Способ получения производных 4-/2-окси-4-замещенных/ фенилнафталин-2-олов Советский патент 1986 года по МПК C07C39/17 

Изобретение относится к способу получения новых производных 4-(2- -окси-4-замещенных)фенилнафталйн-2- -олов, которые проявляют анальгети- ческую активность и могут быть ис- пользованб для синтеза фармацевтических препаратов.

Цель изобретения - разработка способа получения производных 4-(2- -окси-4-замещенных)фенилнафталин-2- -олов.

Эти соединения обладают повышенной анальгетической активностью по сравнению с известными средствами.

Пример 1 . 1,2- оС , 3,4- (И ,, 4а -Я , 5,6,7,8,8q -oi -Декагидро-4Масс-спектрограмма (гп/е): 462 (М); 377; 354; 284; 269; 91.

ПМР-спектрограмма (СВС,) ,S:0,87 (m, концевой метил); 1,27 (S, гем- 5 -диметил); 4,18 (т, карбиноловый протон); 5,05 (S, бензил.овый метилен); 6,85 (т, арил-Н); 7,07 (d,D 8HZ, арил-Н) и 7,38 (т, арил-Н).

Приготовление 1. Получение исходных продуктов.

1,2-л, 3,4-06, 4a-f3, 5,6,7,8,8с(- - с«; -декагидро-4- i 4- (1,1 -диметилгеп- тил)2-оксифенил -нафталин-2-ft -on.

Смесь 1,48 г (3,19 ммоль) 1, 2-об , 3,4-, 4а-/3, 5,6, 7,8,8о(-.ос-декагидIG

15

ро-4- - 2-бензилокси-4-( 15 1-диметилР- 2-бензилокси-4(1,1-диметилгеп- гептил)-фенилЗ -нафталин-2-/3-ола с тил)-фенил -нафтален-2-/5-иол и 300 мг 5%-ного палладия на (угле),

50% воды и 15 мл этанола перемешива- 20 ют в водородной атмосфере в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю совместно с зтилацетатом и фильтрат выпаривают с -получением маслоподобного остатка.

ла и 5 мл тетрагидрофурана добавля- Последний очищают хроматографической ют. 199 мг (5,24 ммоль) боргидрида обработкой в колонке с 40 г силика- натрия. Реакционную смесь перемешива- геля,, элюируя 10 мл фракции в смеси ют в течение 30 мин с последующим до-. пентана с диэтиловым эфиром в соот- бавлением в 250 мл насьпценного раст- ношении 2:1, в результате чего полувора хлорида натрия и 250 мл диэтило-- 30.чают 875 мг (74%-ный выход) целевого вого эфира.. Эфирньш экстракт промы- продукта примера. Температура плавле- вают 250 мл насыщенного раствора ния -127-128 С (в пентане). хлорида натрия, сушат над сульфатом Данные спектрометрического анали2- (X. -изомер.

В охлажденньй до - 5°С раствор 2,40 г (5,24 ммоль) 3,4-oi , 4- /5 , 5,6,7,8,8д- Л -октагидро-4-Ji- 2-бен- зилокси-4-(1,1-димeтилгeптил)-фeнилj- -нафталин-2(1Н)-она в 15 мл метаномагния и выпаривают. Сырой остаток очищают хроматографической обработкой в колонке со 100 г силикагеля, злюируя 12 МП фракции в смеси пентана с диэтиловым зфиром в соотношении 2:1, в результате чего получаза целевого продукта примера. 35 ИК-спектрограмма (хлороформ): 3333; 1618 и 1 582 си

Масс-спектрограмма (т/е): 372 354; 287 и 269.

ПМР-спектрограмма (С Cl),S :

(м®

ют 0,572 г (24%-ный выход) целевого . 40 0,82 (т, концевой метил); 1,28 2-й; -изомера, и 1,53 г (64%-ный вы- (S, гем-диметил); 2,72 (т, бензиловый метил); 3,82 (т, карбинольный метил); 6,8 (т, арил-Н) и 7,08

ход) целевого продукта. Данные спектрометрического анализа целевого продукта примера.

ИК-спектрограмма (хлороформ): 3333; 1618 и 1575 .

Масс -спектрограмма (т/е): 462 (М®); 447:377; 354; 285; 269 и 91.

ПМР-спектрограмма (CDC1,),S :0,85 (т, концевой метил); 1,28 (S , гем- -диметил);. 3,0 (Ът , бензиловый протон); 3,75 (Ът, карбинольньй протон) 5,07 (S, бензиловый метилен); 6,9 (т, арил-Н) и 7,36 (S, PhH).

