6. а. Смесь 2,5 г (+) -цис-2.-(4-метоксифен11л)-3-окси- 30 -8-хлор -2,3-дигидро-1 ,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-она, 1,3 г гидрохлорида 2-(N-мeтил-N-этилaминo)этилxлopидa, 3,01 г карбоната калия и 35 мл ацетона нагревают с обратным холодиль- 5 НИКОМ в течение 2 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтр упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток,, превращают в его перхлорат и пере- 40 крисч аллизовывают из метанола.

Получают 3,24 г перхлората ()- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (М-метил-К-этиламино) -хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин- -4(5Н)-она, т, пл, 197-201°0, (oL)J°+80,6 (С 0,5, метанол),

б. Смесь 2,74 г (4-)-цис-2-(4-ме- токсифенил)-3-окси-5- 2-(N-метилром гидроокиси натрия, а затем экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор промывают водой, сущат и затем упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток превращают в его с .-тартрат, а затем перекристаллизовывают из зтанола. Получают 3,28 rci-тартрата (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-5- 2-(Ы-метил-Н-этиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-она, т. пл. 128-133°С (разложение), ( + 84,0° (С 1,0, метанол),

Пример 7, а. Смесь 1,01 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси- -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-она, 0,57 г гидрохлорида 2-(диэтиламино)этилхлорида, 1,24 г карбоната калия и 30 мл ацетона обрабатывают аналогично примеру 6а. Неочищенный продукт превращают в его фумарат, а затем перекристаллизовывают из этанола.

Получают 1,22 г фумарата (+)-цис- -2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-12-(ди- зтиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро- -1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, т, пл, 146-14,5°С, W + 91,0 (С -1,0, метанол),

б. Смесь 0,67 г (+)-цис-2-(4-ме- токсифенил)-3-окси-5-1 2-(диэтилами- но)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4(5Н)-она, 7 мл уксусного ангидрида и 2 капли пиридина обрабатывают аналогично примеру 66, Неочищенный продукт превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из этанола.

Получают 0,634 г оксалата (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-(диэтиламино) зтил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она,

45 т. пл. 183-184,5 С (разложение),

+ 86,6° (С 1,0, метанол), П р и м е р 8, СмеСь 0,8 г (+)- -цис72-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (диметиламино)зтил -8-хлор-2,3()Г

-Н-этиламино)этил -8-хлор-2 ,3-дигид- 50 -дигидро-1,5-бензтиазе11Ин-4(5Н)-она, ро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, 25 мл уксусного ангидрида и 12 капель пиридина нагревают при 100°С в течение 3 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяют в эфире, раствор экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Экстракт промывают эфиром, подщелачивают водным 10%-ным раство9 мл муравьиной кислоты, 3 мл уксусного ангидрида и 1 мл пиридина перемеривают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь 55 упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира.

ром гидроокиси натрия, а затем экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор промывают водой, сущат и затем упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток превращают в его с .-тартрат, а затем перекристаллизовывают из зтанола. Получают 3,28 rci-тартрата (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацеток- си-5- 2-(Ы-метил-Н-этиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-она, т. пл. 128-133°С (разложение), ( + 84,0° (С 1,0, метанол),

Пример 7, а. Смесь 1,01 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси- -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-она, 0,57 г гидрохлорида 2-(диэтиламино)этилхлорида, 1,24 г карбоната калия и 30 мл ацетона обрабатывают аналогично примеру 6а. Неочищенный продукт превращают в его фумарат, а затем перекристаллизовывают из этанола.

Получают 1,22 г фумарата (+)-цис- -2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-12-(ди- зтиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро- -1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, т, пл, 146-14,5°С, W + 91,0 (С -1,0, метанол),

б. Смесь 0,67 г (+)-цис-2-(4-ме- токсифенил)-3-окси-5-1 2-(диэтилами- но)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4(5Н)-она, 7 мл уксусного ангидрида и 2 капли пиридина обрабатывают аналогично примеру 66, Неочищенный продукт превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из этанола.

