Способ получения производных 3-(2-гидрокси-4-замещенных фенил)циклоалканола Советский патент 1988 года по МПК C07C33/38 A61K31/05 A61P29/00 

00

vS

Изобретение касается замещенных циклоалифатических спиртов, в частности получения производных -гидрокси-4- ( замещенных I , - Диметил гептил или 1 метилгептилокси)--фенил- С С циклоалканола , имеющего гидроксипропил кпи 4 гидроксибутил, или З петоксипропил, которые прояв ляют анальгетическое действие и мо гут быть использованы в медицине. Цель изобретения создание актив ных и малотоксичных веществ указанного класса. Их синтез ведут восстано влением соответствующего диклоалка нона, замещенного фенилбензильной группой, с последующим дебензилирова- нием полученного продукта. Испытания новых веществ показывают противорвот- ное действие без побочных токсичных действий, а также анальгетическое . действие против болевых: и химических раздражителей. 8 табл. § С

ы

00

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно к способу получения новых производных З 2-гидрокси 4- -замещенных фенил)циклоалканола общей форму-пы

н он

Сл5 ОН

к„ п

где R - 3 гидроксипропил, 4-гидро- ксибутил, 3-т етоксипропил; 1,1 диметилгептил, 1 метш1 гептилокси; 1, 2,

которые проявляют анальгетическое действие.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладаю цих ценными фармаколо гическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1. транс-3 -, зилокси-4-( 1,1-диметилгептил)-фенил -4-( 2-пропенил )- ЦИклогексанол.

Раствор 73,0 г (0,188 моль) 1- -бром-2-бензилокси-4(1,-диметил- гептил)-бензола (BrZ ) и 350 мл тет- рагидрофурана постепенно добавляют к 9,0 г (0,375 моль) металлического магния в виде частиц размером 70 - 80 меш. По истечении 5 мин скорость добавления регулируют таким образом, чтобы поддержать кипение. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч после завершения добавления, охладив смесь до , Затем реакционную смесь охлаждают до -20°С и добавляют 1,78 г (9,38 ммоль) иодида одновалентной меди. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 5 мин, после чего в нее по каплям добавляют 25,5 г (0,188 моль) 4-(2-пропенил)- -2-циклогексен-1-она (енона) в 30 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру реакционной смеси приблизи-

0

5

0

5

0

тельно . После добавления 1/3 и 2/3 енонового реагента в реакционную смесь добавляют порциями по 1,78 г (9,38 ммоль) иодид одновалентной меди. Затем реакционную смесь перемешивают в течение еще 5 мин при -20 С с последующим добавлением смеси в 1000 мл охлажденного льдом насьщенно- го раствора хлорида аммония. После прекращ,ения реакции реакционную смесь подвергают экстракционной обработке 1000 мл диэтилового эфира и органический экстракт дважды промывают пор циями по 500 мл насыщенньш раствором хлор1-ща аммония, насыщенным раствором хлористого натрия (500 мл), сушат над сульфатом магния и выпаривают (вытяжной вентилятор) до маслоподоб™ ного остатка. Сырой маслоподобный продукт очищают хроматографической обработкой в колонке на 1 кг силика- геля, элгоируя смесью 20% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего получают 58,3 г ( выход) целевого соединения в виде маслоподоб- ной массы.

НК-спектр (хлороформ), см : 17-12, 1645, 1613 и 1575.

Масс-спектр (т/е): 446 (М ), 360, 354 и 91...

тетраллетилсиАан

11МР спектр ( S

cDce,

0,82 (m, концевой метил); 1,23 (s, гем-диметил); 4,7-5,1 (т, виниловый водород); 5,02 (s, бензилоный метин); 5,3-6,1 (т, виниловый водород): 6,79 (d, J 2 Гц, арил-Н), 6,82 (dd, J В и 2 Гц, ) и 7,0 (d, J

8 Гц, ).

Подобным образом из соответствующих 4 -К2 ™замещенных 2 циклоалкен 1 ионов (енонов) вместоенона, который использовали в примере, и соответствующих количеств металлического магния, иодида одновалентной меди н 1-бром- -2-бензилокси-4-(1,1 -диметилгептил ) - -бензола (ВгК ) получают соединения, представленные в табл. 1.

(СН,).

5,9815,411,01715,460(М) 0,8Г (m, концевой

(39,9) (39,6) (60),1650,375,369 метугл, 1,1 (з.геммасло 1618,диметнл); 4,5-5,0

1577и 5,1-5,6 (т, виниловый Н); 5,01 (s, бенэнясвый метн.пея); 6,79 (d, J 2 Гц apitn Н); 6,79 (, J и и 2 Ги,лрил Н); 7,00 (d, J 8 Гц ари-ч Н) и 7,30 (s, феннл Н)

CH,,

10,0 (38,8)

22,9

(5а,з)

(CH)j-O- .Uj

11,035,012,31709,554,37300,88 (т, концевой

(45,5) (90,0) (50), 1600,(м), метчл); 1,26 (s,

масло1568463,445 i-ем-диметат); 1,8-.

373,355, 2,8 и 2,8-3,5 (т); 337.319, 4,40 я 5,08 Uen- 91-зиловыь метилгны);

6,9 (т, арнл Н); 7,07 (d, J - 8 П;, ари:1 11); 7,30 7, 38 (s, и)

Пример 2. циц 3 2-Бензил- ( 1 , 1-диметилгет1тил)-фенил Таблица 1

С(СНз(СН215СНз

0,80 (га, концевой мгтнл); 1,21 (s, гe r-димeтил); 4,6- 5,0 и 5,1-5,9 (-.п, пинниорый Н); 5,00 (s, бензиловый метилен); 6,85 (т, api-oi Н); 7,00 (d, J 6 Гп, арил М и 7,36 (bs, фенш Н)

480(М), С,85 (la, конченой 413,353, метил); 1,30 (s, 329,323, гс. г-ди-.,етил); 3,25 319,91 и 3, 26 (s,n:clhox- n); 3,38 (m, метилен); 3,96 (d, Л 2 Гц, metliine); 5, 10 (s, беизилпвьпЧ ме- тнлен); 6,9 (т, арил Н); 7, 10 (d, J 8 Гц, лрил Н) и 7,42 (bs, Н)

1721, 1626, 1584

-транс -4-(2-пропенш1)-циклолаксапол и транс, цис-изомер.

В охлажденный до раствор lAj3 г (32,1 ммоль) транс-3- 2-бен-- зилокси 4( 1 ,1-диметилгептил)-фенил ( 2-пропенил )циклогексанона в 50 мл метанола добавляют 1,22 г х(32,1 ммоль) боргидрида натрия. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, добавляют ее в 500 мл насыщенного раствора хлористого натрия, в смеси с 300 мл диэтилового эфира. Далее органичес- кий экстракт дважды промывают порци- ями по 500 мл насьпденн 1м раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают (вытяж ной вентилятор) с образованием масло подобного остатка, который очищают хроматографической обработкой в ко™ лонне с 200 г силикагеляэ элюируя смесью пентана с дизтиловьпу эфиром в соотношении Zslj в результате чего в следующем порядке получают , 9 г (13% °°ный выход) трансJ .цис -изомера целевого соединения в виде маслопо- добной массы, 2,.7 г ( выход) смеси изомеров и 7зЗ г (51%-ный выход ) целевого соединения в виде мае- лоподобной массы.

э транс-Ч- Изомер ,

ИК спектр (хлороформ), см : 357, 340,-1639, 1610 и 1572,

Масс-спектр (т/е): 448 (М ), 406, 363 и 9Ь

тткт / С тегРаметилсцлан V ГОШ-спектр (в cDc«3

Oj82 I m, концевой метил) | 1,22 (з.

Вг

гем-диметил); 2,90 (т, беняиловый метин); 3,73 (т, карбшюловый метин); 456-5.1 (т, виниловый водород);

8 и 2 Гц, арил-Н); 6,99 (d, J 8Н, арил-Н) и 7,25 (bs, фенил).

транс 3 цис -4 Изомер.

ИК-спектр (хлороформ), 3559, 340, 1639, 1608 и 1567.

Масс-спектр (т/е): 448 ), 433 363, 406 и 91,

ПМР-спектр (

тетра метилсиАйн CtiCJ,

0,82 (m, концевой нетил); 1,25 (s, гем-диметил); 3,30 (т, бензиловый метин); 4,12 (т, карбиноловый метин) 456-550 (юз виниловьш водород); .5,06 (s, бензиловый метилен); 552-6,1 (т,, виниловьй водород); 6,82 (d, J 2 Гц, арил-Н); 6,82 (dd, J 8 и 2 Гц, ); 7/J7 (d, J 8 Гц, арил-Н) и 7,38 (Ъз, фенил).

Аналогично примеру 2 из соответст вующих 3-- 2 бёнзилокси-4( , 1 -диме- тклгептил)- фенил 4 2 Rj-замещенных циклогексанов и стехиометрических .количеств боргидрида натрия, т,е, таких количеств, которые обеспечивают наличие 1 оксогрупп, получают соединения, которые приведены в табло 2 о

Таблииа 2

eccHs jCcH s-CH,

(CHj)CHO

транс

0,400 цис (0,)

I

(2,01)

транс 0,621 транс (1.33)

Лнастереомер А .

транс

0,895 (1,92)

транс

Лиастереомер В

CH(OCHj)

транс

35,6 (73,7)

Плюс смесь i&Jc-TpaHC и транс-цис-изонеров 6,3 (18%)

транс

12,3 (50,4)

tpaHc

0,335 (84),

0,82 (m, концевой мстил),- 1,22 {з, гем-динеткл)J 2,85 (т, беизиловый ие- тин); 3,50 (с, J - 7 Гц); 3,55 карОнноловый метни); 5,05 (т, бентилорьй не- тин); 6,85 (т, арил-Н); 7,02 (d, J 8 Гц,зриЛ-Н) и 7,32 (Ь5,фенил-Н)

(d, J 2 Гц; 5, 10 (s, 1енз11лоры | мотгн); 6,85 (ш, лрмл И); 7.04 (d, J« - 3 Гц, ;i()n;i-H) н 7,40 (Ьз, фЕинл-Н)

556,39550,82 (го, конмеплй мРтнл);

Н ),1,2Ь (s, гс№-л м() J

448,363,3,50 (bt, J - 7 Г., ML-TH358,273,лен); 4,10 (т, клрГшНило9Р .вый метнн); Л, и 5,05

Примечание, (а) - ИЕ-масс-спектр, га/е: М вычислено дли CjjHsjOj 556, 3903. R „ обозначает 3- 2-бензилокси 4-(1, 1 -диметилгентил)фет1ил овый остаток

Пример 3. цис-3 - 2-Бензил окси-4-( 1 , -диметнлгептил)-фенил - транс-4-оксиметил1,иклогексанол.

.Аналогично примеру 2 1,0 г (2,29 ммоль) цис-3- 2 бензилокси-4 ( 1,1 диметил1 ептил)-фенил -тран -юксометилциклогексанола восстанавливают, получая целевое соединение в виде маслоподобного продукта.

НК-спектр (СИС1 ), см 3400, 1605 и 1562.,

Масс-спектр (7ii/e): 436 (М), 420, 353, 330, 312, 299 и 91.

35

гем диметил); 3,50 (bt, J 6 спиртовой метилен); 3,91 (s, э 5,02 (s, бензиловьй метилен); 7,1 (т, арил-И) и 7,33 (т, фен Пример 5. цис-3 2-Бе окси-4-(1,1-диметилгептил)-фен -транс-4-(3-оксипропил)-циклог

НОЛ,

В подвергаемый механическом мешиванию раствор 2,0 г (4,46 цис-3- 2 бензилокси-4 -( 1 гептил)фенил -Tpa.( циклoгeкcaнoлa в 20 мл тетраг фурана при добавляют 9 мл (8,92 ммоль) бортетрагидрофура го комплекса (1М раствор в тет рофуране). Затем реакционную с нагревают до 25°С, после чего перемешивают в течение 30 мин этой температуре. Далее реакци

IIMP-спектр (f

тетраметмлсилаи CDCe,

0,82

(m, концевой метип); 1,23 (s, гем-ди- метил)-, 3,25 (т, оксиметилен) ; 3,64 (т, карбинолметин); 5,08 (s, бензи- ловый метилен); 6,90 (т, арил-Н); 7,12 (d, J В Гц, арил-Н) и 7,39 (s, фенил).

Пример 4. транс-3 2-Бензил- окси-4-( 1 ,1-диметилгептил)--фенш1 | - 4(2-оксиэтил)-циклогексанонэтилен

кеталь.

Аналогично примеру 2 1,00 г (2,03 ммоль) транс-3- 2 бензилокси- -4-(1, 1-днметилгептил)-фенил -4-(2- -оксиэтил)-гдаклогексанонэтиленкеталь восстанавлива11т целевое соединение в виде маслоподобного продукта.

1ШР-спектр ( (

тетрс ме.Т1ллоилан

CDClj Oj82 (m, концевой метил); 1,11 (s.

анс

10,4

(85),

масло

(а)(я, Релчиловмй ме-гилен);

6,84 (т, арил-Н); 7,05 (d, J 8 Гц, 3|)ил-Н); 7,28 (s, фепил-Н) и 7,38 (т,фенил- 11)

556,3910 0,82 (т, концевой метил); (М),1,25 (s, гем-диметил);

505,А8 2,8 (га, бенчилоьый метип); 357,278, 3,25 (bt, J «6 Гц, мети- 91лен); 3,65 (го, карОиноло(а)вьм мети); (,38 и 5,07

(s, Оеис иловым метилен); 6,82 (dd, Г1(,ярил-11); 6,82(dd,J -8 и2Гц, . opHJi-H); 7,02 (d, J 8 Hi, арил-Н); 7,23 (s, ) и 7,35 (bs, фекчл И)

5

0

5

0

5

гем диметил); 3,50 (bt, J 6 Гц, спиртовой метилен); 3,91 (s, этилен); 5,02 (s, бензиловьй метилен); 6,8 - 7,1 (т, арил-И) и 7,33 (т, фенил-Н). Пример 5. цис-3 2-Бензил- окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил - -транс-4-(3-оксипропил)-циклогекса-

НОЛ,

В подвергаемый механическому перемешиванию раствор 2,0 г (4,46 ммоль) цис-3- 2 бензилокси-4 -( 1 1 диметил- гептил)фенил -Tpa.(2-т poпeнил)- циклoгeкcaнoлa в 20 мл тетрагидро- фурана при добавляют 9 мл (8,92 ммоль) бортетрагидрофураново- го комплекса (1М раствор в тетрагид- рофуране). Затем реакционную смесь нагревают до 25°С, после чего ее перемешивают в течение 30 мин при этой температуре. Далее реакционную

0

смесь охлаждают до О С и подвергают окислению добавлением 1 мл воды, 25,66 мл (5,34 ммоль, 2 г) раствора гидрата окиси натрия и 0,92 мл (10,7 ммоль). 30%-ной перекиси водорода. Ре.акционную смесь нагревают до 25°G, после чего ее перемешивают в течение 35 мин и добавляют в нее 200 мл насыщенного раствора хлористого натрия и 200 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт дважды про- .мывают 100 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высуигив.ают над сульфатом магния и выпаривают (вытяжной вентилятор) до образования масло- подобного остатка. Сырой маслоподоб- ный продукт подвергают очистке хро- матографической обработкой в колонке с 40 г силикагеля, элюируя диэтило- вым эфиром, получают 2,0 г (96%) це - левого соединения в виде маслопрдоб- ного продукта.

ИК спектр (хлороформ), см 3623, 3425, 1623 и 1580.

Масс-спектр (га/е): 466 (М ), 448, 381, 363, 358, 357 и 91.