(d, J 8Н, арил-Н). 45 Проводят элементный анализ С Н О .

Вычислено, %: ;С8д,59; Н 10,82. Найдено, %: С 80, Н 10,62. Пример 2. 1,2-, 3,4-о6, 50 4q-| , 5,6,7,8,8а-сС -гексагидро-4- - Р 4-(1,1-диметилгептил)2-окси- фенил-7-нафталин-2-о6-ол.

Аналогично примеру 1 3500 мг (1,, 08 ммоль) 1,2-, 3,4-ct , 4а- ,

Аналогично примеру 1 3500 мг (1,, 08 ммоль) 1,2-, 3,4-ct , 4а-

Данные спектрометрического анали-55 5,6,7,8,8a-oi -декагидро-4-,3 - 2 за 2-06-изомера.-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил); ИК-спектрограмма (хлорофррм): 3571 ;-фенил -нафталин-2-об-о-ола восс-.

3425; 1616 и 1575 .танавливают с получе1 ем 200 мг

217248

Масс-спектрограмма (гп/е): 462 (М); 377; 354; 284; 269; 91.

ПМР-спектрограмма (СВС,) ,S:0,87 (m, концевой метил); 1,27 (S, гем- 5 -диметил); 4,18 (т, карбиноловый протон); 5,05 (S, бензил.овый метилен); 6,85 (т, арил-Н); 7,07 (d,D 8HZ, арил-Н) и 7,38 (т, арил-Н).

Приготовление 1. Получение исходных продуктов.

1,2-л, 3,4-06, 4a-f3, 5,6,7,8,8с(- - с«; -декагидро-4- i 4- (1,1 -диметилгеп- тил)2-оксифенил -нафталин-2-ft -on.

Смесь 1,48 г (3,19 ммоль) 1, 2-об , 3,4-, 4а-/3, 5,6, 7,8,8о(-.ос-декагидIG

15

ро-4- - 2-бензилокси-4-( 15 1-диметилза целевого продукта примера. ИК-спектрограмма (хлороформ): 3333; 1618 и 1 582 си

Масс-спектрограмма (т/е): 372 354; 287 и 269.

ПМР-спектрограмма (С Cl),S :

(м®);

0,82 (т, концевой метил); 1,28 (S, гем-диметил); 2,72 (т, бензило(d, J 8Н, арил-Н). Проводят элементный анализ С Н О .

Вычислено, %: ;С8д,59; Н 10,82. Найдено, %: С 80, Н 10,62. Пример 2. 1,2-, 3,4-о6, 4q-| , 5,6,7,8,8а-сС -гексагидро-4- - Р 4-(1,1-диметилгептил)2-окси- фенил-7-нафталин-2-о6-ол.

Аналогично примеру 1 3500 мг (1,, 08 ммоль) 1,2-, 3,4-ct , 4а- ,

5,6,7,8,8a-oi -декагидро-4-,3 - 2(50%-ный выход) целевого соединения примера. Температура плавления 120-122°С (в пентане).

Данные спектрометрического анализа целевого продукта примера.

ИК-спектрограмма (хлороформ): 3333; 1626 и 1570 .

Масс-спектрограмма (tn/e) : 372 (М®); 357; 354; 287 и 269.

ПМР-спектрограмма (CDCl-j), : 0,86 (m, концевой метил); 1,28 (5, гем-диметил); 3,00 (гл, бензиловый метил); 4,28 (т, карбиноловый метин); 6,84 (т, арил-Н) и 7,03 (а,3 8HZ, арил-н).

Проводят элементный анализ

С25Н4о02.

Вычислено,

С 80,59; Н 10,82.

Найдено, %: С 80,4.7; Н 10,61.

П р.и мер 3. 1,2-о(., 3,4-с , 4а-|3 , 5,8,8а-о(. -октагидро-4- -бензш1окси-4-(1,1-диметилгептил)- -фенил -оксинафталин- (7Н)-он- -6-этиленкеталь и его 2-Ы-изомер.

Аналогично примеру 1 19,8 г (18,9 ммоль) 3,4-oi,, 4а-, 5,8, 8a-ot -гексагидро-4-| 2-бензилокси- -4-(1,1-диметилгептил)-фенил -наф- талин-2(1Н), 6(7Н)-дион-6-этиленке- таля восстанавливают с получением 1,5 г (15%-ный выход) 2-Об-изомера, 1,75 г (18%-ный выход) смеси и 4,0 г (41%-ный выход) целевого соединения примера.