30 5 40

Получают 0,634 г оксалата (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-(диэтиламино) зтил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она,

45 т. пл. 183-184,5 С (разложение),

+ 86,6° (С 1,0, метанол), П р и м е р 8, СмеСь 0,8 г (+)- -цис72-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (диметиламино)зтил -8-хлор-2,3()Г

-дигидро-1,5-бензтиазе11Ин-4(5Н)-она,

9 мл муравьиной кислоты, 3 мл уксусного ангидрида и 1 мл пиридина перемеривают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира.

Получают 0,72.5 г оксалата (+)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-фомилок- си-5-(2-(диметиламино)этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазе11Ин-4-(5Н) -она. т. пл. 180-183°С (разложение) (d) + 117,8 (С 1,0, диметилформ- амид),

Пример 9. Смесь 1 г (+)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- 2- -(диметиламино)этил -8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, 0,47 г прогшонилхлорида и 20 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, Остаток превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из ацетона.

Получают 0,947 г оксалата (+)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-пропионил- окси-5- 2-(диметиламино) -хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин- -4(5Н)-она, т. пл. (разложение), (ot)j + 85,82 (С 1, диметил- формамид).

Пример Ю. Смесь 900 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси- (диметилами но этил -8-хлор- -дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, 300 мг н-бутирилхлорида и 1 мл пири- дина обрабатывают аналогично примеру 9. Неочищенный продукт превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из этанола.

Получают 1,216 г оксалата (+)-цис -2-(4-метоксифенил)-3-н-буТирилокси- (диметиламино)этил -8-хлор-2,3 -дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она, т. пл. 140-142 С, 61,28 (С 0,320, метанол).

Пример 11. Смесь 900 мг ()-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси- (диметиламино)зтил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -она, 300 мг н-валерилхлорида и 1 мл пиридина обрабатывают аналогично примеру 9. Неочищенный продукт превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из этанола.

Получают 1,218 г оксалата (+)- -2-(4-метоксифенил)-3-н-валерилокси- -5-( 2- (диметил амино) этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -она, т. пл. 167-169°С, (oL)J °+56,4 (С , 0,328, метанол).

Пример 12. 133 мг уксусной кислоты и 225 мг триэтиламина растворяют в 5 мл метиленхлорида. В раствор (при температуре ) добавляют 240 мг хлорформиата и смесь перемешивают в течение 20 мин. Затем в смесь добавляют 450 мг (+)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3 окси-5- (диметиламино)зтил -8-хлор 2 ,3- -Дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- она (при температуре - 20.С) и смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении с тем, чтобы удалить растворитель. В остаток добавляют воду, водную смесь подщелачивают при помощи аммиака, а затем экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, а затем выпаривают с тем, что чтобы удалить растворитель. Остаток превращают в его малеат, а затем подвергают перекристаллизации из эта НОЛ а.

В результате получают 530 мг (+)- -цис-2-(метоксифенил)-3-ацетокси-5- (диметиламино)этил -8-хлор-2,3- дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-он, малеата.

Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1.

Пример 13. Смесь 600 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси- (диметиламино)этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -она, 6 мл уксусного ангидрида и 6 мл уксусной кислоты перемешивают при 140°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выпаривают с целью удаления растворителя. Остаток превращают в его малеат и подвергают перекристаллизации из этанола.

Таким образом, получают 680 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-аце- токси-5- 2-(диметиламино) -хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин- -4(5Н)-он малеата.

Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1.

Пример 14. 360 мг 1-метил- -2-бромпиридиний йодида суспендируют в 2 мл метиленхлорида. Затем в суспензию добавляют раствор 405 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси- -5- 2-(диметил а.чино) этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -она, 60 мл уксусной кислоты и 243 мг триэтиламина в 2 мп метиленхлорида и смесь дефлегмируют в течение 5 ч. Затем реакционную смесь конденсируют при понижеHiiOM давлении и остаток ,

растворяют is этилацетате. Раствор этилацетата экстрагируют 10%-ным раствором хлористоводородной кислоты. Слой хлористоводородной кислоты подщелачивают карбонатом калия и эк- страгируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем выпаривают с тем, чтобы удалить растворитель. Остаток превращают в его ма- леат и подвергают перекристаллизации из эталона,

В результате получают 418 мг ()- -циc-2-(A-мeтoкcифeнил)-3-aцeтoкcи- (димeтилaминo)этил -8-xлop- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -он малеата,

Физико-хи мческие свойства этого продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1.