А В

I П о ,-сн-сн 16,2 сн.сн.сн он (33.1)

2CFI, 4,70 СН СН СН ОН

(9,32)

о..о

Н он(CHj)jCH-3,3(СИ ) СТ1 ПН

у-СН,(7,14)

2 Н СН-СН1,0СИ СИ СН ОН

у(2.16)

2 J- ОН CHj-CH CHj 5,0CHjCH CIIjOlI

(10,8)

2 Н ОН СН СИ-СИ 0,874 СН СН СИ ОН (1.89)

(Энантломер Л)

гпт. . тетРаметиАсилан ч

IMP-спектр (J.):

сосг

0,82 (т, концевой метил); 1,24 (s, гем-диметил); 2,90 (га,, бензиловый метин); 3,2-3,9 (т, карбиноловые метин и метилен); 5,08 (s, бензило- вый метилен); 6,86 (d, J 2 Гц, ); 6,86 (dd, J. 8 и 2 Гц, арил-Н) и 7,05 (d, J 8 Гц, арил-Н)

Аналогично из соответствующих исходных реагентов получают соединения, приведенные в табл. 3.

Таблица 3

С(СНзЪ(СН2)5СНз

ичест

ный,

опо-

ный

дукт

же

3509, 1616, 577, 1502, 1466

522(М)

0,86 (га, концевой метнл); 1,26 (9, гем-днистил); 3,08 (та, бенэиловый метни); 3,47 (t, J - 7 Гц, Al-сгнр- товыЛ метилен); 3,93 (s, этилен); 5,10 (s, бенэило- выП метилен); 6,90 (т, i арил-Н); 7,08 (d, J - 8 Гц арил-Н); и 7,42 (т, фе- нил-Н)

0,83 (т, концевой метил); 1,23 (s, ге г-диметил); 2,,7 (т, метилен и Beir- зиловый метин)} 3,82 (bs, этилен); 5,06 (бекзнлонмй метил ен); 6,85 (п,арил-Н); 7,02 (d, J 8 Гц,арил-И) и 7,38 (т, феннл-Н)

3448, 1623, 1580

480(М), 462,396, 91

0,9 (я, кокисвоП метил); 1,28 (в, re f-лlIмeтиJ); 3,48 .(га, метилен); 3,70 (т, кар(нналоаый метин); 3,02 (я, бензнловмй метилен); 6,90 (га, арил-И) и 7,39 (s, фет1л-Н)

0,80 (и, концевой метил); 1,20 (s, гем-днметил); 3,36 (т, метилян); 4,02 (т, карОиноловьЛ метин); 5,07 (э, бенаияовыЛ метилен); 6,85 (т, арил-Н); 7,06 (d, J - 8 Гц,арил-Н) Н 7,38 (а, фе1сил-Н)

480,3561

(К). 395,377,

13

1378780

Пример 6. цис-З-С- - И-Ди- метилгептил)2 оксифенил -TpaHc-A- -(3- оксипропил)-циклогексанол.

Смесь 2,0 г (4,29 ммоль) - 2 бензилокси--4( 1,1 -диметилгептил)- -т|)енил тр анс-4 ( сипр опил ) - цикло- гексанола с 300 мг 5%-иого палладия на угле с 50% воды в 10 мл этанола перемешивают в атмосфере газообраз ного водорода в течение 45 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь профильтровывают через диатомовую землю и фильтрат вьтари

вают под пониженным давлением с получением твердого материала, Перекрис

1

таллизация сырого твердого продукта из диизопропилового эфира позволяет получить 1,41 г (94%-ный выход) це14 Продолжение табл.3

°

35

40

45

левого соединения. Т.пл. 132-133°С (в диизопропиловом эфире).

ИК-спектр (бромид калия), см 3448, 3226, 1626 и 1592.

Масс-спектр (т/е): 376 (М), 358, 304, 291 и 273.

ПМР-спектр (CDCl, DjO, D -DMCO), S: 0,83 (го, концевой метил); 1,23 (s, гем-диметил); 3,39 (t, J 6 Гц, карбинолметилен); 3,64 (m, карбинол- метин); 6,85 (m, арил-Н) и 6,91 (d, J 8 Гц, ).

Вычислено, %: С 76,55; Н 10,71.

С НО

Найдено., %: С 76,55; Н 10,44.

Аналогично из соответствующих бензилэфирных исходных реагентов получают соединения, приведенные в табл. 4.

г с(сн)2 сН2ЧсНз

CHjCHjCHjOH

16,811,0

(33,1) (ЙО), масло

н он сн.он

0,890 0,3703333,

(2,03) (52),т.пл,3195, 137-138 С 1612, (диэтило- 1577 вый(КВг,

эфир/пен- таблет- тан)ка)

1 Н ОН сн сн он

Н ОН (СН J сн он

1 н ОН ( У

Н ОН CH CHCHj /

ОН

0,400 0,290

(0,858) (88),

наело

Диacтepeo fep А

Таблица 4

он

3509 3279 1613 1567

3333,

3195, 1612, 1577 (КВг,

таблет- ка)

57), 333, 613, 577

418 (М ),-0,82 (т, концевой ме- 356,333, тил); 1,27 (з, гем-ди- 332,317, метил); 2,87 (т, бен- 291,271 зюювый метан); 3,50 (t, J 8. Гц, спирто- нь:й нетилек); 4,00 (в, этилен); 6,8 (т, арил-Н) и 7,02 (d, J 8 Гц, арил-Н)

348 (M),iO,80 (m, концевой ме- 330, 312 тип); 1,21 (s, гем-ди 263, 245 метил); 3,35 (ш, окси- метилен); 3,82 (т, кар- биноловый метин); 6,83 (т, арил-Н) и 7,08 (d, J 8 Гц, арил-Н) (CDClj + Dj - ЯМСО)

(М), 0,35 (т, концевой метил); 1,28 (s, гем-дн- гил); 2,80 (га, бенэило вьЛ метин); 3,60 (с, J 6 Гц, спиртовый метилен); 3,8 (ш, карбн- ноловый метин; 6,80 (т, арил-Н) и 7,08 (d, J - SH, арнл-Н)

0,8 (и, концевой M-S- тил); 1,23 (s, гем-ди- метил); 2,80 (га, бен- аиловый метин.; 3,2 4,0 (я, спиртовые мети- леи и метин); 6,70 (т, арил-Н) и 6,92 (d, J - 8 Гц, арил-Н)

0,83 (т, концевой метил); 3,50 (t, J « 6 Гц, спиртовый мети- лен); 3,65 (га, карби- ноловый метин); 6,85 (ш, арил-Н) и 7,08 (d, J - 8 Гц, арил-Н) (CDClj ч- DgflMCO)

376,2446 (М) (а)

Н он СИ,сисиJ vXон

Диастереомер В

I Н он. сносно У

Н .ОН см С--сн/)н

/о

1 И он ciijCooH

2 n - О СН..,ОН

2 Н ОН CH CHjCHjOH

2 Н ОН СН,СН,

19

Н ОН

0,788 0,466

(1,62) (74),т.ш1. 9O-92°G (пентая)

Н он ™г™аСН,ОН

У

0,686 0,447

(1,43) (80),

масло

I Н он сно

1 U СН-СНОН /

I H OH

/

Примечание. Значение символа Rj одинаково для исходного реагента и для продукта.

В табл. 4 приняты следующие обозначения.

(a)HR-масс-спектр, (М), вычислено для Cj : 376, 2967.

(b)HR-масс-спектрограмма (M), вычислено для : 376, 2613.

(c)HR-масс-спектр, (М), вычис лено для : 388, 2973.

1378780

io

Продолжение табл.4

390,3130, (МЪ.372, 05,287, 257,233, 161,147 (d). Се)

390,3095, (М ),372, 305,287, 257,233, 161, 147 (d), (f)

тил);. 1,24 (s, геьг-ди- метил); 3,8 (m, карбн- половый метни); 5,0- 5,5 (два m, полукета- лккый метин) Н 6,8 7,2 (т, арил-Н)

0,83 (ю, концевой метил); l,25i(s, гем-ди- метил); 6,85 (т,арнл-Н и 7,06 (d, J В Гц, арил-Н)

0,82 (т, концевой метил); 1,22 (s, гем-ди- хетнл); 4,23 (т, кар- бнноловый метин); 6,86 (т, ) и 7,08 (d, J 8 Гц, )

(d) HR-масс-спектрограмма, (М), вычислено для : 399, 3129.

,. ч , , ч в таноА ( «.-.

-24,13 , вычис-

55v- L- j 250

лено для 390, 3129..

(f)«C

АлетаноА 25°С

+23,83

(g) Данные спектральных анализов показывают, что продукт существует в значительном количестве в таутомер- ной форме, однако его химическое дей ствие аналогично химическому действию продукта, указанного в таблице,

(h) НК-масс-спектр, ()., вычислено до С. Н ,,5 NOj 361, 2608.

(i) HR-масс-спектрограмма, (М ), вычислено для 0 346, 2499.

(у) НК-масс-д пектрограмма, (М), вычислено для 390, 3123.

Пример 7. транс-3 2 Бен- зилокси 4-(I,-диметилгептил)-фенил -4(2 пропенил)-циклогексанонэтиловый кеталь.

Смесь 17,0 г (38,1 ммоль) транс-3 2 бензилокси-4-(1,1 диметилгептил)- -фенил 4-(2-пропенил)-циклогексано- ла с 47,2 г (0,762 моль) этиленглико- ля и 250 мг моногидрата п-толуолсуль- фокислоты в 200 мл бензола выдерживают при температуре кипения в тече- Hiie 3 ч с применением ловушки Дина Старка. Затем реакционную смесь охлаждают и добавляют ее в смесь 200 мл 1 н.раствора гидрата окиси натрия, 100 мл дизтилового эфира и 100 мл пентана. Органический экстракт дважды промывают порциями по 200 мл воды, дважды порциями по 200 мл насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над суль41атом магния и выпаривают (вытяжной вентилятор), по- лучают целевое соединение.

ИК-спектр (хлороформ), см : 1656, 1626 и 1587.

Масс-спектр (т/е); 490 (М), 475, 450, 449, 448, 446, .407, 405, 399, 383 и 91.

ПМР-спектр (jT TPfMeTUACUAc.,,.. с-асе.,

0,82 (т, концевой метил); 1,22 (s,

ген-диметил); 3,1 (т, бензиловый ме-

тин); 3,90 (s, этиленкеталь); 4,6 5,0 и 5,2-6,0 (т, виниловый водород)

5,07 (s, бензиловый метилен); 6,81

(d, J 2 Гц, арил-Н); 6,81 (dd, J

8 и 2 Гц, арил-Н) и 7,02 (d, J

8 Гц, арил-Н).

I

Нроводят конверсию 4,5 г (9,8 ммоль) транс-3- 2-бензилокси 4 -(1,-диметилгептил)-фенил -4-(2-про пенил)-циклогептанона с достижением количественного выхода транс 3-(2- -бензилокси-4-(1,1-диметилгептил) -фенил -4-(2-пpoпeнил)-циклoгeптaнoн

этилeнкeтaля в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см : 1650, 1613, 1550, 1504, 1460.

Масс-спектр (т/е): 504 (М ).

ттцл)х л тетРс метй Си лан s

IIMP-спектр (f ):

0,80 (m, концевой метил); 1,22 (s, гем-диметил), 3,20 (m, бензиловый метин); 3,80 (bs, этилен); 4,6-6,0 (m, олефиновый); 5,07 (s, бензиловый метилен); 6,85 (т, арил-Н); 7,02 (d, J 8 Гц, арил-Н) и 7,38 (т, фенил-н) Таблица 5

Z-W

1- снг ::сн сн2 сн с(снр (сн. сн

2-CHj-CH CH2 н OCH(CHj)j(

2 н С(С11) (С1{)СЕ

пример 8. транс-3- 4-(,1- -Диметилгептил)-2-оксифенилЗ-4-(3- -оксипропил)-циклогексанон

Смесь 4,0 г (9,56 ммоль) транс-3- - 4-(1, I-диметилгептил)-2 oкcифeнил - - 4-(3 oкcипpoпил)-циклoгeкcaнoнэти- лeнoвoгo кеталя с 50 мл 2 н.соляной кислоты и 100 мл тетрагидрофурана выдерживают при teMnepaType кипения в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь 500 мл насьш ;енного раствора хлористого натрия с 250 мл диэтилового эфира Эфирный экстракт отливают и промывают 500 мл насьш5енного хлорного натрия, 500 мл насьщенного бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и вьтаривают (вытяжной вентилятор) до маслоподобного остатка. Сырой мас™ лоподобный продукт очищают хромато- графической Ьбработк:ой в колонке на 200 г силикагеля, элюируя смесью 80% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 2,93 г (82%-ный выход) целевого соединения.

ИК-спектр (хлороформ), 3521, 3333, 1709, 1616 и 1567.

Масс спектр (т/е): 374 (М ), 356, 289, 273, 247, 203 и 161.

тгг,/ X тетраметилсилан ч

ПМР-спектр (& ):

0,82 (s, концевой метил); 1,28 (s,

с Н, СН СН он 1,00 Коли-3509,

(2,03) чествен-1733,

ный, мае-1626,

- ло1587

С,Н, СН,- :Н-СН. 0,680 То же iH

Диастереомер А

C,Hj CHj-CH-CH,

он

Диастереомер В

С,Н, (СН ) -СНО 0,400 (0,692)

0,980 (1,92)

СН СН СН ОН 3,4 0,967 г 3571,

(8,1) (3IZ), 3425,

масло 1695,

1613,

1577

Реагент, использованный как висг-этиленкетапь

Пример 9. транс-3 2-Бен зш1окси-4-( 1,1-диметилгептил)П||)енил (2- Оксоэтил)-циклогексанонэтилено вый кеталь.

Смесь 17,0 г (34,7 ммоль) транс- -3 2 бензнлокси 4-(1,1-диметилгеп- тил)-фенил -4-(2-пропеннл) ттщклогек- санонэтиленового кеталя, 44,5 г (0,208 ммоль) метапериодата натрия и 176 мг (0,69 ммоль) тетраоксйда осмия в 340 мл тетрагидрофурана и

гем-диметил); 3,76 (т, спиртовый ме тилен); 6,8 (га, арил-Н) и 6,99 (d, J 8 Гц, ).

Аналогично из соответствующих ке- талей получают соединения, приведенные в табл. 6.

:Тавлнца 6

QRi

С(СНз)2(СН2)5СН.

450 (М), 365,363, 359,273, 91

Rf 0,20 (0,25 сияика- гепь, 665 циэтиловыЯ эфнр/пентан)

R, - 0,20 (0,25 снлкка- гель, 661 диэтиловый эфир/пентак)

0,82 (т, концевой меткп); 1,23 (s, гем-дйметял); 5,06 (я, бекэиловый метилен); 6,88 (т, аркл-Н); 7,03 (d, J - 8 Гц,аркл-11); 7,36 (Ь8,фекил-Н) и 9,58 . (С, J - 2 Гц, СНО)

78 (М) 0,80 (ш, концевой метил); ,27 (s, гем-яиметил); 2,7г-3,6 (т, спиртовый метилен и бенэиловый метин); 5,02 (s, вензиповый метилен); 6,9 (га, арил-Н) и 7,4 (т, феикл-Н)

50

55

100 МП воды перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь выливают в смесь 1000 МП 15%-иого раствора суль- фита с 1000 мл диэтилового эфира. Ор ганическую фазу отделяют, дважды про- ьвлвают 500 мп насыщеиного раствора бикарбоната натрия, высушивают иад сульфатом магния и выпаривают (вытяжной вентилятрр). Остаток очищают хроматографической обработкой в ко.-

25

лонке с 400 г силикагеля, 33-75% ным раствором диэтира в петролейном эфире, в чего получают 10,0 г (59% целевого соединения в виде добного продукта,

ИК-спектр (хлороформ), 1621 и 1577.

Масс-спектр (га/е): 492 448, 407, 40, 357, 339, 3 , 271 и 91..

,, ,, тетрамелилсмлан ,

ro-IP-спектр ():

CDCEj

0,83 (s, концевой метил); (s, гем-диметил); 3,2 (та, бензиловый метин); 3,94 (s, этиленовый кеталь); 5,10 (з, бензиловый метилен); 6,85 (dd, J 8 и 2 Гц, арил-Н); 6,85 (d, J 2 Гц, ); 7,07 (d, J 8 Гц арил-Н) и 9,57 (t, J 1,5 Гц, СНО). В результате дальнейшего элюиро- вания получают 5,53 г смеси двух соединений. Эту смесь растворяют в 500 мл диэтилового эфира и промывают 1 н,раствором гидрата окиси натрия (4 X 250 мл). Эфирную фазу высушиваю над сульфатом магния и вьтаривают (вытяжной вентилятор) с получением 2,1 т маслоподобного продукта. Этот маслоподобный продукт подвергают даль нейшей очистке в хроматографической колонке со 100 г силикагеля, элюируя смесью 50% диэтилового эфира с пен- таном, с получением 2,16 г (12%-ный выход) транс-3- 2-бензилокси-4-(1,1 -диметилгептил)-х1)(3-окси-2- -оксопропил)-циклогексанонэтиленовог кеталя в виде маслоподобного продукта.