Данные целевого соединения примера.

ИК-спектрограмма (хлороформ): 5 597; 3448; 1 618 и 1581 см.

HR-масс-спектрограмма (т/е): 520; 3580 (М®, вычислено для С 520; 3548); 435; 244; 243; 154; 153 140 и 91.

ПМР-спектрограмма (,), : 0,8 (т, концовый Метил); 1,22 (S гем-диметил); 3,2 (п, бензиловьй метил); 3,8 (т, карбиноловьй метин и этилен- кеталь); 5,02 (S, бензиловый метилен 9,0 (т, арил-Н); 7,07 (d,3 8HZ, арил-Н) и 7,35 (S, hH).

Данные для 2-(з{, -изомера.

ИК-спектрограмма (хлороформ): 3 448; 1613 и 1 578

Н-масс-спектрограмма (m/fe)j 520; 3456; (М® вычислено для С 520; 3548); 435; 323; 244; 243 и 91

ПМР-спектрограмма (.,) : 0,82 (т, концевой метил); 1,22 (S, гем- -диметил); 3,4 (т, бензиловый метил 3,80 (Ьб, этиленкеталь); 4,12 (т.

10

15

. ;

20

25

217248

карбиноловый метил); 5,02 (S, бензиловый метилен); 6,88 (м, арил-Н); 7,07 (с1,3 8HZ, арил-Н) и 7,38 (S, PhH),

5 Пример 4. 1,2-ОС, 3,4-ot , 4а-р , 5,6-р , 7,8, -декагидро- -4- р 2-бензилокси-4-(1,1 -диметилгеп- тил)-фенил1 -нафталин-2-Б , 6-oi ди- ол.

Аналогично примеру 1 восстановление 500 мг (1,05 ммоль) 1,2-06, 3, 4а-, В , 5,8, 8Q-oJ-октагидро- -4- Р- 2-бензш1окси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил -2-/3 -оксинафтали-6 (7Н)- -она позволяет с количественными выходом получить в маслоподобной форме целевой продукт примера.

Данные целевого соединения примера.

ПМР-спектрограмма (C9C1),S -. 0,84 (m, концевой метил); 1,25 (5, гем-диметил); ,0 (т, бензиловый метин); 3,8 (bm, карбиноловый метин); 5,02 (S, бензиловьй метилен); 3,8 (dm, карбиноловый метин); 5,02 (S, бензиловый метилен)} 6,95 (т,.арил-Н); 7,10 (d, J 8HZ, арил-Н) и,7,40 (S, фенил-Н).

Пример 5. 1,2-04, 3,4-0, , , 5, 6-об, 7,8,8a-oi-декагидро- -4- -р-бензилокси-4-(1,1-диметилгеп- тил)-фенил - нафталин-2- ft, 6-0 -ди- ол.

В раствор 400 мг (0,84 ммоль) - 1,2-oi , 3, , 4а-р , 5,8,80- об -ок- тагидро-4-1 - 2-бензилокси-4-( 1,1 -диметилгептил)-фенил} -2-/ -оксинафта-. ли-6 (7Н)-она в 2 мл тетрагидрофура- на при 25 С добавляют 5,04 мл (2,52 ммоль) 0,5 М раствора калийтри- фторбутилборгидрида в тетрагидрофура- не. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, охлаждают до ОС, а затем окисляют добавлением 10 мл тетрагидрофурана, 30 мл 1н. раствора гидрата окиси натрия и 6 мл 30%-ной перекиси водорода.

Через 30 мин реакционную смесь до

бавляют в 250 мл насыщенного раство-- ра хлористого натрия и 300 мл дизти- лового зфира. Эфирньй экстракт промывают 250 мл насьпценного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают до маслопо- добного остатка. Этот сьфой маслопо- 55 добньй продукт очищают хроматографи- ческой обработкой в колонке со 100 г силикагеля, элюируя 10 мл фракции с использованием 1 л смеси диэтилово30

40

45

50

о эфира с гексаном, а затем иэтиловым эфиром с получением 285 г (71%-ный выход) целевого маслоподоб- ого продукта примера. Rf -0,23 (О,25-миллиметровый силикагель, диэ- иловьш эфир).