Пример 15, 464 г дицикло- гексилкарбодиимида добавляют при охлаждении льдом в смесь 620 мг (+)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (диметиламино)этил 8-хлор-2,3- -дигидро-1,5-бензтиазепинг4(5Н)-она, 100 мг уксусной кислоты, 50 мг 1-ок- сибензтриазола, 5 мл метиленхлорида и 2 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем реакционную

смесь конденсируют при пониженном давлении, В остаток добавляют воду и этилацетат, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч с тем, чтобы подвергнуть разло- жению избыток дициклогексилкарбоди- имида. Осадки удаляют фильтрацией, фильтрат подвергают экстракции этил- ацетатом. Экстракт про№|Шают насьпден .ным водным раствором бикарбоната натрий и водой, затем сушат и выпаривают с тем, чтобы удалить растворитель. Остаток превращают в его ма- леат и подвергают перекристаллиза- гщи из этанола,

В результате получают 570 мг (+)-цис-2-(4-меток сифенил)-3-ацето к- си-5- 2-(диметиламино)этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -он малеата.

Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1,

Пример 16, 400 мг (+)-цис- -2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- 2- -(диметш1амино)этилЗ-8-хлор-2, гидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она растворяют в 2 МП пиридина и в раст

5

0 5 0

0

5

0

вор добавляют 150 мг ацетилхлорида при 10°С. Смесь перемешивают при 10°С в течение ночи, В смесь добавляют воду с тем, чтобы разложить избыток ацетилхлорида. Водную смесь подщелачивают карбонатом. Экстракт промывают водой, сушат и затем выпаривают с тем, чтобы удалить растворитель.. Остаток превращают в его ма- леат и подвергают кристаллизации из этанола,

В результате получают 280 мг (+)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- (диметш1амино)этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -он малеата.

Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1,

В результате фармакологических исследований обнаружено, что предлагаемые соединения или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли являются полезными в качестве гипотензивного агента (гипотонического) и/или агента, расширяющего мозговые или коронарные сосуды, и кроме того, являются особенно интересными в том отношении, что они показывают сильную гипотоническую активность. Например, когда они назначаются орально крысам с самопроизвольно по(для кратости навышенным давлением

зываются самопроизвольно гипертони5 ческие крыал) или SHR, (+)-цис-2- -(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2- (диметиламино)этил -8-хлор-2,3-ди- гидро-1 ,5-бензтиазепин-4(5Н)-он ма-, леат в дозе 30 мг/кг показывает снижение кровяного давления примерно на 86 мм рт. ст, или 68 мм рт; ст. у указанных SHR через 1 или 4 ч после введения испытываемого соединения.

Предлагаемые соединения также проявляют сильную активность в отношении расширения мозговых (церебральных или коронарных сосудов (церебральную или коронарную сосудорасши- ряйщую активность). Например, (+)- -цис-2-(4-метоксифеНИЛ)-3-ацетокси- (диметиламино)этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5-бензтиаз епин-4(5Н)- -он гидрохлорид и (+)-цис-2-(4-ме- токсифенил)-3-пр01лонилокси-5- 25 (диметиламино)этил -8-хлор-2,3- -дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -он оксалат при введении внутриарте- риально анестезированным собакам поназывают заметное увеличение прото- крови в вертебральнсй артерии, а указанна церебральная сосудорасширяющая активность предлагаемых соединений примерно в 24 - 25 раз сильнее, чем активность папаверина и примерно в 5 раз сильнее, чем активность (+)- -цис-2(4-метоксифенил)-3-ацетокси- (диметиламино)этил -7-хлор-2,3- -дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-он 10 гидрохлорида.

Кроме того, когда коронарная сосудорасширяющая активность оценивается по методу Лангендорфа с использованием изолированных сердец морских 15 свинок, указанная активность (+)- -цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси- -5-С 2-(диметиламино)этил -8-хлор- -2,З-Дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -он гидрохлорида примерно в 10 раз силь-20 нее, чем активность папаверина.