Полученный основной экстракт подкисляют добавлением охлажденной льдом 6 н.соляной кислоты, после чего подвергают экстракционной обработке 500 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт дважды промывают порциями по 300 мл воды, 100 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают с получением 2,4 г маслоподобного продукта, который подвергают очистке хроматографической обработкой в колонке со 100 г силикагеля, элюируя смесью 33% этилацетата с пентаном, с получением 1,51 г (9%-ный выход) транс-3 2-бензилокси-4-(1,1-диметил- гет1тил)-фенил1- 4-(2-карбоксиметил)- -циклогексанонэтиленового кеталя.

0

26

транс 3- 2-Бензилокси-4-(1,1-ди- метилгептил)-фенил -4-(3-окси-2-ок- сопропил)циклогексанонэтиленовый кеталь.

ИК-спектр (хлороформ), 3484, 17.24, 1613 и 1575.

Масс-спектр (т/е): 522 (М), 491, 448, 432, 407, 358, 99, 91 и 86.

ПМР- спектр (S

тетРаметилсмлйн СЬСб,

0,82 (концевой метил); 1,22 (s, гем- диметил); 2,17 (т, метилен-альфа с кетоиом); 2,88 (t, J 5 Гц, гидрок- сил); 3,82 (d, внахлест 3,90); 3,90 (s, этилен); 5,08 (s, бензиловый метилен); 6,88 (т, арил-Н); 7,02 (d, J 8 Гц, ) и 7,40 (т, фе- ) .

транс-3 2 Бензилокси-4-(1,1-ди- метилгептил) -фенил -4-( 2 -карбоксиме™ тил)-циклогексаионэтиленовый кеталь.

ИК спектр (хлороформ), 3636- 2273 (широкая полоса), 1724, 1621 и 1582.

Масс-спектр (т/е): 508 (М ), 449, 424, , 408, 402, 99, 91 и 86.

,-п,.т / г. тетрса матилс1ллС1н ч ПМР-спектр ( cg) 0,82 (m, концевой метил); 1,22 (s, гем-диметил); 3,2 (т, бензиловый метин); 3,93 (s, этилен); 5,10 (s, бензиловый метилен) ; 6,85 (п1, арил-Н) ; 7,10 (d, J 8 Гц, арил-Н) и 7,4 (т, фенил-Н).

Аналогично путем окисления 2,60 г (5,80 ммоль) ЦИС-3-Г2-бензилокси-4- -(1,1-диметилгептил)-фенил -транс-4- -(2-пропенил)-циклогексанола получают 1,4 г (54%-ный выход) цис-3- 2- -бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)- фенил -транс-4- (2-оксоэтил) -цикло- гексанола; 409 мг (15%-ный выход) цис-3 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил )-фенил -транс-4- (3-окси -2 ок- сопропил)-циклогексанола и 120 мг (4,9%-ный выход) цис-3- 2-бензилок- си-4-(1,1-диметилгептил)-фенил - -транс-4-(карбоксиметил)-циклогекса- НОЛ а.

2-Оксоэтиловое соединение.

ИК-спектр (хлороформ), . 3610, 3425, 1623 и 1582.

Масс-спектр (га/е): 450 (М ), 422, 405, 365, 359, 342 и 91.

ПМР-спектр (,.eтилcuлciн ).

Си С В 0,82 (т, концевой метил); 1,23 (s.

гем-диметил) ; 3,00 (m, бензиловый метин); 3,70 (m, карбиноловьй метин); 5,09 (s, бензиловый метилен); 6,88 (d, J 2 Гц, ); 6,88 (dd, J 8 и 2 Гц, ); 7,10 (d, J 8 Гц, ); 7,40 (s, фенил-Н) и 9,53 (t, J 1,5 Гц, СНО). Р -Оксикетон.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3448, 1721, 1618 и 1380.

Масс-спектр (т/е): 480 (М), 466, 450, 449, 406 и 9.

ПМР-спек тр (

тегрс1метцлсилаи CDce,

,1-1 eu d/ lIMP-спектр (° CDCCi

):

150,82-(m5 концевой метил); 1,24 (s,

0,82 (m, концевой метил); 1,22 (s,гем-диметил); 2,25 (m, метилен); 3,2

гем-яиметил); 3,75 (т, карбиноловый j(m, бензиловый метин); 3,85 (га, этиметин); 3,86 (bs, оксиметилен); 5,08лен); 4,80 (t, J 5 Гц, диоксолано(з, бензиловый метилен); 6,95 (т,вый метин); 5,08 (s, бензиловый меарил-Н); 7,05 (d, J 8 Гц, арил-Н) 20тилен); 5,42 (т, олефиновый водород);

.6,85 (га, арил-Н); 7,09.(d, J 8 Гц,

и 7,38 (s, фенш1-Н).

Кислота.

Rf -0,32 (О,25-миллиметровьш си- ликагель, диэтиловый эфир).

) и 7,4 (т, фенил-Н).

I

Аналогичным о&разом проводят

ликагель, диачилииьш ифпу;. Го

Аналогично3,4-транс-5,5-транс-3- 25 конверсию 3,4-транс, 4,5-транс-3- 2- ™ бензилокси 4(1,1 диметилпентил)--бензилокси -4-( 1 l-димeтилгeптIiл)т г/ /т -фенил -5 метил-4-(2-оксозтил)-цикло

-фенил -5-метил-4-(2-пропенил)-цикло- - -гексанонэтиленового кеталя и цис-3- гексанонэтиленовыи кеталь окисляют сг„ ,, ., . ,,

, /л,- 2-бензилокси-4-(Р)-С 1-метил-4-фе

получением соответствующего 4(

сиэтил)-циклогексанонового производ- 30 нилбутокси)-фенил -4-транс-(2-окси- ного, а также получают соответствующие 4-(3-окси-2-оксо-пропил)- и 4-(2- тсарбоксиметил)-циклогексановые производные.

этил)-циклогепта5 онэтиленового кета ля в соответствующие 4-(5-оксопент- 2- -анил)-бис-этиленкатали.

Пример 11, транс-3-Г2-БенПример 10. транс-3- 2-Бен- 35 зилокси-4-(1,1 диметилгептил)-фенил - зилокси-4-(1,Г-диметилгептил)-фенил - --4-(5-оксопентил)-циклогексанон-бис- -4(5-оксопент-2- eнил) -циклoгeкcaнoн- биc-этиленкеталь.

-этиленкеталь.

Смесь 520 мг (0,902 ммоль) транс -3- 2-бензилокси-4-(1,1 -диметилгеп- тил)-фенил -4-(5-оксопент-2-енил)- -циклогексанон-бис-этиленкеталя и 100 мг 5%-ного палладия на угле с 50% воды в 15 мл этанола перемешивают под атмосферой газообразного во- дг дорода до момента поглощения одного эквивалента водорода. Затем реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и выпаривают с достижением количественного выхода целевого соединения в виде маслоподобного про40

В раствор 4,05 ммоль димезилата натрия в 6 мл диметилсульфоксида при 150 С добавляют 1,61 г (4,05 ммоль) 2-(1,3-диоксолен-2-ил)-этилтрифенил фосфонийбромида. Затем реакционную смесь перемешивают Ф течение 15 мин и добавляют в нее раствор I,0 г (2,03 ммоль) транс-Зг- 2-бензилокси -4-(1,1-диметилгептил)-фенил -4-(2- -оксоэтил)-циклогексанонэтш1енового кеталя в 1 мл диметилсульфоксида. Далее реакционную смесь перемешивают дукта в течение 10 мин, после чего еедобав ляют в смесь 200 мл насьщенного раст- вора хлористого натрия с 200 мл диСмесь 520 мг (0,902 ммоль) транс -3- 2-бензилокси-4-(1,1 -диметилгеп- тил)-фенил -4-(5-оксопент-2-енил)- -циклогексанон-бис-этиленкеталя и 100 мг 5%-ного палладия на угле с 50% воды в 15 мл этанола перемешивают под атмосферой газообразного во- дг дорода до момента поглощения одного эквивалента водорода. Затем реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и выпаривают с достижением количественного выхода целевого соединения в виде маслоподобного проПМР-спектр (с

ТеТРйМЙТиАСКЛОН

сйсе.

0,80 (т, концевой, метил); 1,32 (s, этилового эфира с перемешиванием. гем-диметил); 3,9 (т, этилен); 4,78 Эфирную фазу выпаривают и дважды щ)о-55 ( диоксолаиовый метин); 5,08 (s, мьшают 200 мл насьш енного раствора бензиловый метилен), 6,85(т, )| хлористого натрия, высушивают над 7,08 (d, J 8 Гц, аршг-Н) и 7,42 сульфатом магния и вьтаривают с полу- (т, фенил-Н),

чением маслоподобного продукта, который очищают хроматографической обработкой в колонке с 60 г силикате- ля, элюируя смесью 30% диэтилового эфира с пентаном, в результате чего получили 359 мг (31%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК спектр (хлороформ), см : 1600 и 1563.

Масс-спектр (m/e)i 576 (Н) . тетрамети леи лай

,1-1 eu d/ lIMP-спектр (° CDCCi

):

) и 7,4 (т, фенил-Н).

I

Аналогичным о&разом проводят

зилокси-4-(1,1 диметилгептил)-фенил - --4-(5-оксопентил)-циклогексанон-бис-

дукта

-этиленкеталь.

Смесь 520 мг (0,902 ммоль) транс -3- 2-бензилокси-4-(1,1 -диметилгеп- тил)-фенил -4-(5-оксопент-2-енил)- -циклогексанон-бис-этиленкеталя и 100 мг 5%-ного палладия на угле с 50% воды в 15 мл этанола перемешивают под атмосферой газообразного во- дорода до момента поглощения одного эквивалента водорода. Затем реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и выпаривают с достижением количественного выхода целевого соединения в виде маслоподобного прота

ПМР-спектр (с

ТеТРйМЙТиАСКЛОН

сйсе.

Декетализация в соответствии с примером 8 в виде маслоподобного продукта позволяет получить соответствующий (5-оксопентил)-циклоалканон.

ПМР-спектр

, « тетрамйтцАсылан , c-Dce-j

-

0,82 (т, концевой метил); 1,23 (s, гем диметил); 5,06 (s, бензиловый метилен); 6,88 (т, арил-Н); 7,03 (d, J 8 Гц, ); 7,36 (Ъз, фенил Н) и 9,58.(t, J 2 Гц, СНО),

Остальные продукты примера 10 восстанавливают и декетализируют аналогичным образом с получением соответствующих оксопентилкетонов.

Пример 12, транс-3- 2-Бен- зилокси-4-(1,диметилгептил)-феиил - -4-(2-оксипропил)циклогексанонэти - ленкеталь.

Диастереомеры А и В. В раствор 1,72 мл (5,00 ммоль) ме тилмагнийиодида (2,9 М.в 5 мл диэти- лового эфира) при О с добавляют раствор 2,0 г (4,06 ммоль) транс-3- 2- бензилакси 4™(1,1-димeтилгeптшт)- -фeншIJ 4 (2-оксоэтил)-циклогексанон этиленкеталя в 5 мл диэтилового эфира. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин с последую щим добавлением к 250 мл насыщенного раствора хлористого аммония и 250 мл диэтилового эфира. Органический экст ракт промывают 250 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Сырой масло - подобный пр одукт очищают жидкостной хрьэматографической обработкой под давлением в четырех колонках размерами 60 см X 9,5 мм из материала Порасил-В (разновидность силикаге- ля, фирма Уотерс ассошиэйтс, Мил- форд, штат Массачузетс, США), элюи- руя смесью 60% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего в следу- юш,ем порядке получают: 746 мг (36%- ньш выход) диастереомера А целевого соединения и 935 мг ( выход) диастереомера В целевого соединения Диастереомер А.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3571, 3472, 1613 и 1575.

Масс-спектр (га/е): 508 (М ), , твтраметиАСилан

ПМР-спектр (

стзсе,

)

0,85 (т, метил боковой цепи).; 1,06 (d, J 6 Гц, метил); 1,26 (s, гем- диметил); 3,0 (т, бензиловый метин);

3,7 (т, карбиноловый метин); 3,98 (s, этилен); 5,02 (s, бензиловый метилен); 6,81 (d, J - 2 Гц, арил- водород); 6,81 (dd, J 8 и 2 Гц, арил-Н); 7,08 (d, J. 8 Гц, аршг-Н) и 7,37 (т, фенил Н).

Диастереомер В.

ИК-спектр (хлороформ), см :

3610,

10 3460, 1618 и 1575,

Масс-спектр (т/е): 508

(М),

ПМР-спектр (гетрвметмлсилан

CDce,

0

5

0

5

5

0

5

0

0,85 (m, метил боковой цепи); 0,99 (d, J 6 Гц, метил); 1,27 (s, гем диметил); 3,1 (т, бензиловый метин); 3,55 (т, карбиноловый метин); 6,82 (т, арил-Н); 7,04 (d, J 8 Гц, арШ1-Н) и 7,35 (т, фенил Н).

Пример 13, транс-3- 2-Бен- зилокси-4-(1,1-диметилгептил) фенил1 - -цис-4(2-пропенил) циклогептанол.

В раствор 3,0 г (0,0789 моль) нат- рийборгидрида в 50 мл изопропанола при температуре кипения (с применением обратного холодильника) в течение 1,5 ч добавляют раствор 5,0 г (0,011 моль) транс-3- 2-бензилокси- -4-(1,1-диметилгептил)-фенилЗ-4-(2- пропенил)-циклопентанона в 50 мл изопропанола. Затем реакционную смесь вьщерживают при этой температуре в течение 1 ч, охлаждают с последующим быстрым добавлением в 500 мл насшцен- ного раствора хлористого натрия. После завершения реакции реакционную смесь подвергают двукратной экстракционной обработке порциями по 800 мл насьпценным диэтиловым эфиром, экстракты объединяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают (вытяжной вентилятор) -до маслоподобного остатка. Сырой маслоподобньш продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с 500 г силикагеля, .элюи- руя смесью 15% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего в следующем порядке получают: ,1,78 г (36%- ный выход) целевого соединения, 0,55 г ( выход) смесь и 1,84 г (36%-ный выход) цис-3, транс-4-изо- мера целевого соединения в виде мае- лоподобных продуктов,

55 цис, транс-НИзомер.

ИК спектр (хлороформ), см : 3333, 1626, 1600 и 1563.

Масс -спектр (т/е.): (М) и 91,

„, л тетрдмет uAC-WAdH

11МР спектр ( .):

3

0,82 (m, концевой метил); 1,22 (s, гем диметил); 2,70 (m, бензнловый метин); 3,70 (ni, карбиноловый метин); 4,5-5,0 и 5,1-6,0 (т, олефиновый); 5,08 (s, бензиловый метилен); 6,75 (т, арил-Н); 7,02 (d, J 8 Гц) и 7,34 (s, фенил-Н).

Целевое соединение.

ИК -спектр (хлороформ), см 3571, 1642, 1613 и 1575.

Масс-сцектр (т/е): 462 (М) и 91.

ПМР-спектр (i

те т Ра мети л силон cTice,

):

0,80 (m, концевой метил); 1,22 (s,

гем-диметил); 4,6-5,0 и 5,,0 (т, Олефиновый водород); 5,02 (s, бен™ зиловый метилен); 6,88 (т, арил™И); 7,03 (d, J 8 Гц, арил™Н) и 7,30 (bs, фенил Н).

Пример 14. 2 -Бен- зилокси 4( 1, 1-диметилгептил) -фенил транс-4-(2 пропенил)-цикл огептил-d- -манделат.