Восстановление остальных соединеий проходит в соответствии с привеенной процедурой и позволяет полуить соответствующие 2 Pi -наф- алиндиольи

П р и мер 6. 1,2-а; , 3,4-ot , 4а 5 5., 6-р S 7, 8, 8я-cd-декагидро- -4-р- 4-(1,1-диметилгептил)-2 окси- феиил нафталин-2--|5 , 6-ci -диол,

В соот зетствии с процедурой приготовления 1 каталитическим восстановлением 502 мг (1,05 .ммоль) сырого 1,2-ci,, 3,4-5i , , 5,6-/, 7„8,8а- od -дeкaгидpo-4-/V j 2-бензилок- си-4-(1,1-диметилгептил)фенил -наф- талин-2- 3 5 6-(yi -диола получают 300 мг (74%-ный выход) целевого соединения примера в виде массьг.

Данные целевого продукта примера.

ПМР-спектрограмма (100 М Гц, ),8 : 0,83 (ffis концевой метил); 2,84 (т, бензиловый метин); 3,47 и 3,87 (т, карбиноловые метины); 6., 80 (vn, арил-Н) и 6,99 (сЗ, J 8HZ, арил-Н)..

Н-масс спектрограмма (т/е): 388; 2781., (М®5 вычислено для С 388, 2973); 370; 352; 303| 28°5 и 267.

Приготовление 2 3,4-0,, , 5,6-о6, 7 ,8, 8a-o L-декагидро- -4- (1, 1-диметилгептил)2-окси- фенил -нафталин-2- р , 6-/ -диол.

В соответствии с процедурой приготовления 1 283 мг (0,592 ммоль) 1,, 3.,4-оС,, 4а-р , 5,6-oi, 7,8, SQ. р6 -декагидро-4-f -р-бензилокси- 4-(1 ,1-диметилгептил)-фенилJ -наф- талин-2 р , 6-|i -диола восстанавливают с получением 145 мг (63%-ный выход) целевого соединения примера. Температура плавления 91-92 С (в дихлорпропиловом эфире).

Данные целевого продукта примера, ПМР-спектрограмма (100 М- Гц, C9Clij) S : 0,85 (т, концевой метил); 1,20 (S, гем-диметил); 2,80 (т, бензиловый метин); 3,80 (btri, карби- ноловьй метин); 4,05 (т, карбиноло- вьй метин); 6,85 (т, арил-Н) и 7,12 (d, J 8HZ, арил-Н).

o

5

0

5

0

5

0

5

HR-масс-спектрограмма (m/e); 388; 2985 (М®, вычислено для 388, 2973); 370; 352; 303; 285 и 267.

Пример 7. 1,2-cii, 3,, 4a-/i, 5,6-, 7,8,8q- декагидро-4- (1,1-диметилгептил(-2-оксифе- нил -6- pi -оксиметилнафталин-2- -ол.

Каталитическом восстановлением 270мг (0,548 ммоль) 1,2-и, 3,4-ci, 4а-/, 5, 6-R , 7,8 ,80-об-декагидро- -4- / - -бензилокси-4-( 1 , 1-диметилгептил)-фенил -6-oi -оксиметилнафталин- -2-р-ола аналогично примеру 2 получают 178 мг (81%-ный выход) целевое соединение примера в форме пенопо- добной массы.

Данные целевого продукта примера,

HR-масс-спктрограмма (т/е): 402; 3109 (М®, вычислено для С.,: 402, 3129); 384; 317; 299 и 147°.

ПМР-спектрограмма (270 М Гц, ,5 8 : 0.,94 (t, J 7HZ, концевой метил); 1,39 (5, гем-диметил); 3,11 (т, бензиловьм метин); 3,70 (гп, окси- метилен); 4,19 (т, карбиноловьй метин); 6,27 (S, гидроксил); 7,43 (Ь5, арил-Н); 7,49 (dd ,J 8HZ, арил-Н) и 7,80 (dJ , 8HZ, арил-Н).

Приготовление 3, 1, 2-об , 3,4-о6 , 4а-|В , 5,6-oi, 7, 8, 8а-оС -декагидро- -4- р - 4-(1,1-диметштгептил)-2- -оксифенил -6-р -оксиметинафталин- -2-/J -ол.

Восстанавливают 660 мг (1,34 мг (1,34 ммоль) 1,2-af , 3,4-о: , 4а-/3 , 5,6-(, 7,8,8q-ct -декагидро-4- - 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)- -фенил -6- jb -оксиметилнафталин-2- -р -ол аналогично примеру 1 и получают 421 мг (78%-ньй выход) целевого соединения примера в форме маслоподоб- ного Цродукта..

Данные целевого продукта примера.

HR-масс-спектрограмма (т/е); 402| 3109; (М® вычислено для ,: 402, 3129); 384; 317; 299; 161 и 147.