Предлагаемые соединения отличаются сзокык более долгодействующими терапевтическиьФ эффектами (т.е. более длительной гипотонической ак- 25 тивностью и более длительной церебральной или коронарной сосудорасширяющей активностью) по сравнению с (±)-Цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетоку теплокровных животных, включая людей. В особенности ввиду того, что соединения показывают более сильные и более длительно действующие терапевтические эффекты (т.е. гипотоническую, церебральную и коронарную сосудорасширяющую активности) и, в то же время, являются менее токсичными по сравнению с 7-хлор-про- изводным, например (+)-цис-2-(4-ме- токсифенил)-3-ацетокси-5- 2-(диметиламино) этил }-7-хлор-2 ,3-дигидро-1,5- -бензтиазепин-4(5Н)-оном, они являются более полезными в качестве гипотонического агента или церебрального или коронарного сосудорасширяющего агента, чем указанное 7-хлор- производное.

Терапевтическая доза предлагаемых соединений или их солей зависит от способа приема соединения, возраста, веса и состояний пациентов, конкретных заболеваний, подвергаемых лечению. Обычно, однако, они могут использоваться в дозе 0,05-10 мг/кг в день, особенно в дозе 0,5-10 мг/кг в день в случае орального введения, или в дозе 0,05-2 мг/кг в день в

си-5-С2-(диметиламино)-этил -7-хлор- 30 случае парэнтерального введения (на-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)- -оном, кроме того, имеют сильную активность по ингибированию аггрегиро- вания тромбоцитов, не обнаруживают никаких существенных побочных действий (например, действия на центральную нервную систему) и обладают низкой токсичностью. Например, острая токсичность (ЬВ ) (+)-цис-2- - (4-метоксифенил) -3-ацетокси-5- 2- -(Чиметиламино) этил -8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорида при оральном введении мышам составляет более, чем 1000 мг/кг,

Предлагаемые соединения обладают сильной гипот онической активностью, сильной церебральной или коронарной сосудорасширяющей активностью, сильной активностью ингибирования аггре- гирования тромбоцитов. Поэтому соединения являются полезными для лечения, облегчения или профилактики гипертонии, заболеваний мозга, таких как спазмы сосудов головного мозга или инфаркт головного мозга, и сердечных заболеваний, таких как пекторальная ангина, аритмия или коронарный или кардиальный инфаркт

40

пример, при внутривенной инъекции).

Эксперимент 1. Гипотоническая активность.

Испытываемое соединение (доза

35 30 мг/кг), растворенное или суспендированное в воде, вводили орально самопроизвольно гипертоническим крысам (SHR) (одна группа: 3 крысы), содержащимся в течение ночи в голоде Систолическое кровяное давление крыс измеряли с помощью приема плетизмографии хвоста. Гипотоническую активность испытываемых соединений оценивали через 1 или 4 ч после введения дозы и выражали как -, если снижение кровяного давления.составляет менее, чем 10 мм рт. ст., +, если снижение составляет не менее 10 мм рт. ст., но менее 20 мм рт. ст

50 ++, если снижение составляет не менее 20 мм рт. ст., но менее чем 40 мм рт. ст., +4-+, если снижение составляет не менее 40 мм рт. ст., i; но менее 60 мм рт. ст., или +-И-+,

55 если снижение давления составляет не менее 60 мм рт. ст.

Результаты эксперимента показаны в табл. 1.

45

у теплокровных животных, включая людей. В особенности ввиду того, что соединения показывают более сильные и более длительно действующие терапевтические эффекты (т.е. гипотоническую, церебральную и коронарную сосудорасширяющую активности) и, в то же время, являются менее токсичными по сравнению с 7-хлор-про- изводным, например (+)-цис-2-(4-ме- токсифенил)-3-ацетокси-5- 2-(диметиламино) этил }-7-хлор-2 ,3-дигидро-1,5- -бензтиазепин-4(5Н)-оном, они являются более полезными в качестве гипотонического агента или церебрального или коронарного сосудорасширяющего агента, чем указанное 7-хлор- производное.

Терапевтическая доза предлагаемых соединений или их солей зависит от способа приема соединения, возраста, веса и состояний пациентов, конкретных заболеваний, подвергаемых лечению. Обычно, однако, они могут использоваться в дозе 0,05-10 мг/кг в день, особенно в дозе 0,5-10 мг/кг в день в случае орального введения, или в дозе 0,05-2 мг/кг в день в

случае парэнтерального введения (на0

пример, при внутривенной инъекции).

Эксперимент 1. Гипотоническая активность.