Диастереомеры А и В,

Смесь 2,2 г (4,76 ммоль) цис-3- 1 2-бензилокси-4-( 1 , l -диметилгептил) -фенил -транс-4-(2-пропенил)-цикло- гептанола с 869 мг (5,72 ммоль) d- миндальной кислоты и 110 мг (0,579 ммоль) моногидрата ц-толуол- сульфокислоты в 40 мл бензола выдер- живают цри температуре кипения в течение 7 ч. Воду удаляют экстрактором Сокслета, заполненным синтетическим кристаллическим алюмосиликатом (мр- лекулярное сито, фирма Линд компа- ни или Дэвизон кемикал компани). Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 9 ч, после чего ее выливают в смесь 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия с 300 мл диэтилового эфира. Эфирную фазу отделяют и промывают 300 мп насы1ценно го раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпз ривают (вытяжной вентилятор) до мае- лоподобного остатка. Сырой маслопо- добный продукт очищают хроматографи- ческой обработкой в колонке с сияй- кагелем, элюируя смесь 15% диэтило вого эфира с гексаном, в результате чего получают 1,08 г (38%-ный выход) диастереомера А целевого соединения, 0,233 г (8%-т(ый выход) смеси и 1,1,2 г

5 Ю

5

0

5

„ ,

0

диастереомера В целевого соедш епия в яиде маслоподобного продукта.

Диастереомер А.

Т.пл. 86-90 С (метанол).

1Ш-масс-спектр (га/е): 596, 3883 (М, вычислено для С Hj.-, 0 : 596, 3852), 444, 359. 354, зГз, 269 и

т,,.,,/ г тетР(Хмгтил (н ч

ПМР-спектр (f .)

CDce.

0,82 (m, концевой метнл); 1,22 (s, гем-диметил); 2,90 (т, бензиловьй метин); 3,45 (т, метин сложного эфира); 4,5-6,0 (т, олефиновый и делатный водород); 5,06 (s, метилен бензилового эфира); 6,90 (т, ) и 7,38 (га, фенил-Н),

.2°Диастереомер В.

HR-масс-спектр (т/е): 596, 3855 (М, вычислено для Cj Hjj 0ц : 596, 3852), 354, 269, 107 и 91.

mi-o/ f TSTPix метилссман ,

ПМР-спектр (А ,.jg):

0,82 (m, концевой метил); 1,21 (s, гем-диметил); 2,80 (т, бензиловый метин); 3,40 (т, метин сложного эфира); 4,5-6,0 (т, олефиновый и манде- латный водород), ,6,80 (т, арил-Н) и 7,25 (т, фенил-Н).

м.т.но., 53,34,

ъ

Пример 15. цис-3- 2-Бен- зилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фени. -транс -4-(2 -пропенил)™циклогептанол, энантиомер А.

Смесь 1,25 г (2,09 ммоль) цис-3- - 2 -бензилокси-4-( 1, 1-диметилгептил)- -фенил -транс-4-(2-пропенил)-цикло- гептил-4-манделата, диастереомера А, с 577 мг (4,18 ммоль) карбоната калия в 20 мл метанола, 5 мл тетрагидрофу- рана и 2 мл воды перемешивают при в течение 20 ч. Затем реакционную смесь выливают в смесь 300 мл воды с 250 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт промывают 300 мл насьг- щенного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Сырой продукт очищают хроматографической обработкой в ко- лонке с 75 г силикагеля, элюируя смесью 3,3% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего получают 650 мг (67%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

331378780

НК-масс-спектр (m/e): 462, 3482 (М, вычислено для С,, : 462, 3490), 377, 313, 269, 233, 227 и 91.

г -.Метанол, 25 °с on i о ° fCjp- /U, 1 .

Аналогично проводят конверсию 1,255 г (2,09 ммоль) цис -3 2 -бензил- окси--4 -( 1 1 диметилгептил)-фенил - °транс 4-(2 -про пенил)-цикле ген тил d-MaHAenara, диастереомера В, в 383 мг (40%) цис-З- 2-бензилокси -4 - ( 1,1-диметилгептил ) фенил -транс -4 - (2 -пропенил) -циклогептанола, энан тиомера В, в виде маслоподобного продукта.

ВК-масс- спектр (m/e): 462, 3543 (М , вычислено для : 462, 3490), 377, 313, 269, 238, 227 и 91.

,- л вттирл i5 C .,. „,о (- J, - +16,06..

Пример 16. цис-З- 2-Окси - 4-(1 , 1-диметилгентил)-фенил транс- (2-аминоэтил)-циклогексанолгидро- хлорид.

Смесь 1,00 г (2,77 ммоль) цис-3

34

HR-масс-спектр (ш/е): 361, 2993 (, вычислено для : 361, 2971), 276, 259 и 241.

Пример 17. цис-3 2-Бен- эилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил - °транс-4-оксометилциклогексанол.

Смесь 14,4 г (29,9 ммоль) цис-3- - 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)

10 -фенил -транс 4-диметоксиметилцикло- гексанола со 150 мл 1,4-диоксана и 150 мл 2 н.соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаж-

15 дают и добавлением в нее насыщенного раствора хлористого натрия доводят ее объем до 2 л. После прекращения реакции водный слой реакционной смеси подвергают экстракционной обработ ке двумя порциями по 300 ил диэтило- вого эфира и объединенный эфирный экстракт промывают один раз насьвден™ ным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магш;я и

20

добного продукта.

-

ИК-спектр (хлороформ), см : 3546,

345, .328, 310, 299, 259 и 91. ПМР-спектр ( 5,- 17 ):

t- JJ L С-

0,82 (га, концевой метил); 1,22 (s, гем диметил); 2,75 (т, бензиловьш метин); 3,64 (т, карбиноловый метин) 5,01 (з, бензиловый метилен); 6,83 (га, арил-Н); 7,06 (d, J 8 Гц,

25 выпаривают в роторном испарителе с

2-окси-4 -(1 , 1-диметИлгептил)-фенил - достижением количественного выхода -транс-4-(2-оксиэтил)-циклогексанола целевого соединения в виде маслопо с 2,31 г (30,0 ммоль) ацетата аммония и 77 мг (2,77 ммоль) натрийцианбор- гидрида в 10 мл метанола перемешивают 30 1715, 1607 и 1572. в течение 16 ч при . Добавлени- Масс-спектр (m/e): 436 (М), 352, ем концентрированной соляной кислоты величину рН реакционной смеси доводят до уровня менее 2, после чего в роторном испарителе выпаривают метанол. ,5 Остаток растворяют в 200 мл воды и 20 мл метанола и раствор дважды про мывают порциями по 200 мл диэтиловым эфиром. Водную фазу отделяют и под™

щелачивают до рН свыше 10 добавлением до ) и 7,36 (s, фенил-Н). концентрированного раствора гидрата Аналогично проводят конверсию окиси натрия, насыщают хлористым натрием и подвергают экстракционной обработке 200 МП диэтилового эфира. Диэтиловый эфир удаляют, высушивают на,а, сульфатом магния и выпаривают (вытяжной вентилятор) до маслоподоб- ного остатка, который растворяют в дихлорметане и добавляют в него избыточное количество эфирного раствора хлористого водорода, в результате чего образуется маслоподобный остаток, последний кристаллизуют при охлаждении из смеси диэтилово1 о эфира с этилацетатом и этанолом в соотношении 1:1:1 с получением 136 мг (12%-ный выход) целевого соединения.

45

50

55

6,3 г (13,07 г-моль) транс-3- 2-бен- зилокси-4-(I , 1-диметршгептил) -фенил - -цис-4 диметоксиметилциклогексанола (содержит некоторое количество цис- -3-транс-4-изомера) в 2,05 г (36%-ны выход) транс-3- 2-бензилокси-4-(1,1 -диметилгептил)-фенил -цис-4-оксоме- тилциклогексанола и 2,2 г (39%-ный выход) цис-3, транс-4 изомера. Разделяют хроматографической обработкой в колонке на 120 г силикагеля с элю- ированием смесью 66% диэтилового эфи ра с гексаном.

транс, цис-Изомер.

ИК-спектр (хлороформ), см : 1715, 1607 и 1557.

Масс-спектр (m/e): 436 (М), 418 351, 328 и 91.

Т.пл. 218-220 С (диэтиловЫй эфир, этнлацетат, этанол).

0

34

HR-масс-спектр (ш/е): 361, 2993 (, вычислено для : 361, 2971), 276, 259 и 241.

Пример 17. цис-3 2-Бен- эилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил - °транс-4-оксометилциклогексанол.

Смесь 14,4 г (29,9 ммоль) цис-3- - 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил -транс 4-диметоксиметилцикло- гексанола со 150 мл 1,4-диоксана и 150 мл 2 н.соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаж-

дают и добавлением в нее насыщенного раствора хлористого натрия доводят ее объем до 2 л. После прекращения реакции водный слой реакционной смеси подвергают экстракционной обработ ке двумя порциями по 300 ил диэтило- вого эфира и объединенный эфирный экстракт промывают один раз насьвден™ ным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магш;я и

добного продукта.

-

ИК-спектр (хлороформ), см : 3546,

достижением количественного выхода целевого соединения в виде маслопо 1715, 1607 и 1572. Масс-спектр (m/e): 436 (М), 352,

345, .328, 310, 299, 259 и 91. ПМР-спектр ( 5,- 17 ):

t- JJ L С-

0,82 (га, концевой метил); 1,22 (s, гем диметил); 2,75 (т, бензиловьш метин); 3,64 (т, карбиноловый метин); 5,01 (з, бензиловый метилен); 6,83 (га, арил-Н); 7,06 (d, J 8 Гц,

достижением количественного выхода целевого соединения в виде маслопо 1715, 1607 и 1572. Масс-спектр (m/e): 436 (М), 352,

) и 7,36 (s, фенил-Н). Аналогично проводят конверсию

6,3 г (13,07 г-моль) транс-3- 2-бен- зилокси-4-(I , 1-диметршгептил) -фенил - -цис-4 диметоксиметилциклогексанола (содержит некоторое количество цис- -3-транс-4-изомера) в 2,05 г (36%-ный выход) транс-3- 2-бензилокси-4-(1,1 -диметилгептил)-фенил -цис-4-оксоме- тилциклогексанола и 2,2 г (39%-ный выход) цис-3, транс-4 изомера. Разделяют хроматографической обработкой в колонке на 120 г силикагеля с элю- ированием смесью 66% диэтилового эфира с гексаном.

транс, цис-Изомер.

ИК-спектр (хлороформ), см : 1715, 1607 и 1557.

Масс-спектр (m/e): 436 (М), 418, 351, 328 и 91.

. гпит, , г тгтряметилсилон ПМР спектр (о , ,):

0,86 (т, концевой метил): 1,28 (s, гем-диметил); 2,7 (т, бензиловый тин); 4,22 (т, карбиноловый метин); 5,13 (т, бензиловый метилен); 6,9 (т ); 7,15 (d, J 8 Гц, арил-Н); 7,42 (bs, фенил-Н) и 9,42 (d, J 3 Гц, СНО).

Пример 18, цис-З зилoкcи 4 ( 1 , 1 -диметилгептил-) фенил транс -4-оксометилциклогексанолоксим

Смесь 1,5 г (3,44 ммоль) 2-бензилокси--4(1, l -димети.пгептил)- -фенил -транс-4-оксометилциклогекса нола с 358 мг (5,15 ммоль) гидрок- силаминогидрохлорида в 0мл гшридина перемешивают при 25°С в течение 24 ч. Эту реакционную смесь выливают в 1 л 10% -ной соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке 250 мл этилового эфира. Эфирный экстракт промывают 200 мл насьпденного раствора бикарбоната натрия, 200 мл насьг- щенного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают с получением 1,40 г ( выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК -спектр (хлороформ) , см Ч 3533, 3300, 1612 и 1572,

Масс-спектр (га/е); 451 (М ), 433

и 91.

гг,т1/ ;ч тетраллетилеилан ч

ПМР-спектр (( ):

0,86 (т, концевой метил); 1,28 (s, гем-диметил); 2,5-4,0 (т, ЗН); 5,08 (s, бензиловый метилен); 6,39 (т, Ш); 6,7-7,2 (т, арил-Н) и 7,40 (s, фенил Н).

Аналогично из 2,00 г (4,59 ммоль) транс 3- 2-бензилокси--4-(1,1 -диметил - гептил)-фенил -цис 4 оксометилцикло-- гексанола с достижением 89%-кого вы- хода получают 1,84 г транс-3™ зилокси-4 -( 1,1-диметилгептил)-фенил - -цис-4 -оксометилциклогексанолоксима.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3497, 3225, 1600 и 1562,

Масс-спектр (т/е): 451 (М), 433, 416, 362, 348 и 91,

ПМР-спектр (тет. метилсилак,.

0,82 (т, концевой метил); 1,22 (s, гем-диметил); 4,13 (т, карбиноловый метин); 5,08 (s, бензиловый метилен); 6,85 (т, арил-Н); 7,08 (d, J 8 Гц, арил™Н) и 7,40 (bs, фенил-Н).

Пример 19, цис-3- 2 Бензил окси-4-(1,1-диметилгептил)фенил - -транс-4-(2-карбометоксиэтенил)-ЦИК- логексанол,

При в суспензию 242 мг (10,1 ммоль) гидрида натрия в 20 мл тетрагидрофурана и IО мл диметилформ амида по каплям добавляют раствор 1,88 г (10 ммоль) метилдиметилфосфон ацетата в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, а затем по каплям в нее добавляют раствор 2,0 г (4,58 ммоль) цис-3- 2-бензилокси-4- (1,1-диметил- гептил)-фенил -транс-4-оксометилцик- логексанола в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 15 мин и затем ее выливают в 700 мл насьш1енного раствора хлористого натрия. После прекращения реакции реакционную смесь подвергают экстракционной обработке 250 мл диэти- лового эфира, экстракт высушивают над сульфатом магния и вынаривают до маслоподобного остатка. Сырой маслоподобный продукт очищают хрома- тографической обработкой в колонке с 50 г силикагеля, элюируя смесь 50% диэтилового эфира с пентаном, в результате чего получают 1,28 г (58%-ный выход) указанного в назва- т1и примера соединения в виде масло- подобного продукта.

ИК-спектрограмма (хлороформ) , см 3389, 1709, 1750, 1610 и 1557.

Масс-спектр (т/е): 492 (М), 407, 383, 323 и 91,

т-пгг, ,р тетраметилси АМН V ПМР-спектр (о . . ):

С Ju U С- -ч

0,83 (т, концевой метил); 1,25 (s, гем-диметил); 3,10 (т, бензиловьй метин); 3,62 (s, метиловый сложный эфир); 3,62 (т, карбиноловый метин); 5,05 (s, бензиловый метилен); 5,57 (d, J 16 Гц, олефиновый водород); 6,85 (т, арил-Н); 7,05 (d, J 8 Гц, арил-Н) и 7,40 (s, фенил-Н).

Пример 20. цис-3- 2-Бен- зилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фе- нил -транс-4-(2-карбамоилэтенил)-цик- логексанол.

Смесь 3,0 г (6,88 ммоль) цис-3- - 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)- -фенил -транс-4-оксометилциклогекса- нола с 2,43 г (7,58 ммоль) карбамоил- метилентрифенилфосфорана в 40 мл ди- хлорметана выдерживают при темпера-

туре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем реакционную смесь концентрируютчи добавляют в нее диэтиловый эфир с целью вызвать кристаллизацию трифенилфос мноксида. Остаток очищают вначале хроматогра- фической обработкой в колонке на 120 г силикагеля, элюируя диэтиловым эфиром, а затем на 111 г нейтральной окиси алюминия, элюируя смесью О 100% этилацетата с диэтиловым эфиром в результате чего получают 2,0 г (61% -ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см 3533, 1678, 1612 и 1587.

Масс-спектр (т/е): 477 (М), 460, 386, 368 и 307.

1ШР спектр (тегрс,метилс«ла«.,.

CD ч

0,84 (т, концевой метил); 1,22 (s, гем-диметил); 3,05 (ш, бензиловый метин); 3,70 (т, карбиноловьй метин); 5,08 (s, бензиловый метилен); 5,50 (d, J 16 Гц, олефиновый); 6,95 (т, арил-Н); 7,07 (d, J 8 Гц, аршг-Н) и 7,42 (bs, фенил-Н).