:ПМР-спектрограмма (270 М Гц, ),S : 0,96 ( t ,J 7HZ, концевой метил); 1,35 (S, гем-диметил); 3,07 (т, бензиловый метин); 4,00. (т, оксиметилен); 4,22 (т, карбиноловьй метин); 6,20 (S, гидроксил); 7,43 (dS, арил-Н), 7,59 (bd, J 8HZ, арил-Н) и 7,76 (d,J 8HZ, арил-Н).

Пример 8. 1,2-оС,, 3, , 4q-р , 5,6-«, 7,8,8ct-ci-декагидро- -4-/ - 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенилJ -6-р -оксиметилнаф- талин-2- р-ол (энантиомер А).

Смесь 590 мг (0,776 ммоль) 1,2-й; 3,4-1Х, 4а-|, 5,6-Di , 7,8,8q-oi-де- кагидро-4- р- Г2-бензилокси-4-(1,1- -диметилгептил)-фенил -2-р (d-ман- .делоилокси)-6-и -(J -манделоилокси)- -метилнафталина диастереомера А, с 429 мг (3,11 ммоль) карбоната калия в 7 мл метанола, 2 мл тетрагидрофу- рана и 1 мл воды перемешивают ь течение 20 ч при 25 С. Реакционную смесь выпивают в смесь 250 мл диэти- лового эфира и 250 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический экстракт сушат над сульфатом магния и выпаривают с достижением количественного выхода целевого соединения примера.

Данные целевого продукта примера.

HR-масс-спектрограмма (т/е): 492; 3614 (М®вычислено для С Н О . 492, 2277); 407; 299 и 91.

Пример 9. 1,2-ос., 3,4-ci, 4а-р , 5,6-oi., 7,8,8а-oi-декагидро- -4- ft - 2-окси-4-(1,1-диметилгептил) -фенилЗ -6-ft -оксиметил-2- -нафта- линол (энантиомер А).

Аналогично примеру 2 из 2,54 г (5,17 ммоль), 1,2-06, 3,4-к , 4а- , 5,6- ее , 7 ,8, 8а- oi -декагидро-4- р - 2- -бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)- -фенилЗ -6 /}-оксиметил-2-I -нафтали- нола, диастереомера А, получают 2,0 (97%-ный выход) целевого соединения примера. Температура плавления 115- 116 С (в смеси этилацетата с гекса- ном) ,

Данные элементного анализа

С АгОзВычислено, %: С 77,56; Н 10,52.

Найдено, %: С 77,66; Н 10,19. -28,68° (с 1,55 метанол)..

ШР-спектрограмма (.100 М Гц, C-5Cl5),S : 0,81 (m, концевой метил); 1,19 (S, гем-диметил); 2,70 (т, бензиловый метил); 3,36-3,98 (т); 5,58 (bS, гидроксил) и 6,65-7,06 (т, арил-Н).

HR-масс-спектрограмма (т/е): 402, 3157 (М® вычислено для ,: 402, 3123); 384; 317; 249; 161 и 147,

Аналогично из 356 мг (0,784 ммоль энантиомера В получают 306 мг (97%- ный выход) энантиомера целевого соединения примера в форме стеклопо- добной массы. 27,98 (с 1,047 метанол).

ШР-спектрограмма (100 М Гц, ), : 0,81 (m, концевой метил); 1,19 (5, гем-диметил); 2,70 (т, бен- зиловьо метин); 3,36-3,98 (т); 5,58 (S, гидрооксил) и 6,56-7,06 (п, арил-Н).

HR-масс-спектрограмма (т/е): 402, 3154 (М® вычислено для С,: 02, Q 3123); 384; 317, 300 и 299.

Пример 10. 1,2-(Х, , 3,4-06, 4а-/ , 5,6,7,8,8а-оС -декагидро-4-р- 4-(1,1-диметилгептил)-2-окси- фенил -6-метилнафталин-2 -ол.

г Каталитической гидрогенизацией 1,0 г (2,11 ммоль) 1,2-06, 3,4-(У. , 4а- f, 5,8,8с|- (X. -октагидро-4-р- -2бензилокси-4-(1,1-диметилгеп- тил)-фенил -6(7Н)-метиленнафталинQ -2-ола аналогично примеру 2 получают целевое соединение примера в виде смеси изомерных 6-метилпроизводньгх. Анальгетические свойства предлагаемых соединений определяют путем про5 ведения испытаний с использованием болевых раздражителей.