Испытываемое соединение (доза

5 30 мг/кг), растворенное или суспендированное в воде, вводили орально самопроизвольно гипертоническим крысам (SHR) (одна группа: 3 крысы), содержащимся в течение ночи в голоде, Систолическое кровяное давление крыс измеряли с помощью приема плетизмографии хвоста. Гипотоническую активность испытываемых соединений оценивали через 1 или 4 ч после введения дозы и выражали как -, если снижение кровяного давления.составляет менее, чем 10 мм рт. ст., +, если снижение составляет не менее 10 мм рт. ст., но менее 20 мм рт. ст.,

0 ++, если снижение составляет не менее 20 мм рт. ст., но менее чем 40 мм рт. ст., +4-+, если снижение составляет не менее 40 мм рт. ст., i; но менее 60 мм рт. ст., или +-И-+,

5 если снижение давления составляет не менее 60 мм рт. ст.

Результаты эксперимента показаны в табл. 1.

5

нил)-З-ацетокси-5- 2- (диметиламино) хлор-2,3-дигидро-1 ,5- бензтиазепин-4(5Н)-он- малеат

(+)-цис-2-(4-Метоксифе нил)-З-ацетокси-5-12- (диметиламино этил5}-8- хлор-2,3-дигидро-1 ,5- бензтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид

(1)-Дис-2-(4-Метоксифе нил)-З-ацетокси-5-12- (Н-метил-Н-этиламино) этил -8-хлор-2,3-ди- гидро-1,5-бензтиазёпин 4(5Н)-он гидрохлорид

Известное

(+)-цис-2-(4-Метоксифе нил)-З-ацетокси-5- 2- (диметиламино) хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид

Эксперимент 2, Церебральная сосудорасширяющая активность.

Самцов собак весом 10-20 кг анестезировали пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенная инъекция). Поток крови в вертебральной артерии измеряли непрерывно с помощью электромагнитного расходомера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение, растворенное в водном 5%-ном растворе глюкозы, инъецировали в вер тебральную артерию. Церебральную сосудорасширяющую активность испытываемого соединения оценивали по соотношению силы действия указанного сое соединения и папаверина, которое вычисляли по кривым ответной их дозы (дозЫр при которой наблюдалась ответная реакция).

(+)-цис-2-(4-Метоксифе- нил)-3-ацетокси-5- 2- (диметиламино)этил -8хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4) 5Н)-он гидрохлорид

25

(+)-цис-2-(4-MeTQкcифe- нил)-3-пpoпиoнилoкcи-5- 2-(диметиламино) 8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензтиазепин-4(5Н}-он оксалат

Известное

(+)-цис-2-(4-Метоксифе- нил)-З-ацетокси-5- 2- (диметиламино) хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид

Положительный контроль Папаверин

23,7

I

5

5

Эксперимент 3. Самцой собак весом 20-24 кг (одна группа: 2 собаки) анестезировали пентобарбиталом натрия (35 мг/кг, внутривенная инъекция). Поток крови в вертебральной артерии измеряли с помощью электромагнитного расходемера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение, т.е. (+)-цис-2-(4-метокси- феНИЛ)-3-ацетокси-5- 2-(диметиламино) 8-хлор-2 ,З-дигидро-1,5-бенз- тиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид, в физиологическом солевом растворе инъецировали в бедренную вену в дозе 200 мкг/кг. Церебральную сосудорасширяющую активность испытываемого соединения оценивали по увеличению . ( Д мл/мин) протока крови в вертебральной артерии, которое вычисляли вычитанием протока крови, измеренного непосредственно перед инъекцией испытываемого соединения из потока крови, в период времени после инъекции испытываемого соединения.

Результаты эксперимента показаны в табл. 3.

Таблига 3

Период времени после инъекции испытываемого соединения,мин

58

53

52

10

38

20

21

30

1А

Эксперимент 4. Коронарная сосудорасширяющая активность.

Для испытания действия на коронарный проток крови в изолированном сердце морской свинки (около 280 г) использовали-метод Лангендорфа. В изолированное сердце перфузировали раствор Locke Ringer, содержащий 2% дефибрированной крови кролика, который был насыщен смешанным газом состоящим из 95% О , и 5% СО СЗО С). Давление при перфузии (пропуск.ании) поддерживали при 40 см НО. Раствор испытываемого соединения в водном 5%-ном растворе глюкозы инъецировали в перфузирующий раствор в объеме 0,1 мл на сердце. Выход перфузиро- ванного раствора (перфузата) измеряли с помощью счетчика капель. .