Пример 21. цис -3 2 -0кси- 4™( 1,1 диметилгептил) енил -транс -4

(2-карбометоксиэтил)--циклогексанс)л.

Смесь 1,28 г (2,60 ммоль) цис-З - 2 бензилокси 4 -( 1,1-диметилгвптил) фенил -транс 4 -(2 карбометоксиэтенил) -циклогексанола с 640 мг 5%-ного палладия на угле с 50% воды в 20 мл метанола перемешивают под избыточным давлением водорода 1 атм в течение 75 мин. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат выпаривают. Остаток вновь смешивают с 640 мл свежего 5% -ного палладия на угле с 50% воды в 20 мл метанола и перемешивают под избыточным давлением водорода 1 атм в течение 30 мин, после чего смесь фильтруют и выпаривают аналогично описанному. Остаточный маслоподобный продукт перекристаллизо.вывают в смеси ди- этилового эфира с пентаном с получением 540 мг (51%-ный выход) целевого продукта. Т.пл. 81-83 с (в смеси ди этилового эфира с пеитаном).

ИК-спектр (хлороформ), см : 3521, 3289, 1724, 1612 и 1574.

Масс-спектр (т/е): 404 (М ); 386, 355, 332 и 319.

г 5

0

5

О

д

45

50

ЯМР-спектр (5тетрамет1хлс-.илан

cj)ce,

0,82 (m, концевой метил); 1,22 (s, гем-диметил); 2,65 (га, бензиловый метин); 3,46 (s, метиловый эфир); 3,6 (т, карбиноловый метин); 5,7 (широкая полоса гидроксил); 6,75 (т, арил-Н) и 7,03 (d, J 8 Гц, арил-К). Вычислено, %: С 74,22; Н 9,97.

25

Найдено, %: С 63,85; Н 9,64.

Аналогично из 2,00 г (4,19 ммол ь) цис-3- 2-бензилокси-4-(1,-диметил- гептил)-фенил -транс-4-(2-карбамоил- этенил)-циклогексанола с достижением 39%-ного выхода получают 630 мг цис- -3 - 2-окси-4-( 1 ,1-диметилгептил)-фе- нил -транс-4-(2-карбамоилэтил)-циклогексанола. Т.пл. 152-153 С (этилаце- тат).

ИК-спектр (бромид калия), 3267, 3095, 1661, 1618 и 1575.

Масс-спектр (т/е): 389 (М), 372, 371, 354, 353, 286, 287 и 269.

ПНР-спектр (CDClj + Dg-DMCO), тетрал ети.с„л«и. (т, концевой метил); 1,25 (s, гем-диметил); 8,0 (т, бензиловый метин); 3,70 (т, карбиноловый метин); 6,75 (т, арил-Н) и 7,03 (d, J 8 Гц, арил-Н).

Вычислено, %: С 73,99; Н 10,09; N 3,60.

г.Щ

Найдено, %: С 74,10; Н 10,11;

N 3,52.

Пример 22. цис-3- 2-Окси- -4-(1,1-диметилгептил)-фенил -транс- -4-(2-карбоксиэтил)-циклогек санол.

Смесь 1,01 г (2,50 ммоль) цис-3- - 2-окси-4-(1,1-диметилгептил)-фе- нил -транс-4-(2-карбометоксиэтил)- -циклогексанола с 25 мл 6 н.раствора гидрата окиси натрия и 25 мл диокса- на выдерживают при температуре кипения в течение 40 мин с обратным холодильником, а затем охлаждают до и подкисляют 6 Н.соляной кислотой. После прекращения реакции реакционную смесь разбавляют насьш;енным раствором хлористого натрия и подвер- гают экстрагированию несколькими порциями диэтштового эфира, а затем ди- хлорметаном. Объединенный органический экстракт вьшаривают и остаток пе- рекрипталлизовывают из этилацетата с получением 314 мг (32%-ный выход)

целевого соединения. Т,гит. 194-195 С (в этилацетате).

ИК-спектр (бромид калия), см 3367, 3125, 1694, 1612 и 1575.

HR-масс-спектр (т/е): 390, 2758 (М, вычислено для С24 Н 0 : 390, 2760), 305, 287, 269.

ПМР-спектр (CDClj, D -DMCO),

г тетраметилСцлан гч оо /S 0,82 (т, концевой

метил); 1,23 (s, гем-диметил); 3,50 (т, карбиноловый метин); 6,78 (т, арил-Н) и 7,04 (d, J 8 Гц, арил-Н)

Пример 23. цис-3 2-Окси - ( 1 , 1 -диметилгентил) -фенил -транс (3 -аминопропил) Циклогексанол.

В суспензию 500 мг (13,1 ммоль) литийалюминийгидрида в 15 мл тетра™ гидрофурана, охлажденную до , добавляют раствор 460 мг (1,18 ммоль) цис-З-12-окси 4-(1,1 диметилгептил)- --фенил -транс 4 - (2 -карб амоил этил )- -циклогексанола в 14 мл тетрагидрофу рана. Реакционную смесь перемешивают при в течение 1 ч и выдерживают при температуре кипения в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до О С, реакцию -прекращают добавлением раствора натрий- калийтартрата. Далее реакционную смесь подвергают экстракционной обработке этилацетатом, экстракт высу- шивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. В результате кристаллизации остатка из смеси диэтилового эфира с этилацетатом получают 390 мг (38%-ный выход целевого соединения. .Т.ил. 137-138 с

Масс-спектр (т/е): 375 (М), 358 и 340.

ПМР-спектр (CDClj + )

л тетр яметилсклс н „ ,

л: 0,80 (т, концевой

метил); 1,22 (s, гем-диметил); 3,34 (bs, обмеиньй гидроксил); 3,75 (т, карбиноловый метин); 6,75 (т, арил-Н) и 7,00 (d, J 8 Гц, ).

Аналогично получают следующие со единения.

цис-3- 2-Окси-4-(1,1-диметилгеп тил)-фенил -транс-4-аминометилцикло - гексанол, 919 мг (43%-ный выход) из 1,99 г (5,51 ммо|1ь) цис-3- 2-окси- -4-(1,1-диметилгептил)-фенил -транс- -4-оксиметилциклогексанолоксима. Т.пл. 104-106 с (в смеси этиладетата с пентаном).

10

20

ИК-спектр ( калия), 3205, 1602 и 1572.

HR-масс-спектр (т/е): 347, 2853 (М , вычислено для - 347, 2815), 245, 227.

транс-3- 2-Окси-4-( 1 ,1-диметилгеп- тил)-фенил -цис-4-аминометилциклогек- санол, 427 мг (44%-ный выход) из 1,01 г (2,80 ммоль) транс-3- 2-окси- -4-(1,1-диметилгептил)-фенил -цис-4- -оксометилциклогексанолоксима. Т.пл. 121-124 С (смесь диэтилового эфира с гексаном).

Масс-спектр (т/е): 347 (М), 330, 312, 245 и 227.

Пример 24. цис-3- 2-окси-4- -(1,1-диметилгептил)-фенил -транс-4- -(З-диметиламинопропил)-циклогекса- нолгидрохлорид,

Смесь 340 мг (0,906 ммоль) цис- -3- 2-окси-4-(1,1-диметилгептил)-фе- нил -транс-4-(3-аминопропил)-цикло- гексанола с 268 мкл 37%-ного раствора-) формальдегида и 137 мкл муравьиной кислоты выдерживают при в течение 30 мин, затем охлаждают и выливают в смесь диэтилового эфира с насыщенным раствором бикарбоната натрия. Эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают с получением маслоподобного продукта, который очищают хроматографической обработкой в колонне с 8 г силикагеля, элю- ируя смесью 50% -метанола с дихлорме- таном, в результате чего получают 78 мг (21%-ный вьгход) свободного основания целевого соединения в виде стеклообразной массы.

твтраметцлсила н ,

ПМР-спектр (iS

tDcei

0,82 (m, концевой метил); 1,22 (s, гем-диметил); 2,19 (s, N-метилы); 3,7 (m, карбиноловый метин); 5,55 (широкая полоса, гидроксип); 6,75 (ш, арил-Н) и 6,98 (d, J 8 Гц, арил-Н).

HR-масс-спектр (т/е): 403, 3447,

, 100% вычисленодля С ,

(М3439).

Полученное свободное основание растворяют в смеси диэтилового эфира с этанолом и удаляют из раствора избыток эфирного раствора хлористого водорода. Затем раствор вьптаривают и остаток кристаллизуют из смеси диэтилового эфира с дихлорметаном, в результате чего получают 71,8 мг

(18;) целевого соещ нения. Т.пл. 170- 175 С (в смеси диэтилового эфира с дихлорметаном).

Аналогично получают следующие со единения.

цис-З - 2 -Окси 4 - (1,1 диметилгеп - тил ) -фе НИЛ -транс 4 К,№-диметил амин о метилциклогексанолгидрохлорид, 30 мг (35% -ный выход) из 100 мг

(0,288 ммоль) цис 3 2-окси-4 -(1 , ™димeтилгeптшI ) транс 4™амино метилциклогексанола. Т.пл. 202 -203 С (в смеси диэтилового эфира с дихлор метаном).

Масс-спектр (т/е): 375 (М).

Свободное основание.

ШР -спектр (СВС1з,5): 0,82 (т, концевой метил); 1,30 (s, гем диме- тил); 2,28 (з.К.Н-диметил); 3,75 (т, карбиноловый метин); 6,9 (т, ) и 7,12 (d, J 8 Гц, ).

HR-масс-спектр (ш/е), 375, 3140 (М, вычислено для 375, 3127).

транс™3 - 2-Окси-4-( 1,1 диметил- гептил) -фенил цис -4 К,К-диметилами нометилциклогексанолгидрохлорид, 198 мг (25%™ный выход) из 672 мг ( 1,94 ммоль) транс 3 2 -окси -4( 1,1 димет1-шгеп тил) фенил цис -4- амино метилциклогексанола. Т.пл. 1 76- 78 с

ГГМР-спектр (CDClj), Гет РмметилсклРН

S

CDCP,

0,82 (т, концевой

мегил); 1 ,.25 (т, гем диметил и мети- лены); 4,26 (т, карбиноловый метин) и 6,,2 (т, арил-Н).

Свободное основание.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3333, 1607 и 1658.

Macc-citeKTp (m/e): 376 (М),,330 и 245.

Пример 25. транс- - 2--Окси -4™( 1, 1-диметилге.птил)-фенил -2-(3- оксипропил)-циклогексан.

Смесь 1,9 г (5,08 ммоль) транс-3- - 2-окси-4-( 1 ,1-диметилгептил)-фенил (3-оксипропш1)-циклогексанона с 10,2 мл гидразингидрата в 20 мл эти- ленгликоля выдерживают при 100 С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 60°С и добавляют в нее 4,05 г (72,3 ммоль) твердого гидрата окиси калия. Конечную смесь вьгО

держивают в течение 2 ч при 200 С, после чего охлаждают и выливают в 500 мл 1 н,. соляной кислоты н 300 мл

5

O

5

0

5

0

5

0

50

5

диэтилового эфира. Эфирный экстракт промывают 300 мл насыщенного раствора хлористого натрия, 300 мп насьпден™ кого раствора бикарбоната натрия, высуигивают над сульфатом магния и выпаривают под пониженным давлением (вытяжной вент1-шятор) до маслоподоб- ного продукта. Сырой маслоподобный продукт.очищают хроматографической обработкой в колонке на 100 г сили- кагеля, элюируя смесью 70% диэти- лового эфира с гексаном, в результате чего получают 406 мг (22%-ный выход) целевого соединения в виде маслопо- добного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3509, 3279, 1605, 1595 и 1570.

Масс-спектрограмма (т/е); 360 (МЪ, 345, 342, 275, 257, 233, 215, 147 и 141.

ПМР-спектр ({тетр«метилсилай -.

0,82 (т, коЛцевой метил); 1,25 (s, гем-диметил); 2,58 (т, бензиловый метин); 3,46 (d, J 6 Гц, оксимети- лен), 5,0 (широкая полоса, гидроксил)5 6,67 (d, J 2 Гц, арил-Н); 6,79 (d, J 8 и 2 Гц); 7,02 (d, J 8 Гц, арил-Н).

Пример 26,. цис 3 - 2-Бен- зилокси-4-(1,1-диметилгептил)™фенил - -тpaнc-4-(2-пpoпeнил)-l-бeнзилoкcи- циклoгeкcaн.

В суспензию 214 мг (8,92 ммоль) гидрида натрия в 10 мл диметилформ- амида добавляют раствор 2,0 г (4,6 ммоль) цис-3- 2-бензилокси-4- -(1,1-диметИлгептил)-фенил -транс™4- -(2-пропенил)-циклогексанола в 10 мл . диметилформамида. Затем реакционную смесь Перемешивают в течение 5 ч с последующим добавлением в нее 0,6 мл (4,9 ммоль) бензилбромида. Далее реакционную смесь перемешивают в течение еще 18 ч и выливают ее в смесь 500 мл насыщенного раствора хлористо™ го натрия с 500 мл диэтилового эфира. Органический экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают с получением маслоподобного продукта, который очищают хроматографической обработкой в колонке на 100 г силикагеля, элюируя смесью 5% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего получают 2,0 г (33%-ньгй выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), 1639, 1600 и 1567.

HR-масс-спектр (т/е): 538, 3823 (М, вычислено для Cjg 38, 3798), 453, 299, 255 и 91.

«татраллетмлсилвн ч.

ПМР-спектр (о

CDca,

0,83 (га, концевой метил); 1,24 (s, гем-диметил); 2,85 и 3,40 (га, эфир ные метины); 4,50 и 5,05 (s, бензи- ловые метилены); 4,6-5,0 и 5., 2-6,1 (п, виниловый водород); 6,9 (т, арил-Н); 7,28 и 7,34 (bs, фенил-Н),

Пример 27. цис -3- 4-(1,1- Диметил гептил)-2-ок сифенил -транс- -4(3-метоксипропил)-циклогексанол.

В шлам 72 мг (7 ммоль) гидрида натрия в 15 мл диметштформамида добавляют 2,0 г. (3,60 ммоль) -бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)- -фенил -транс-4-(3-оксипрога-ш)-1-бен зилоксициклогексана в 15 мл диметил- формамида. Затем реакционную смесь вьщерживают при 40-50 С в течение 3 ч с последующим ее охлаждением до 25 С и добавляют в нее 0,663 мл (7,0 мноль) диметилсульфата. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 18 ч при О С, а затем ее выли-

вают в смесь 250 мл насьпценного раст вора хлористого натрия с 250 мл ди- этилового эфира. Органический экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остат ка. Сырой масяоподобный остаток очищают хромато графической обработкой в колонке на 75 г силикагеля, элюируя смесью 20% диэтилового эфира с гек- саном, в результате чего получают 500 мг (24%-ный выход) цис-3- 4-(1,1 -диметилгепт1 т)-2 оксифенил -транс- -4-(3-метоксипропил)-циклогексанола в виде маслоподобного продукта. ИМР-спектр ( тРометилсилон ).

d 2г

0,83 (т, концевой метил); 1,23 (s, гем-диметил); 3,20 (s, ОСН); 2,6- 4,0 (т); 4,54 и 5,06 (s, бензиловые метилены); 6,85 (т, арил-И) и 7,28 (т, фенил-Н).

Дебензилирование 500 мг (0,874 ммоль) продукта в соответствии с примером 6 позволяет полушгть целевое соединение. Т.гш. 72-74° С.

Масс-спектр (т/е): 390, 3100 (М, вычислено для И 0 : 390, 3123), 372, 286, 272 и 147.

0

5

0

ГТМР-спектр (CDCl),f : 0,85 (га); 1,22 (s, гем-диметил); 3,20 (ОС1Ц); 2,4-4,2 (несколько т); 5,05 (bs, гид- рок сил); 6,8 (т, арил-Н) и 7,02 (d, J 8 Гц, арил-Н).

Пример 28. транс-3- 2-Бен- зилокси-4-(R)-(1-мeтил-4-фeнилбyтoк- cи)-фeни.rI -4-4(2-пропенил)-циклогеп- тенон.