Испытание с применением тепловых болевых раздражителей в виде горячей (пластины для определения анальгетичес,4 кого эффекта на мьш1ах.

Используют методику, которая явля- ется модификацией методики Вулфа и Макдональда. Регулируемым тепловым раздражителем воздействуют на лапьГ мьш1и через алюминиевую пластину толвщ- ной 3,175 мм. Под нижней поверхностью алюминиевой пластины помещают излучающую инфракрасньй тепловой свет лампу (250 Вт) с рефлектором. Тепловой регулятор, соединенньй с термисторами на поверхности пластины, программирует работу лампового нагревателя таким образом, что под

держивается постоянная температура на уровне 57 С. Каждую мышь помеща

ют в стеклянный цилиндр диаметром 165,1 мм, установленньй на горячей пластине, включая счетчик времени с момента соприкосновения лапок животного с поверхностью пластины. Наблюдения за животными производят спустя 0,5 и 2 ч после введения в организм животных предлагаемого соединения до фиксации первых резких движений одной или обеими задними лапами или же после 10 с без возникновения таких движений. Для морфина дозировка при подкожном введении составляет 4-5,6 мг/кг,J

Испытания с применением тепловых болевых раздражителей для определения анальгетического эффекта на сы- шах по резким движениям хвостом.

Испытание с резкими движениями хвостом на мышах проводят согласно модификации методики д Амура и Смита и применяют регулируемый источник интенсивной подачи тепла к хвосту животного. Каждое животное помещают в металлические цилиндр с выступом, причем хвост животного пропускают в один из его концов. Этот цилиндр помещают таким образом, что хвост располагается над закрытым нагревателем. В момент начала испытания алюминиевый -экран над лампой убирают, благодаря чему световой поток проходит через щель и фокусируется на конце хвоста. Одновременно с этим включают счетчик времени. Фиксируют внезапное вздрагивание хвоста мьппи. Обычно мьшь, в организм которой не вводят анальгетика, реагирует на тепловой раздражитель через 3-4 с. (В целях защиты животного от ожога испытание прекращают через 10с). Испытывают каждую мьппь через 0,5 и 2 ч после введения в ее организм морфина и испытываемого соединения, Дозировка MBSjij для морфина при подкожном введении составляет 3,2-5,6 мг/кг.

Испытание с применением тепловых болевых раздражителей путем погружения хвоста.

Данная методика является модификацией методики с сосудом, разработанной Бенбассетом и др. Самца белой мыши (весом 19-21 г) штамма Чарлза Ривера С -1 взвешивают и маркируют для идентификации. Обычная группа животных для испытания на них каждого лекарственного препарата состоит из 5 особей, причем каждое животное само по себе служит дополнительно в -качестве контрольного животного. Для общих сортировочных целей новые испытываемые средства вначале вводят в дози- ровке 56 мг/кг внутрибрюпшнно или подкожно, приготовив средство в объеме 10 мл/кг. После введения в организм животного лекарственного средства через 0,5 .и 2 ч каждую мьппь помещают в цилиндр, снабженный сэтверстия- ми для доступа в них воздуха и закрытый круглым нейлоновым тампоном, через которьй пропущен хвост животно- го. Цилиндр удерживают в вертикаль0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

ном положении, полностью погрузив хвост в водяную баню с постоянной температурой (56 С) . Ре зкое движение или вращение хвоста, связанное с двигательной реакцией является концом эксперимента. В некоторых случаях после введения в организм лекарственного средства конечная точка эксперимента может оказаться менее ярко выраженной. С целью предотвращения нежелательного ожога кожи животного эксперимент прекращают и хвост удаляют из водяной бани через 10 с. Одновременно с сортировочными экспериментами проводят ис- пытание по контролю подсгпытной среды и определению эффективности стандартного средства известного действия. В том случае, если действие предлагаемого средства не возвращается к исходным значениям основной линии через 2 ч,замедленность реакции определяют через 4 и 6ч. Конечное определение производят через 24 ч, если по прошествии дня эксперимента все еще наблюдается действие испытываемого средства.

Испытания с использованием химических болевых раздражителей путем подавления болевых корчей, вызываемых фенилбензохиновым раздражителем.