Коронарную сосудорасширяющую активность испытываемого соединения выражали в виде 1 если увеличение протока коронарной крови бьшо менее 0,5 М.П/МИН при дозе 100 мкг/сердце, +, если увеличение было не менее 0,5 МП/мин в дозе 100 мкг/сердце, ++, если увеличение составляет не менее, чем 0,5 мл/мин при дозе 30 мкг/сердце, и +++. если уве-- личение составляет не менее 0,5 мл/мин при дозе не более 10 мкг/сердце.

Результаты экс.периме.нта покаяа й 1 в табл. 4..

Таблица 4

(ч-)-цис-2-(4-Метоксифе- нил)-3-ацетокси-5- 2- (диметиламино)этилЗ-8- хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4(5Н)-он

гидрохлорид+++

(±)-цис-2-{4-Метоксифе- нил)-3-ацетокси-5- 2- (диметиламино) хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид+++

(1:)-цис-2-(4-Метоксифе- нил)-З-ацетокси-5- 2- (К-метил-К-н-пропиламино) этил -8-хлор-2,3-дигидро- I ,5-бензтиазепин-4(5Н)-он оксалат. - ++-I5

0

5

0

5

Положительный контроль Папаверин+

Эксперимент 5. Активность по ин- гибйрованию аггрегирования тромбоцитов.

Кровь собирали из брюшной аорты самцов крыс Sprague-Da ley, которые анестезировали эфиром. Девять объемов крови крыс смешивали с одним объемом водного раствора тринатрие- вого цитрата, и смесь центрифугировали, давая плазму, богатую тромбоцитами (FRP), в виде плавающего сверху раствора. Нижний слой далее центри фугировали, давая плазму, обедненную тромбоцитами (PRP) в виде плавающего сверху раствора. Число подсчитанных тромбоцитов доводили до 0,8-1x10 мм для PRP с помощью разбавления плазмой PRP. После того, как смесь 200 мкл разбавленной PRP и 25 мкл раствора испытывае.мого соединения (конечная концентрация 100 мкг/мл) перемештвали в течение 2 мин при 37°С, к Ней добавляли 25 мкл раствора коллагена. Степень аггрегирования тромбоцитов иценивали по методу Борна, и по этой величине вычисляли процент ингибирования скопления тромбоцитов (аггрегирования). Активность испытываемого соединения по ингибированию скопления тромбоцитов выражали как (-), если испытываемое соединение показывало менее, чем 10% ингибирование скопления тромбоцитов, (+), если испытываемое соеди- нение показывало не менее, чем 10% ингибирование скопления тромбоцитов, но указанный процент ингибирования был ниже, чем процент ацетилсалициловой кислоты (100 мкг/мл) или (++), если испытываемое соединение показало активность по ингибированию скопления тромбоцитов, по крайней мере, такую сильную, как активность ацетилсалициловой кислоты (100 мкг/мл).

.Результаты эксперимента показаны в табл. 5.

Таблица 5

Активность ингибирования скопления тромбоцитов

(+)цис-2-(4-Метоксифе- нил)-3-ацетокси-5- 2- (диметиламино) хлор-2,3-дигидро-1,5- бензтиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид

(+)-цис-2-(4-Метоксифе- нил)-З-ацетокси-5- 2- (диэтиламино) хлор-2,3-дигидро-1,5- бёнзтиазепин-4(5Н)-он оксалат

(1)-Цис-2-(4-Метоксифе- нил)-З-ацетокси-5- 2- (N-мeтил-N-н-пропиламино этил -8-хлор-2,3-дигидро 1,5-бензтиазепин-4(5Н)-о оксалат

(+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-З-пропионилокси-5 2-(диметш1амино)этил 8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензтиазепин-4(5Н)-он

оксалат

Сравни.тельные испытания.

Эксперимент 6. Пипотензивная (понижающая давление) активность.