В соответствии п примером 1, используя 23 г (54,1 м1-1оль) (R)-l-6pOM -2-бензилокси -4-( 1-метил-4-фенилбу- токси)-бензола и 7,5 г (50,0 oль) 4-(2-пропеннл)-2-циклогептен-1-она, получают 8,14 г (ЗОл-ный выход) целевого соединения в виде маслоподоб- ного продукта.

-10,61 (С - 1,077, хлоро otJVформ)

НК-масс-спектр (т/е): 496, 2964 (М , вычислено для С с - з , 2967), 405, 259, 241 и 91.

5

0

0

5

5

0

5

.. л тегРС1мет длсилон ( ,

ПМР-спектр

1,22 (d, J 6 Гц, метил); 4,33 (т, метил боковой цепи); ,О и 5,2- 6,0 (т, виниловый водород); 5,00 (s, бензиловьм метилен); 6,45 (т, зрип-Н 7,00 (d, J 8 Гц, арил-Н); 7,24 (s, фенил-Н) и 7,42 (s, фенил-Н).

Iг

П р и r-i е р 29, цис-3- 2-Бен- зилокси-4-(К)-- (1-метил-4-фенилбуток- си)-ф8Нил -4-транс-(2-пропенил)-цик- логептанол и изомерный спирт,

В соответствии с примером 2, используя 8,14 г (16з5 ммоль) транс-3- - 2-бензилокси-4-(R)-(1-метил-4-фе- нилбутокси)-фенил -4-(2-пропенил)- -циклогептанона, в порядке элюирова- ния получают 3,14 г (39%-ный выход) транс-3, цис-4-изомера и 3,23 г (10%-ный выход) целевого соединения,

транс-3, дне-4-Изомер.

вс -10,40°(С 1,058, хлороформ).

ИК-спектр (хлороформ), см 3448, 1626 и 1600.

HR-масс-спектр (т/е): 498, 3120 (М , вычислено для С Н ., О, : 498, 3128) и 91,

ПМР-спектр (тетРаметилсилс,и .

Сд) С ь

1,22 (d, J 6 Гц, метил); 2,6 (т, бензиловый метилен); 3,2 (т, бензило- вый метин); 4,40 (ш, карбиноловый метин); 4,25 (т, метин боковой цели); 4,6-5,0 и 5,2-6,0 (т, ви шловый водо

3508,

род); 5,02 (m, бензиловый метилен); 6,4 (m, apHJT-ii); 7,20 и 7,38 (s, фе ).

цис -З, транс 4 Изомер.

9,97(С - 1,47, хлороформ) .

ИК спектр (хлороформ), см : 3508, 3448, 1626 и 1600.

НК-масс-спектр (т/е): 498, 3104 (М, вычислено для Cj4 3123), 261, 91.

ТТ..П,г тетРаметилсмлдн ч

ПМР-спектр (о j-BCe

1,22 (d, J 6 Гц, метил); 2,55 (т, бензиловый метилен и метин); 3,65 (т, карбиноловый метин); 4,20 (ш, метин боковой цепи); 4,6-5,0 и 5, 6,0 (т, виниловый водород); 5,02 (s, бензиловый метилен); 6,4 (т, арилг-Н) 7,00 (d, J 8 Гц, арил-Н); 7,2 и 7,38 (s, фенил -Н);

Пример 30. цис-3™ зилокси -4 -(К)- (1-метил 4- фенилбуток - си)--фенил -4 транс (3 -оксипропил)- тдиклогексанол.

В соответствии с примером 5 из 1,03 г (2 07 ммоль) цис -3 - 2 бензил - окси 4 (К) (1 -метил 4 фенилбутокси) -фенил -4 -транс™ (2 пропенил )-1щкло гексанола получают Ь, 08 г ( выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

9,83°(С - 1,051, хлоро-- форм).

ИК спектр (хлороформ), см 3571, 3389, 1600 и 1574.

НК-масс-спектр (т/е); 516, 3216 (М , вычислено для С., Н,.0 : 516, 3228).

ПМР спектр (5утрймет«лсила« ,,

С. Д tf g 2

1,22 (d, J 6 Гц, метил); 2,7 (ш, бензиловый метилен);3,42 (bt,CH20H)} 3,85 (m, карбиноловый метин); 4,35 (т, метин боковой цепи); 5,00 (s, бензиловый метилен); 6,45 (т, 7,02 (d, J 8Гц, ); 7,25 и 7.42 (s, феншг-Н).

Пример 31. цис-3- 2-Окси- -4-)-(R)-(1-метил-4-фенилбутокси)-фе нилУ-4-транс-(3-оксипропил)-циклогеп танол.

В соответствии с примером 6, ис- пользуя 1,0 г (1,93 ммоль) цис-3- 2- бензилокси-4-(R)-(1-метил-4-фенилбутокси)-фенилЗ-4-транс-(3-оксипропил

s

0

-циклогептанола, получают 500 мг (61%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта,

-7,53° (С - 0,68, XJ70PO- форм).

ИК-спектр (хлороформ), см ; 3508, ЗЗЗЗ; 1600 и 1587. .

HR-масс-спектр (т/е): 426, 2758 (М, вычислено для 426, 2760),- 280, 262, 123 и 91.

ШР-спектр (

CDCEj .

1,22 (d, J 6 Гц, метил); 2,58 (m, бензиловый метилен); 3,40 (t, J 7 Гц, ); 3,8 (т, карбиноловый метин); 4,15 (т, метин боковой цепи); 6,35 (т, арил-Н); 6,95 (d, J 8 Гц, ); 7,19 (s, фенил -Н).

Пример 32. дис -З- 2 -Бензил окси™4 ( 1, 1-диметилгептил)-фенил -транс ;-4 -(2-пропенил)-1-фталнмидоцик логептан.

5

45 50

0

5

0

При 25° С

смесь

1,00

(2,16 ммоль) транс-3- 2 °бензилокси- -4-(1,1-диметилгептил) фенил -цис-4- -(2-пропенил)циклогептанола с 476 мг (3,24 ммолъ) фталимида и 846 мг (8,24 ммоль) трифенилфосфина в 1,0 мл ацетонитрила постепенно добавляют 0,5 мл (3,24 ммоль) дизтил- азодикарбоксилата. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч с последующим разбавлением 250 мл диэтилового эфира. Эфирную фазу промывают 250 мл воды, 250 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Сырой ма ел оподобньй продукт очищают хроматографической обработкой в колонке на 200 г силикагеля, элюируя смесью 10% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего получают 820 мг (64%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см : 1761, 1695, 1625, 1603 и 1563.

HR-масс-спектр (т/е): 591, 3799 (М, вычислено для C pH gNOjt 591, 3700), 506, 353 и 91.

тетРометилСилан ,

ПМР-спёктр (5

ctce..

0,8 (m, концевой метил); 1,20 (s, гем™диметил); 2,98 (т, бензиловый метин); 4,4- (bt, метин); 4,5-5,0 (т, виниловый водород); 5,03 (s, бензи-

ловый метилен); 5,2-6,0 (m, виниловый водород); 6,78 (т, арил-Н); 7,02 (d, J 8 Гц, ); 7,33 и 7,65 (т, арил-Н и фенил-Н).

Пример 33. цис-З-12-Бензил окси-4 -(1, 1-диметилгептил) -фенил - -транс-4(2-пропенил)-2-аминоцикло- гептан.

Раствор 1,0 г (1,68 ммоль) цис-З- 2-бензилокси-4-( I , 1-диметилгептил) -фенил -транс 4-(2-пропенш1)-1 фтал- имидоциклогептана с 0,834 мл (1,68 ммоль) гидразингидрата в 2 мл этанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 мин, в результате чего образуется осадок. Затем реакционную смесь охлаждают, фильтруют и твердый продукт промывают 200 мл диэтилового эфира. Ф.чльтрат промывают 10 мл насыщенного раствора хлористого натрия, 100 мл 50%-ного 2 и,раствора гидрата окиси натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают с получением 770 мг (99%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3125, 1695, 1632, 1600 и 1562.

НК-масс спектр (т/е): 461, 3607 (М, вычислено для С,, N0 : 461, 3646), 420, 370, З54 и 91.

,- г тетраметилсилйн ,

ПМР-спектр ( CDCC

0,8 (т, концевой метил); 1,24 (L, гем-диметил); 2,9 (га, 2Н); 4,6-5,0 (т, виниловый водород); 5,04 (s, бен- зиловый метилен); 5,2-6,1 (т, виниловый водород); 6,85 (т, арил-Н); 7,07 (d, J 8 Гц, арил-Н) и 7,4 (т, -фе- нил-Н).

В соответствии с примерами 32 и 33 из транс -3- 2-бензилокси-4-(1,1- -диметилгептил)-фенил -цис-4-(2-про- пенил)-циклогексанола получают цис- -3- 2-бензилокси-4-(I,1-диметилгеп- тил)-фенил -транс-4-{2-пропенил)-1- -аминоциклогексан.

Пример 34 ф цис-3- 2-Бензил- окси-4-(1, 1-димeтилгeптил)-фeнш j- -тpaнc-4-(2-пропенил)-1-ацетамидощгк- логептан.

Смесь 300 мг (1,08 ммоль) цис-3- - 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил -тр ан с-4- (2-про пенил ) 1 -ами- ноциклогептана с 131 мг (1,08 ммоль) 4-К,Ы-диметиламинопиридина и 0,101мл

0 5 0 5

О

5

О

(1,08 ммоль) уксусного ангвдрида в 5 мл дихлорметана перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь вы:швают в 100 мл диэтилового эфира и дважды промывают порщмми по 100 мл 1 Н.соляной кислотой и дважды порциями по 100 мл насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и выпаривают с получением 485 мг (89%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта, .

ИК спектр (хлороформ), 3389, 1652, 1602 и 1562.

НК-масс-спектр (т/е): 503, 3793 (, вычислено цпя С H,jN02, 503, 3751), 418, 412, 353 и 91.

ПМР-спектр (,|тетр«мет.лс.лан .

0,82 (т, концевой метил); 1,22 (з, гем-диметил); 1,86 (s, COCHj); 2,95 (m, бензиловый метин); 4,02 (bt, CHN); 4,6-.550 (m, виниловый водород 5,08 (s, бензиловый метилен); 5,3- 6,0 (т, виниловый водород); 6,85 (т, арил-Н); 7,03 (d, J 8 Гц, ари.гг-Н) и 7,38 (т, арил-Н).

Пример . цис-3 2 Бензил- окси-4-(1,1 диметилгептил)фенил - -транс-4-(3™окснпропил)-1-ацетамидо- циклогептан,

В соответствии с примером 5, используя 1,7 г (3,37 ммоль) цис-3- 2- -бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)- -фенил -транс-4-(2-пропенил)-1-ацет- амидоциклогептана получают 962 мг (55% -ньш вькод) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-cneKip (хлороформ), 3448, 1652, 1600 и 1562.

HR-масс-спектр (т/е): 521, 3813 (, вычислено для 521, 3856), 430, 371 и 91.

ПМР-спектр ( меты л силон j,

0,8 (m, концевой метил); 1,20 (s, гем-диметил): 2,85 (п, бензиловый метин); 3,35 (т, CHjOH); 4,0 (m, CHN); 5,05 (s, бензиловый метин); 5,38 (bd, NH); 6,8 (ш, арил-Н); 7,00 (d, J 8 Гц, арил-fl) и 7,39 (bs, фенил-Н).

П .р и M е р 36. цис-3- 4-(1,1- -Диметил гептил )-2 оксифенил -транс- -4-(3-оксипропил)-1-ацетамидоцикло- гептан.

В соответствии с примером 6, пользуя 960 мг (1,84 ммоль) цис-З- 2-бензилокси -4-(1, l -диметилгептил)- -фенил -транс 4 -(3 оксипропил) - 1- -ацетамидоциклогептана, получают 630 мг ( выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта,

ИК-спектр (CHClj), 3649, 3389, 3279, 1652, 1600 и 1562.

НК-масс-спек вр (d/e): 431, 3420 (М, вычислено для 431, 3388), 346, 287 257, 161, 147 и

rt,m / г, тeтpc мeruлcnлclн ПМР-спектр ( (S ):

спсе ,

0,8 (т, концевой метил); 1,20 (s, гем диметил); 1,85 (s, СОСН); 2,82 (т, бензиловый метин); 3,42 (т, СН,ОН); 4,0 (га, CHN); 5,6 (bd, NH); 6,75 (m, арил-Н) и 6,98 (d, J 8 Гц, арил-Н).

В соответствии с примерами , используя цис -3 2 бензилокси-4 - (1 ,1--диметилгептил)-фенш1 -транс-(2- -пропенил)-1-аминоциклогексан, полу- чают цис-3- 4 -(1 ,1 диметилгептил)-2- -оксифенил -транс -(3-оксипропил)-1- -ацетамидрциклогексан.

Пример 37. цис-3- 2-Бензил окси-4 (1,1-диметилгептил)-фенил - ™транс 4-(3-оксипропил)-циклогексанол -биc d-мaндeлaт.

Смесь 31,3 г (67,2 ммоль) цис-З- - 2-бензилокси-4-(1,1 диметилгептил)- -фенил -транс 4-(3 oкcипpoпил)цик- лoгeкcaнoлa с 25,5 г (168 ммоль) d- миндальной кислоты и 1,0 г - (5,26 ммоль) моногидрата ГТ толуолсул фокислоты в 500 мл бензола вьщержива- ют при температуре кипения в течение 11 ч. Воду удаляют с применением экстрактора Сокслета, заполненного 200 г молекулярного сита ЗА. Затем реакционную смесь охлаждают, выливают в 1 л насыщенного раствора бикарбоната натрия и подвергают экстракционной обработке четырьмя порциями по 500 мл диэтилового эфира. Объединенный органический экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Сырой масло- подобный продукт очищают хроматогра- фической обработкой в колонке на 2 к силикагеля, элюируя смесью 40-50% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего в порядке элюирования получают 18 г (37%-ньй выход) диасте

реомера А и 21 г (43%-ный выход) ди- астереомёра В целевого соединения.

Диастереомер А.

Т.пл. 1 11-112,5 с (метанол).

+20,19 (С - 1,107, смесь 5% хлороформа с метанолом).

IIMP-спектр . (CDC13 ), 1 : 0,84 (т, концевой метил); 1,25 (s, гем-диме- тил); 2,8 (га, бензиловый метин); 3,А (т);-4,0 (т); 4,6-5,2 (т); 5,05 (s, бензиловый метилен); 6,88 (т, арил-Н 7,27 и 7,34 (s, фенил-Н).

Вычислено, %: С 76,81; Н 7,95.

4

Найдено, %: С 76,49; Н 7,76.

Аналогичным образом, но с использованием той же самой относительной стехиометрической пропорции d-мин- дальной кислоты и моногидрата п-то луолсульфокислоты, а также 9,0 г (16 ммоль) цис-3 2-бензилокси-4- -(1,1-диметилгептил)-фенил -транс-4- -(З-бензилоксипропил)-циклогексан ола в порядке элюирования получают 4,1 г (37%-ный выход) диастереомера А и 4,2 г (38%-ный выход) диастереомера Б цис-3 2 бензило-кси-4- (1,1 -диметил гептил)-фенил} -транс-4-(3-бензилокси пропил)-1-d-манделоилоксициклогекса- на в виде твердых продуктов.

Диастереомер А.

Т.пл. 56-58 С.

0,292 (с - 1,25, метанол

IIMP-спектр (S

те,ТРй(1летмлсмлан, CDCti

.,

5

0

5

0,80 (m, концевойметил); 1,20 (s,

гем-диметил); 2,9(та); 3,0-3,6 (т); 4,30 (s, бензиловый метилен); 4,55,1 (т); 5,00 (s,бензиловый метилен.

6,78 (ш, арил-Н);6,98 (d, J 8 Гц,

арил-Н); 7,1.7 (s,фени.п-Н) и 7,30 (s, фенил-Н),

Диастереомер В. Т.пл, 65-69- С. d. +40,95° (С - 1,21, мета ° , с. тетрснметилсилйн N .