Мьппам в группах по 5 особей в каждой разновидности Каруорт фармэ С-1 подкожно или через рот вводят физиологический раствор, морфолин, кодеин или предлагаемое соединение. Через 20 мин (если вещество вводят в организм подкожно) или 30 мин (если вещество вводят в организм через рот) животным каждой группы внутрибрюшинно вводят инъекцией фенилбензохинон, которьй известен как раздражатель, вызывающий сокра- оцения брюшной полости. Затем в течение 5 мин за мьшами наблюдают, отмечая наличие или отсутствие болевых корчей, начиная с 5-минутного периода после инъекции раздражителя. Таким образом, определяют дозировки лекарственного средства, в которых его необходимо вводить с целью предотвращения возникновения болевых корчей.

Испытания с использованием давления в качестве болевого раздражителя- эффект при осуществлении процедуры Хаффнера с защемлением хвоста.

Для оценки эффективности предлагаемого соединения при подавлении реакции агрессивного нападения, вызываемой раздражителем, в качестве ко- торого используют защемление хвоста, пользуются модификацией процедуры Хаффиера. Для это цели используют самцов белых крыс (вес 50-60 г) штамма Чарлз Ривер (Спрегью-Доли) С., Перед введением лекарственного средства и через 0,5; 1,2 и 3 ч после его введения в организм на основании хвоста крысы закрепляют 63,5 мм зажим типа бульдог Джона Хопкинса. За конечный момент каждого эксперимента принимают четко выраженное атакующее поведение с угрожающими выпадами в направлении источника раздражения, причем фиксируют промежуток времени от начала эксперимента до его конца. В случае отсутствия атакующих действий в течение 30 с зажим удаляют фиксируя результат как 30 с. При внут рибрюшинном введении морфин оказывается активнь1М в дозировке 17,8 мг/кг

Испытания с применением электрического болевого раздражителя (испытание с вздрагиваниями-прыжками).

Для. определения порога болевого ощущения используют модификацию процедуры испытаний с вздрагиваниями- прыжками, разработанную Тененном.С этой целью применяют самцов белых крыс (вес 175-200 г) штамма Чарлз Ривер (Спрегью-Доли) С.. Перед введением в организм крысы лекарственного средства лапки каждой крысы погружают в 20%-нь1й раствор глицерина в физиологическом растворе. Затем животных помещают в камеру .и подвергают воздействию серией 1-секундных элект- .рических ударов через лапы, которые производят с возрастающей величиной тока-через каждым интервал в течение 30 с. Величина тока при этом увеличивается в следующем порядке: 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05j 1,31; 1,58; 1,86; 2,13: 2,42: 2,72 и 3,04 мА. Поведение каждого животного оценивают по наличию вздрагиваний (а), издава- нию писка (в) и прыжка или быстрого :движения вперед (с) при казкдом элект- |рическом ударе. Каждое животное подвергается воздействию электрических ударов одной и той же частоты с одной и той же программой увеличения тока непосредственно до истечения 0,5, 2,4 и 24 ч после введения в

организм животного лекарственного препарата.

Результаты указанных испытаний фиксируют в выраженном в процентах максимально возможном эффекте (МБЭ, %). Значения МВЭ.для животных каждой группы статистически сопоставляют со значениями МВЭ для стандарта и степени предотвращения с помощью лекарственного средства. Значения МВЭ рассчитьюают следующим образом: t

время испытания - время подавления реакции

МВЭ

0

5

0

5

0

5

0

X 100.

фиксированное время - время подавления реакции

При использовании предлагаемых соединений в качестве анальгетиков путем их введения в организм через рот или парентеральным путем на их основе предварительно удобнее готовить композиции.

Такие композиции включают в себя фармацевтически приемлемый носитель, выбираемый на основании выбранного пути введения в организм и сложившейся фармацевтической практики. Так, например, их можно вводить в форме таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержащих такие наполнители (носители), как крахмал, молочный сахар, глину некоторых типов и т.п. Они могут находиться внутри капсул в смеси в теми же или эквивалентными наполнителями (носителями) . Кроме того, предлагаемое соединения можно вводить в организм в форме суспензий, растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров для употребления внутрь, причем в состав этих препаратов могут быть добавлены ароматизирующие, вкусовые и красящие агенты. При введении через рот терапевтических предлагаемых соединений для большинства случаев применения приемлемыми являются таблетки или капсулы, содержащие приблизительно от 0,01 до 100 мг соединения.

Дозировку для каждого индивидуального пациента определяет врач, причем она зависит от возраста, веса и реакции конкретного пациента, а также от пути введения лекарственного средства в организм. Однако общая первоначальная дозировка анальгетика для взрослых может изменяться в интервале от О,1 до 750 мг в

день в виде однократной и дробных доз. Во многих примерах ежедневная дозировка не должна превьшать 100 мг, но при введении через рот предпочтительная, дозировка составляет - 1,0 - 300 мг/дн., а более предпочтительная дозировка - 1j 0-50 мг/дн; при парентеральном введении в оргаА..В

низм предпочтительная дозировка 0,1- too мг/дн, а более предпочтительно 0,1 - 20 мг/дн.