Испытываемое соединение (доза 30 или 100 мг/кг), растворенное или суспендированное в воде, вводили орально крысам с самопроизвольно по- вьшенным давлением (SHR)(одна группа: 3 крысы), которых держали в голоде в течение ночи. С помощью приема плетизмографии хвоста измеряли систолическое давление у крыс. Гипотензивную активность испытываемого соединения оценивали через I или 4 ч после введения дозы поепаоата и выражали в виде -, если снижение давления крови менее 10 мм рт. ст., +, если снижение не менее 10 мм рт. ст„ , но менее чем 20 ммрт. ст., ++, если снижение давления не менее. 20 мм рт. ст., но меньше, чем 40 мм рт. ст.; , если снижение составляло не меньше j чем 40 мм рт. ст., но меньше, чем 60 мм рт. ст., или ++++, если снижение давления крови составляло не меньше, чем 60 мм рт. ст.

Результаты эксперимента приведены

в табл. 6.

-Таблица 6

5

Соединения

Доза, мг/кг

Гипотензивная активность за период времени после введения дозы препарата, ч

40

а:

14

(+)-цис-2-(4-Ме- токсифенил)-3- -ацетокси-5-(2- - (диметиламино) этил -8-хлор-2,3- -дипидро-,5- -бeнзтиaзeпин-4 (5Н)-он хлоргид- рат

30

++++ ++++

(+)-цис-2-(4-Ме- токсифенил)-3- -ацетокси-5- 2- -(диметиламино) этил -8-хлор-2,3- -дигидро-1,5191299508

Продолжение таблицы 6

ре

оединения

Доза, мг/кг

Гипотенэив- иая активность за период времени после введения дозы препарата, ч

1

30

30

30

ЮО

30

100

++++ ++++

4- +

+ ++ +

+ -J-4+ + +

++++ ++++

++++ ++++

++

20

5

0

Эксперимент 7. Активность расширения сосудов головного мозга.

Самцов собак весом 10-20 кг анестезировали пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенная инъекция). Поток крови в вертебральной артерии измеряли непрерывно с помощью электромагнитного расходомера при искусственном дыхании. Испытываемое соединение, растворенное в водном 5%-ном глюкозном растворе, инъецировали в вертебральную артерию. Церебральную сосудорасширяющую активиость испытываемого соединения оценивали в виде отношения активности названного соединения к папаверину, которое вычисляли по кривым для него доза - ответная реакция.

Результаты эксперимента показаны . в табл, 7.

Таблица 7

Соединения

Церебральная сосудорасши - ряющая активность (соотношение активностей)

(+)-цис-2-(4-Метокси- фенил)-З-ацетокси-5- -12-(диметиламино)этил}- - 8-ХЛОР-2,3-дигидро- -I ,5-бензтиазепин- -4(5Н)-он хлоргидрат

25

(+)-цис-2-(4-Метокси- фенил)-3-ацетокси-5- -I2-(диметиламино) этил1-8-хлор-2,3-дигидро- 1 ,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-он малеат

(+)-цис-2-(4-Метокси- фенил)-3-пропионилок- си-5- 2-(диметиламино) этил -8-хлор-2,3-дигид- ро-1 , 5-бензтиазепин- -4(5Н)-он оксалат

23

23,7

(+)-цис-2-(4-Метоксифе- нил)-3- формилокси-5- -.2-(диметил&мино) -8-хлор-2,Згдигидр0-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-он оксалат

1 1,8

()-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-(N-мeтил-lf-этилaминo)

этил -8-хлор-2,3-дигидро-1 5-бензтиазепин-4(5Н)-он cL-тартрат

Известное

(±)-цис-2-(4-Метоксифенил )-3-ацетокси- 5-12- -(диметиламино) -7-хлор-2,3-дигидро-1,5- -бензтиазепин-4(5Н)-он хлоргидрат5

Положительный контроль . Папаверин1

Эксперимент 8. Острая токсичность

а.Максимальная доза толерантности (МТД).

Испы ываемое соединение, растворенное или суспендированное в физиологическом солевом растворе или в водном растворе, содержащем поверхностно-активный агент, вводили внут- рибрюшинно самцам мьппей штамма Slc- ooY (около 20 г) в дозе 300, 100 и 30 мг/кг, Мьшей наблюдали в течение 2 дней после введения, и максимальную толерантную дозу (МТД) оценивали как максимальную дозу, при которой ни одна мышь не погибла,

б.50% летальная доза (LD ).