ПМР-спектр (о cDCt 0,80 (m, концевой метил); 1,20 (s, гем-диметил); 2,8 (т); 3,0-3,5 (га); 4,26 (s, бензиловый метилен); 4,4 - 5,1 (HI); 4,95 (s, бензиловый метилен); 6,70 (т, арил-Н); 6,87 (d, J 8 Гц); 7,12 (s, фенил-Н) и 7,20 (s, фенил-Н).

Пример 38, Энантиомер А L2-бензилокси-4-(1,1-диметил-

31137878032

гептил) -фенил -транс-А-СЗ -оксипрогшл -а. В соотнетствни с примером 38,

используя 21 г (28,6 ммоль) диасте-циклогексапила.

Смесь 18 г {2ч,5 ммоль) диастерео- мера А цис 3 - 2-бензилокси -4-( 1 , l-AH- метил г ептил)-фенил -тpaнc 4-( пpoпил)циклoгeкcaнoл биc d-мaндeлaтa с 13,5 г (98,1 ммоль) карбоната ка лия и 35 мл воды перамеишвают в течение 24 ч. Затем реакционную смесь выливают в 1 л насыщенного раствора хлористого натрия и подверга от дву- ,.кратной экстракционной обработке ди- этиловым эфиром порциями по 500 мл. Объединенный органический экстракт высуишвают над сульфатом магния и выпаривают с достижением количественно го выхода целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

реомера В цис 3 - 2-бензилокси-А -С 1 , -диметилгептил)-фенил -тракс 4 - (З-ок cипpoпил) -циклoгeкcaнoл биc -d-мaндe лата, получают 13 г (98% -ный выход) целевого соединения в виде маслопо- добного продукта.

1,051, мета .Г .26,

НОЛ ) .

Ь. В соответствии с примером 37, используя 13 г (27,8 ммоль) целтевого продукта и 10,6 г (69,7 ммоль) L- миндальной кислоты получают 8 г ( выход) диастереомера А цис- -3 2-бензилокси-4(1,1-диметилгеп- тил)-фенил 1 -транс-4 (З-оксипропил)- -циклогексанол-цис-Ь-манделата. Т.пл 106-107, (в метаноле).

-34,51 (С - 1,083, мег, тетрометилс1,1лс1и

,- ,т25°С танол),

ПНР-спектр ( о (,,((

0,82 (т, концевой метанол); 1,25 (s, гем-диметил); 2,90 (т, бензиловый метин); 3,40 (bt, СНзОН); 3,7 (га, карбиноловый метин); 5,06 (s, бензи- ловьй метилен); 6,82 (d, J 2 Гц, арил-Н); 6,82 (dd, J 8 и 2 Гц, ); 7,00 (d, J 8 Гц, арил-Н) и 7,32 (s, фенил-Н).

В соответствии с описанным, используя 4,00 г (5,79 ммоль) - 2-бензилокси 4-(1,1-диметилгеп- тил)-фенил -транс-4-(3-бензилокси- пропил )-l-d-манд ел оилоксициклогек сана, диастереомера А, с достижением количественного выхода в виде масло- подобного продукта получают -f2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил) -фенил -транс-4-(3-бензилоксипропил -циклогексанол, энантиомер А.

iT -24,92 (С - 1,23 мета- иМР-спектр ( .г 1 лсмле,н .

0,82 (т, концевой метил); 1,22 (s, гем-диметил); 2,9 (т, бензиловый метин); 3,23 (bt, J 6 Гц, метилен); 3,7 (т, карбиноловь(й метин); 4,35 и 5,00 (s, бензиловые метилены); 6,8 (т, арил-Н); 7,02 (d, J 8 Гц, арил-Н); 7,19 и 7,35 (s, фенил-Н).

Пример 39. Энантиомер Е цис-3- 2 -бензилокси-4- П , 1-диметил- гептил -фенил -транс 4- i 3-оксипропил -х иклогексанола.

используя 21 г (28,6 ммоль) диастереомера В цис 3 - 2-бензилокси-А -С 1 , -диметилгептил)-фенил -тракс 4 - (З-ок cипpoпил) -циклoгeкcaнoл биc -d-мaндe лата, получают 13 г (98% -ный выход) целевого соединения в виде маслопо- добного продукта.

1,051, мета.Г .26,

НОЛ ) .

Ь. В соответствии с примером 37, используя 13 г (27,8 ммоль) целтевого продукта и 10,6 г (69,7 ммоль) L- миндальной кислоты получают 8 г ( выход) диастереомера А цис- -3 2-бензилокси-4(1,1-диметилгеп- тил)-фенил 1 -транс-4 (З-оксипропил)- -циклогексанол-цис-Ь-манделата. Т.пл. 106-107, (в метаноле).

ПМР-спектр ( S ;™ А ет лсилан . С- л

0,83 (концевой метил); 1,25 (s, гем- диметил); 2,85 (т, бензиловый метин); 3,40 (т); 4,0 (т); 4,7-5,1 (т); 5,07 (s, бензиловый метилен).

0

0

5

0

Вычислено, %: С 76,82; Н 7,95.

Найдено, %: С- 76,69; Н 7,86, с. В соответствии с примером 38, используя 8,0 г (10,9 ммоль) диастереомера А цис-3-Г2-бензилокси-4-(I,1- -диметилгептил)фенил1-транс-4-(3- -оксипропил)-циклогексанол-бис-L-ман- делата, получают 4,7 г (93%-ный выход) целевог о соединения.

+34,17° (С - 1,15, мета- но л) .

„.,,,у л тетРс1меТ ллс1 ло(яч

ПМР-спектр (,о) :

cj)cei

0,86 (m, концевой метил); 1,28 (s, гем-диметил); 2,82 (т, бензиловый метин); 3,42 (bt, СН,,ОН) ; 3,7 (га, карбиноловый метин); 5,10 (s, бензиловый метилен); 6,9 (т, арил-Н); 7,10 (d, J 8 Гц, арил-Н) и 7,40 (s, Фенил-Н).

Пример 40. цис-3- 4-(1,1- -Диметилгептил) -2-оксифенил) -транс -4-(3-оксипропил)-циклогексанол, энактиомер А.

В соответствии с примером 6, ис- пользуя 11,4 г (24,5 ммоль) энантио- мера А цис-3 2-бензилокси-4-(,1- -диметилгептил)-1фенил -транс 4-(3-ок- сипропил)циклооктанола, получают 8,5 г (93%-ный выход) целевого соеди53

нения. Т.пл. 65-72°С (в смеси гекса- на с дихлорметаном).

13

-39,24° (С - 1,00, мета

uir

НОЛ ) .

HR-масс-спектр (т/е): 376, 2938 (, вычислено для С 0 : 376, 2967), 304, 273, 355, 199; 147 и 121.

ИМР-спектр ( тетрйл,етыАсилан.

0,83 (т, концевой метил); 1,23 (s, . гем-диметил); 2,83 (т, бензиловый метин); 3,58 (s, ); 3,7 (т, карбиноловый метин); 6,9 (т, арил-Н) и 7,00 (d, J , 8 Гц, арил-Н).

Пример 41. цис-3- 4( 1 , 1-Ди- метилгептил)2-оксифенил -транс 4- -(З--оксипропил)-циклогексанол, энан- тиомер Б.

Б соответствии с примером 6, используя 4,7 г (10,1 ммоль) энантио- мера Б цис-3™ .2-бензилокси-4(.1 ,1-ДИ-- метилгептил)-фенил транс 4(3- окси пропил)-циклогексанола, получают 3,5 г ( выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

+36,47° (С 0,947, метанол) ,

I

HR-масс-спектр (т/е): 376, 2942

(, вычислено для 376, 2967) 358, 291, 273 и 147.

ПМР-спектр (CDClj), : 0,82 (s, концевой метил); 1,2 (s, гем-диметил) 2,7 (т, бензиловый метин); 3,41 (bt, J 7 Гц, карбиноловьй метилен); 3,78 (т, карбиноловый метин); 6,77 (га, арил-Н) и 7,00 (d, J 8 Гц, арил-Н).

Пример 42. транс-3- 2-Бен- зилокси-4-(1,1-димeтилгeптил)-фeнил - -циc 5-циaнoциклoгeкcaнoл .

Б соответствии с примером 2 3,02 г (7,00 ммоль) транс-3- 2-бензилокси- -4(I,1-диметилгептил)-фенил -5-ци- аноциклогексанона восстанавливают с получением 2,66 г (88%-ный выход) целевого соединения. Т.пл, 94-102 С (в пентане).

ИК-спектр (хлороформ), см : 3413, 2222, 1612 и 1575.

Масс-спектр (т/е): 433 (М).

Пример 43. цис-3- 2-Бензил- окси-4-( I , 1-диметилгептил) 1фенил -5- -цианоциклогексанон,

При 0°С в раствор 1,43 г (3,30 ммоль) транс-3- 2-бензилокси-4

7878054

(1 ,1-диметилгептил -фенил -транс 5- цианоциклогексанола в 25 мл ацетона добавляют 2,37 мл (6,6 ммоль) реак- 5 тива Джона, Реакционную смесь перемешивают в течение .20 мин при , а затем реакцию резко останавливают добавлением 1 мл изопропанола. После прекращения реакции реакционную смесь

10 выливают в 700 мл насьпценного раствора хлористого натрия и подвергают экстракционной обработке 300 мл ди- этилового эфира. Эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и вы15 паривают с получением 1,31 г (92%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см : 2247,, 1733, 1623 и 1584.

20 Масс-спектр (т/е): 431 (М ), 416, 404, 362, 347, 340 и 91.

ПМР-сцектр (

тетРаметилс1АЛС1Н CDCe,

0,83 (т, концевой метил); 1,24 (s, гем-диметил;); 2,0-3,7 (т); 5,10 (s, бензиловый метилен); 6,95 (т, арил-H)j 7,02 (d, J 8 Гц); 7,36 (s, арил-Н). Пример 44. цис-3- 2-Бензил- окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил - -цис-5 -цианоциклогексанол.

В соответствии с примером 2, используя 1,11 г (2,58 ммоль) цис-3- - 2-бензилокси 4-(1,1-диметилгептил)- -фенил -5-цианоциклогексанона, полу- чают 949 мг (84%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

0

5

3571,

0

ИК-спектр хлороформ), 3389, 2232, 1612 и 1574,

„,,/ с TeTPaAteTnAcuAdH , гл оо

ЯМР-спектр (f (.jjj-g): 0,83

J

(m, концевой метил); 1,25 (s, гем-ди- метил); 3,70 (m, карбиноловый метин); 5,10 (s, бензиловый метилен); 6,9 (т, арил-Н); 7,09 (d, J 9 Гц, арил-Н) и 7,41 (s, фенил-Н).

Пример 45, цис-3- 4-(1,1- -Диметилгептил)-2-оксифенил -5-циано- циклогексанон.

В соответствии с примером 6 проводят конверсию 200 мг (0,462 ммоль) цис-3- 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил -5-цианоциклогексанона в 133 мг (84%-ный выход) целевого соединения. Т.пл. 111-112°С (в смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром) .

55

ИК спектр (хлороформ), см : 3571, 3300, 2237, 1724, 1626 и 1577.

Масс-спектр (т/е): 341 (М), 256, 239 и 229.

Вычислено, %: С 77,38; Н 9,15; N 4,10.

N

, Найдено, 5 4, 14. Приме

С 76,89; Н 9,05; 46.

цис-3-Г4-(1,1 Диметилгептил)2-оксифенил -цис-5- цианоциклогексанол.

В соответствии с примером 6, используя 235 мг (0,542 ммоль) цис-3 - 2-бензилокси-4-(1,1 диметилгептил) -тфенил -iiKC-5-цианоциклогексанола, получают 74,5 мг ( выход) целевого соединения. Т.пл. 165 С (в смеси дихлорметана с петролейным эфиром) .

ИК спектр (бромид калия), см : 3225, 2232, 1618 и 1582.

Масс-спектр (т/е): 343 (М), 299, 258, 241 и 213.

ПМР-спектр (CDClj), D -DMCO) , с : 0,83 (m, концевой метил); 1,22 (s, гем-диметил); 3,65 (т, карбиноловый метин); 6,77 (т, арил-Н) и 7,00 (d, J 8 Гц, арил-Н).

Вычислено, %: С 76,92; Н 9,68; N 4,08.

С,,

с 76,51; Н 9,23;

N

Найдено, % 3,95.

П р и м е р 47. цис-3-12-Бензил окси-4 - (1,1 -диметилгептил) -фенил -транс-5-циклогексан-1,5-диол и транс-3-цис-5-изомер.

В соответствии с примером 2, используя 629 мг (1,49 ммоль) зилокси-4- (г,1-диметилгептил)-фенил - -транс-5-оксициклогексанона, получают 237 мг С38%-ный выход) транс-3, цис-5-изомера и 385 мг (61%--ный выход) транс-5-изомера целевого соединения.

цис-5-Изомер.

HR-масс-спектр (т/е): 424, 3002 (М, вычислено для 2927).

ПМР-спектр (тетРаметмлсмАон j.

С- D - Ь з

0,83 (т, концевой метил); 1,26 (s, гем-диметил); 4,25 (т, карбинЬлов1да метин); 5,13 (s, бензиловый метилен) 6,9 (т, арил-Н); 7,12 (d, J 8 Гц) и 7,41 (т, фенил-Н).

С2йН4оОз: 424,

,

137878056

транс-5 Изомер.

HR-масс-спектр (т/е): 424, 2992 (М, вычислено для C26H4oOj: 424, 2927), 389, 231, 213

26

И 91 .

ПМР-спектр (

теграметил C.U Лсяи Clt,

0

0

5

0

0

0,83 (концевой метил); 1,25 (s, гем диметил); 3,0-4,4 (т, ЗН); 5,10 (s, бензиловый метилен); 6,88 (d, J « 2 Гц, арил-Н); 6,88 (dd, J 8 и 2 Гц, арил-Н); 7,10 (d, J 8 Гц, api-ш-Н) и 7,40 (т, фенил-Н) .

Пример 48. цис-3- 2-Бензил- 5 окси- 4-( 1, 1-диметилгептил)-фенил - -цис-5-циклогексан-1,5-дион и цис-3- -транс-5-изомер.

В соответствии с примером 2 203 мг (0,481 ммоль) 3- 2-бензилокси-4-(1,1- -диметилгептил)-фенил -цис-5-оксицик- логексанона восстанавливают с получением 25 мг (i2%-ный выход) цис-3, транс-5-изомера целевого соединения и 132 мг (65%-ный выход) целевого соединения.

цис-3, цис-5-Изомер.

HR-масс-спектр: 424, 2974 (М, вычислено для Cjg Н, Oj: 424, 2927), 339, 298, 231, 213 и 91.

Пример 49. цис-3- 4-(1 ,1- -Диметилгептил)-2-оксифешш -цис-5- -циклогексан-1,5-диол.

В соответствии с примером 6 проводят конверсию 132 мг (0,311 ммоль) 5 цис-3- 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил) -тфенил -цис-5-циклогексан-,5- -диола в 72 мг (69%-ный выход) целевого соединения, Т.пл. (в смеси диэтилового эфира с пентаном).

HR-масс спектр (т/е): 334, 2517 (М , вычислено для С Н. 0 : 334, 2483), 298, 249, 231 и 213.

ПНР-спектр (S

тетрамегмлам лан СЭС6,

45 0,83 (т, концевой метил); 1,24 (s, гем-диметил); 2,94 (т, бензиловый метин); 3,35-3,11 (bs, гидроксил); 3,47-3,97 (ш, карбиноловые метины); 6,72 (т, арил-Н) и 7,00 (d, S 8 Гц,

50 арил-Н).

Пример 50. цис-3- 4-(1,1- -Диметилгептил)-2-оксифенил -транс- -5- Циклогексан-1,5-диол.

Б соответствии с примером 6, ис- 55 пользуя 385 мг (0,908 ммоль) цис-3- - 2-бензилокси-4-(1,I-диметилгептил)- -фенил -транс-5-циклогексан-1,5-дно- ла, получают 182 мг ( выход)

Т.пл. 70 С (дицелевого соединения, хлорметан).

НК-масс-спектр (т/е): 334, 2513 (М, вычислено для Cj, 334, 2483), 298, 249, 231 и 213.