В таблице приведены данные аналитического действия предлагаемого соединения, введенного в организм подкожно.

)2-СбН1з

-0-4 он

мои

40Е с) 40Н

40Н

ОН 40Н

(а)ОН Ь)40Н

НН

нн

нн

---н он

4Е-ОН

---Н -

Н ---CHjOH

- о ---н -alCHjOH

---Н CHjOH

римечание : PBQRTC(a)(b)- (с)

-

-

-

Противорвотное действие соединений формулы(l определяют на находящихся в естественных условиях кошках, которых подвергают анестезии.

Предлагаемые соединения являются сильными противорвотными средствами

13,4

2,3

6,9

0,22

6,8

5,6

0,018

1,58

0,06 10

болевые корчи, вызванные фенилбензохиноном.

зажим для хвоста крысы,

чистый энантиомер А

чистьй знантиомер В

анальгетическое действи е при введении в организм через рот, мг/кг: PBQ 0,25; RTC 0,7.

при введении лекарственного средства в организм пероральньм и парентеральным путем, причем их удобнее вводить в организм в форме композиций. Такие композиции содержат фармацевтический носитель (наполнитель).

Так, например, их можно вводить в организм в форме таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержащих такие основы для приготовления лекарст как крахмал, молочный сахар, глину нкоторых типов и т.п. Эти лекарственные средства можно вводить в составе капсул в смеси с теми же или эквивалентными основами для приготовления лекарств. Их можно вводить в организм в форме суспензий, дисперсий, растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров для употребления через рот, которые могут включать в себя ароматизирующие, вкусовые и красящие добавки. Для введения в организм через рот терапевтических агентов предлагаемого изобретения наиболее приемлемыми являются таблетки или капсулы, которые содержат 0,01 - 100 мг лекарственного препарата.

Дозировку, которая окажется наиболее приемлемой для индивидуального пациента, определяет врач, причем такая дозировка зависит от возраста, веса и реакции этого конкретного пациента, а также от пути введения лекарственного средства в организм. Обычно первоначальная дозировка про- тиворвотного средства равна такому количеству, которое эффективно предотвращает тошноту. Для взрослых такая дозировка находится в пределах |приблизительно от 0,01 до 500 мг в день в виде однократной или дробных доз. Во многих случаях ежедневная дозировка не дотгана превьппать 100 мг Предпочтительная дозировка при введе JHHH через рот составляет 0,01 - 300 мг/дн, а более предпочтительный интервал составляет 0,10 - 50 мг/дн. Предпочтительная дозировка при парентеральном введении в организм находится в пределах приблизительно от )1 до 100 мг/дн, а более пред

Редактор И. Дербак Заказ 1007/62

Составитель Pj Маргйлина

Техред Т.Тулик Корректор Т. Колб

Тираж 379Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ШШ Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

10

15

20

о

5

0

5

5

почтительный интервал составляет 0,01 - 20 мг/дн.

Противопоносное действие предлагаемых средств определяют в соответствии с модифицированным вариантом процедуры Неймеджирса и др. Обычно дозировки и пути введения в организм с целью применения предлагаемых соединений в качестве противопоносных средств оказьшаются параллельными этим же характеристикам для них в случае использования их в качестве анальгетических средств.

На основе предлагаемых соединений (лекарственных средств) можно готовить композиции для введения в организм в твердой или -жидкой форме как перорально, так и парентерально . Капсулы, содержащие соединения формулы(I)и(njj готовят смешением одной весовой части лекарственного средства с девятью весовыми частями основы для приготовления лекарств, в частности крахмала или молочного сахара, с последующей загрузкой этой смеси в телескопические желатиновые капсулы, вследствие чего каждая капсула содержит по 100 ч смеси, Таблетки готовят путем совмещения приемлемых смесей лекарственных средств со стандартными компонентами, которые используют для производства таблеток, в частности с крахмалом, связующими компонентами и смазочными добавками, вследствие чего каждая таблетка содержит 0,01 - 100 мг предлагаемого лекарственного средства.. .

Кроме того, предлагаемые соединения проявляют также действие как транквилизаторы, седативные средства, противосудорожные средства, диуретики и средства, вьшодящие из тревожного состояния.