Испытываемое соединение, растворенное в физиологическом солевом растворе, вводили внутривенно самцам мышей штамма slc-ooY (около 25 г). 50% летальную дозу (LDjоценивали по методу Ап энд Даун (метод повышения и.Х1рнизсения),

Результаты эксперимента приведеНЬ1 в табл. В.

Таблица8

(+)-цис-2-(4-Метокси- фенил)-З-ацетокси-5- -12-(диме тиламино)

этил -8-хлор-2,3-дн- гидро-1,5-бензтиизе- пин-4(5Н)-он хлор- гидрат

100

()-цис-2-(4-Меток- сифенил)-3-ацеток- си-5-t 2-(диметиламино) этил -8- -хлор-2,3-дигидро- -1,5-бензтиазепин- -4(5Н)-он малеат

100

88,7

(t)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетоксй-5-C2-(N-мeтшl-N-этнламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-I,5-бензтиазепин-ДГЗН -он

хлоргидрат 300

(+)-цис-2-(4-Метокси- фенил)-3-формилокси- -5-С2-(диметиламино) этил -8-хлор-2,3-ди- г-идро-1 ,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-он оксалат 100

(+)цис-2-(4-Метокси- фенил)-3-пропионил- окси-5-t 2-(диметиламино) этил -8-хлор- -2,3-дигидро-1,5- -бензтиазепин-4(5Н)-он оксалат 00

Известное , :

(±)-ЦИС-2-(4-Метокси- фенил)-З-ацетокси-5- -(диметиламино, - -этил -7-хлор-2,Згди- гидро-1,5-бензтиазе- пин-4(5Н)-он хлоргидрат 30

50

58,7

45,4

55

Формула изобретения

Способ получения производных 8- -хлор-1,5-бензтиазепина, общей формулы (I):

- /R.

СНгСНг-К

Яз.

где R

атом водороДа или С -С алкил;

R ,,,и К J- каждый C -Cj-алкил, или их фармацевтически приемлемз1Х кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) .

СНгСН.-

R

3

где Rj и RJ имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию или с соединенней общей форму- лы (III)

R - 1

24

соон,

5

0

5

где R имеет указанные значения, при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником в инертном растворителе, таком, например, как метиленхлорид или ди- метилформамид, в присутствии дегидратирующего -агента, такого, например, как дициклогексилкарбодиимид или 1- -метил-2-бромпиридиний йодид, или с ангидридом, или гапоидангидридом, или смешанным ангидридом соединения общей формулы (III) при температуре от -10 до 140°С, в случае нео ходи- мости, в присутствии инертного растворителя, такого, например, как уксусная кислота, метиленхлорид или пиридин, и акцептора галоидводорода такого, например, как. пиридин или тризтиламин, целевой продукт выделяют в свободном ви;а;е или в виде фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли.

Приоритет по признакам:

03.06.83при R - С -С -алкил, R и Rg - ,-алкил.

14.01.84при R - атом водорода

или С -алкил, R. и

т

С -С -алкил.

Изобретени производных 8-х в частности сое лы (I): где R, - Н, С,-С -алкил; R и Кз - С -С.-алкил, или их солей, которые обладают гипотонической и сосудорасширяющей активностью. Для выявления физиологической активности получены новые соединения (I) из соответствующего 3-гидроксипроизводного 8-хлор- 1,5-бензтиазепина и карбоновой кислоты (КК) или ее ангидрида (АК), или галоидангидрида (ГА). В случае КК процесс ведут в инертном растворителе

Изобретение касается получения производных 8-хлор-1,5-бензтиазепина, в частности соединений общей формулы (I): СН- СН - C(0)-R 1 2)Шг1 при температуре от комнатной до точки кипения реакционной смеси. В случае АК и ГА - от -10 до 140°С. (I) выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли. Соединения I в дозе 30 мг/кг вызывают снижение кровяного давления на 40-60 мм рт.ст. Токсичность LD 50-89 мг/кг живого веса при внутривенном введении. 8 табл. СО to со со сд о 00 см

Составитель Н. Капитанова Редактор Н. Гунько Техред М,Моргентал Корректор А, Тяско

Заказ 906/64 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4