6

ПМР-спектр (100 МГц, CDCl, ГМСО), S : 0,81 (т, концевой метил); 1,23 (Sj гем-диметил); 3,38 (т, бен- зиловый метин); 3,9-4,3 ( т, карбино- ловые метины); ,74 (т, ); 7,00 (d, J 8 Гц, арил-Н).

Пример 51. транс- 3- 4(1 ,1- -Диметилгептил)-2-оксифенил - цис-5 -циклогексан-1 ,.

В соответствии -с примером 6, используя 237 мг (0,558 ммоль) транс-3- - 2-бензш1окси-4-(1,1 диметилгептил) -фенил цис-5-циклогексан-1,5-диола получают 107 мг (57%-ный выход) целевого соединения, Т.пл. 126-127°С (в смеси диэтилового эфира с пентаном).

HR-масс-спектр (т/е): 334, ,2503 ( вычислено для С, 334, 2483), 316, 298, 249 и 231.

ПМР-спектр (100 МГц, CDCl,

DgDMCO)s S : 0,83 (m, концевой метил); 1,,24 (s, гем-диметил); 3,82 (m, бен- зиловый метин); 4,29 (m, карбиноло- вые метины); 6,86 (т, арил-Н) и 7,06 (d, J 8 Гц, арил-НЬ

Аналогично проводят дебензилиро- вание циклогептандиодов примера 48.

Пример 52. транс-3-(2,4-Ди бензилоксифенил)-4-(2-пропенил)-цик- логексанон.

Б соответствии с примером 1, ис пользуя 23 г (62,3 ммоль) 2,4-дибен- зилоксибромбензола и 7,2 г (53 ммоль) 4-(2 пропенил)-2-циклогексанона, по- лу 1ают 8,56 г (38%-ный выход) целевого соединения. Т.пл. 104-106°С (диизопропиловый эфир).

HR-масс-спектр (т/е): 426, 2203 (М, вычислено для С О, : 426, 2187), 335, 181 и 91.

Вычислено, %; С 81,67; Н 7,09.

СдЭ 0 .

Найдено, %: С 81,53; Н 6,85.

Пример 53. транс-3-(2,4- Д -Iбeнзилoкcифeнил)-4- (2-пропенил)- -тщклогексанэтиленкеталь.

Смесь 5,0 г (11,73 ммоль) транс- ™3-(2 S, 4-дибензилоксифенил )-4-(2-про- пенил)-циклогексанона с 223 мг (1,17 ) п-толуолсульфокислоты в 50 мл бензола кипятят в течение 1,5 ч. Воду удаляют с помощью экст

рактора Сокслета, заполненного молекулярными ситами. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 300 мл диэтилового эфира. Эфирную фазу отделяют, высушившот над сульфатом магния и выпаривают. В результате растирания в диизопро- лиловом эфире в смеси с гексаном получают 5,31 г (96%-ный выход) целевого соединения. Т.пл. 112-113 С

HR-масс-спектр (т/е): 470, 2520 (, вычислено для Cj 2448), 387, 379., 303, 181 и 91 .

Вычислено, %: С 79,12; Н 7,28.

3 3-1 1

Найдено, %: С 79,13; Н 7,02.

Пример 54. транс-3-(2,4- -Дибензилоксифенил)-2-(3-оксипропил)- -циклогёксанонэтиленкеталь.

В соответствии с примером 5, используя 5,00 г (10,6 ммоль) транс-3- - (2,4-дибензилоксифенш1)-4-(2-пропенил) -циклогексанонэтиленкеталя полу-- чают целевое соединение в виде масло- подобного продукта. Этот продукт без предварительной очистки далее используют, в примере 80,

Пример 55. транс-З-(2,4-Ди- бензилоксифенил)-4-(3-оксипропил)- -циклогексанон.

Смесь 5,17 г (10,6 ммоль) транс-3- -(2,4-дибензилоксифенил)-4-(3-окси- пропйл)-циклогексанонэтиленкеталя с 50 мл 1 Н.соляной кислоты и 100 мл тетрагидрофурана выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, частично выпаривают в роторном испарителе, а остаток разбавляют смесью 300-мл насыщенного раствора хлористого натрия с 300 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт промывают 300 мл насьш енно- го раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуют из днизопропилового эфира с получением 4,32 г (92%-ный выход) целевого соединения .

Вычислено, %: С 78,35; Н 7,26.

. 29 И

Найдено, %: С 78,17; Н 7,15.

Пример 56. транс-3-(2,4-Ди-- оксифенил)-4-(3-оксипропил)-циклогексанон .

В соответствии с примером 6, не пользуя 3,9 г (8,78 ммоль) транс 3 -(2,4 дибeнзилoкcифeнил)4(3 oкcи- фeнил)-циклoгeкcaнoнa, получают Б виде маслоподобного продукта 2,12 г ( выход) целевого соединения

НК-масс спектр (т/е); 264, 1345 (М, вычислено для С, Н 264, 1356), 178, 163, 161, 155, 136 и 123

Пример 57. 3,4-Дигидро-2- -метокси 7-окси- 2,4-пропан -2Н 1 -бен- зопиран-9 пропанол.

Раствор 1,5 г (5j68 ммапь) транс- (2,4- диоксифенил)-4(3 оксипро- пил)циклогексанона в 40 мп метанола с 6 мл триметилортоформиата и 7 кап - лями концентрированной серной кислот перемешивают при 0°С в течение 45 мин. Реакцию прекращают добав лением избытка твердого бикарбона та натрия, после чего реакцион™ ную смесь выпаривают в роторном испарителе. Остаток разбавляют смесью 300 мл насыщенного раст вора бикарбоната натрия с 300 мл дизтилового зфира. Эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Сырой продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с 150 г силикагеля, элюируя фракции по 15 мл в диэтиловом эфире, в результате чего получают 1,29 г ( выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ПМР-спектр (СОС1з+ D -DMCO), S : 1,88 (m); 2,85 (m); 3,35 (s, метокси группа); 3,45 (m, метилен); .6,22 (d, J 2 Гц, арил-Н); 6,22 (dd, J 8 и 2 Гц, арил-Н) и 6,75 (d, J 8 Гц, ).

НК-масс-спектр (га/е): 278, 1514 (М, вычислено для .: 278, 1512), 246, 192, 177 и 161.

Пример 58. d-3,4-Дигидpo- -2-метокси 7- (2-октил)-окси -2,4- -пропан-2Н-1 -бензопиран 9-пропанол.

Смесь 700 мг (2,52 ммоль) 3,4-ди- гидро-2 - {етокси 7-окси-2,4-пропан- -2Н-1-бензопиран-9-пропанола с 786 мл (3,78 ммоль ) L-2-октилметан- сульфоната и 1,38 г (10 ммоль) безводного карбоната калия в 50 мл ди- метилформамида выдерживают при 80 С в течение 10 ч. Затем реакционную смесь выливают в смесь 300 мл насыщенного раствора хлористого натрия с 300 мл диэтилового эфира. Эфирньй

экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Сырой- продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с 100 г силикагеля, элюируя фракции по 10 мп в диэтиловом эфире, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 711 мг (72%-ньй вьгход) целевого соединения.

ПМР-спектр (CDClj), S : 0,83 (m, концевой метил); 1,23 (d, J 6 Гц, метил); 2,95 (т); 3,40 (s, метокси- группа); 3,70 (т, метилен);, 4,22 (т, метин); 6,35 (т, арил-Н) и 6,82 (d, J 8 Гц, арил-Н).

HR-масс-спектр (т/е): 390, 2769 (, вычислено для 390, 2760), 304, 289, 273, 192, 191, 177 и 1 6 . о

oi. +3,17 (С - 1,29, метанол) .

. 20

30

35

40

45

Пример 59. D-транс-З- 2-Юк- 25 си-4-(2-октилокси)-фенил -4-(3 окси- пропил)-циклогексанон.

Смесь 71 мг (1,82 ммоль) D-3,4- -дигидро-2-метокси-7- (2-октил)-ок- cii -2,4-пропан-2Н-1-бензопиран-9-про- панола с 25 мл тетрагидрофурана и I5 мл 1 н.соляной кислоты вьщерживают при температуре кипения в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и разбавляют смесью 200 мл насы щенного раствора хлористого натрия с 200 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт промывают 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом и выпаривают с достижением количественного выхода целевого соединения в виде маслоподоб- ного продукта.

HR-масс-спектр (т/е): 376, 2592 (Ы, вычислено для Hj 0, : 376, 2604), 290, 275, 264 179, 178, 177, 164, 163 и 161.

Пример 60. D-цис-З- 2-Окси- -4-(2-ОКТШ10КСИ)-фенил -4-(3-оксипро- пил)-циклогексанол и транс-3, цис-5- -изомер.

В соответствии с примером 2, используя 684 мг (1,82 ммоль) D-транс- -3- 2-окси-4-(2-октилокси)-фенил -4- -(З-оксипропил)-циклогексанона в порядке элюирования смесью 50% диэтилового эфира с дихлорметаном в виде маслоподобных продуктов получают 420 мг (61%-ный выход) целевого сое0

5

61

динения и 75 мг (11%--ный выход J транс-3, цис-А-изомера. цис-3, TpaHc-A-iiaoMep.

Г.,-20°С IftL В нол).„

+4,26° (С - 1,01, мета- 5

НК-масс спектр (т/е):.378, 2762

гг 38 1

378,

(, вычислено для

2760), 266, 248, 147 и 123.

транс 3, цис-5 Изомер,

НК-масс спектр (т/е): 378, 2789 (М, вычислено для CjjHjaCb: 378,

2760), 266, 248 и 123.

Пример 61. Ь-3,4 Дигидро-- 2 метокси 7 (2-октил), пан 2Н 1 -бензопиран 9 пропанол.

В соответствии с примером 58, используя 700 мг (2,52 ммоль) 3, гидро-2 метокси 7 окси-2,4--пропан-2Н -1-бензопиран-9 пропанола и 786 мг (3,78 ммоль) D-2-октилметансульфона та, получают 742 мг ( выход) целевого соединения в виде маслопо добного продукта.

ПМР-спектр (CDGlj), S : 0,88 (m, метил); 1,29 (d, J 6 Гц, метил); 2,92 (m, метин); 3,38 (s, метокси- группа); 3,7 (m, метилен); 4,25 (m, метин); 6,3 (m, арил- Н) и6,80 (d, J 8 Гц, apHjr-H).

-1,76 (С 1,33, мета

г л 10 с

нол).

HR-масс-спектр (т/е): 390, 2763 (М, вычислено для 390, 2769), 304, 289, 278, 273, 246, 192, 19J, 177, 175.

Пример 62. L-транс-3- 2-Юк си-4(2-октилокси)-фенилЗ-4-(3-окси- пропил)-циклогексанон.

В соответствии с примером 56, не- пользуя 742 мг (1,90 ммоль) Ь-3, гидр о 2-метокси-7 - ( 2-ок тил )-ок cHj- -2,4-пропан-2Н-1-бензопиран-9-пропа- нола, с достижением количественного выхода в виде маслоподобного продукт получают целевое соединение.

НК-масс-спектр (т/е): 376, 2624 (М, вычислено для 376, 2592), 264, 179, 178, 177. ,

Пример 63. Ь-цис-3- 2-Ок- си-4-(2-октилок си)-фенил -транс- 4- (3-оксипропил)-циклогексанол и транс-3, цис-4-изомер.

В соответствии с примером 5 с ис- шэльзованием 714 мг (1,90 ммоль) L- -транс-3 2-оксн-4-(2-октилокси)-фе- (3-оксипропил)-циклогексанона в виде маслоподобных продуктов полу

5

878062

чают 483 мг ( выход) целевого соединения и 101 мг (14%-шый выход) транс-3, цис-4-изомера. цис-З, тр анс 5- Из омер.

л -5,21 tc - 1,13, метанол)

НК-масс-спектр (т/е): 378, 2775 (М , вычислено для CjjHjaO : 378, 2760), 266, 249, 248, 147 и 123.

транс-3, цис -4 -Изомер.

HR-масс-спектр (т/е): 378, 2767 (М, вычислено для C2JHJJO,: 376, 2760), 266, 248, 189, 149, 47 и 123,

Пример 64. транс 4(2--Про пенил)(тетрагидропиран- 2 -ок (1,1 диметил)--цис-2 гептенил) -циклогек санон.

10

0

5

0

5

0

,

0

5

При 0°С в раствор 2,0 г (6,62 ммоль) 1, 1- диметил-1 -1з-(тет рагидропиранил 2 -ок си)-фенил -°цис-2- -гептана и 844 мг (7,28 ммоль) тетра- метилэтилендиамина в 10 мл диэтилово- го эфира постепенно добавляют 3,17 мл (7,28 мноль) м-бутиллития (в гекса- не). Конечный раствор перемешивают в. течение 5 мин при О С с последующим кипячением в течение 70 мин. Конечную смесь охлаждают до ,

При в раствор 597 мг (7,28 ммоль) 1-гексина в 10 мл тетра- гидрофурана постепенно добавляют 3,17 МП (7,28 ммоль) м-бутиллития (в гексане). Готовый раствор перемешивают в течение 10 мин при О С, пос ле чего постепенно добавляют при 0°С в суспензию 1,38 г (7,28 ммоль) ио- дида одновалентной меди в 10 мп тет- рагидрофурана. Образовавшийся желтый шлам перемешивают при О С в течение 30 мин, а затем его постепенно добавляют в приготовленный согласно описанному и охлажденный до -78 с раствор ариллитиевого реагента. Конечную желтую смесь перемешивают в течение 10 мин при -78 С, а затем по каплям в нее добавляют 900 мг (6,62 ммоль) 4-(2-пропенил)-циклО- гекс-2-ен-1 она. Продолжают перемешивание в течение 10 мин, после чего реакционную смесь помещают в охлаждающую баню с температурой -40 С и в течение 20 мин дают возможность ей нагреться до . Реакцию прекращают добавлением реакционной смеси в 200 мл холодного насьщенного раствора хлористого аммония, рН которого доводят до 10 добавлением насыщен

ного раствора гидрата экиси аммония. После этого реакционную смесь под- вергают экстракционной обработке 300 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают- до маслоподобно- го остатка, -который очищают хромато- графической обработкой в колонке с 200 г силикагеля, элюируя фракции по 15 мл в смеси 20% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего из фракций 40-63- й получают 2,36 г (82%-ный выход)целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см 1709, 1671, 1610 и 1571.

НЕ-масс-спектр (т/е): 354, 2569 (P C5HgO, вычислено для . 354, 2550), 272, 271, 161, 137 и 85 (100%).

ПМР-спектр (CDClj), : 0,69 (га, концевой метил); 1,41 (s, гем диме- тил); 0,8-4,2 (ряд т); 4,7-5,6 (т, олефиновый водород и ТНР-метий); 5,62 (d, J 12 Гц, виниловый водород) и 6,7-7,3 (т, арил-Н).

Пример 65. транс-4-(2--Проподобных продуктов в порядке элюи рования получают 2,20 г ( 1 %-ный выход) цис-4, транс-3-изомера, 0,74 г (4%-ный выход) смеси и 17,0 г (85%- ный выход) целевого соединения.

Целевое соединение по примеру 65, ИК-спектр (хлороформ), см : 3593, 3464, 1640, 1610, 1571. 10 HR-масс-спектр (ш/е): 356, 2709 ( вычислено для С П О, : 356, 2706), 297, 273, 255, 124 и 85 (100%).

ПМР-спектр (CDClj), : 0,70 (т, J5 концевой метил); 1,42 (s, rei-i-диме- тил); 2,8 (bm, бензкповый метин); 3,4-4,1 (т, карбиноловый метин и ОСИ,); 4,6-5,5 (т, виниловьм водород и ТНР-метин); 5,60 (d, J 11 Гц, 20 виниловый водород) и 6,8-7,2(т , арил-Н).

Пример 66. транс-4-(Окси- ,пропил)- Цис-3-,2-(тетрагидропиранил- -2-окси)-4-(1,1-диметил-цис-2-гепте- 25 нил|)-фенил}-циклогексанол.

В охлажденный до -5 С раствор 13,3 г (0,0302 ммоль) транс-4-(2-про- пенил)-цис-3 2-тетрагидропиранил-2-окси)-4-(1,1-диметил-цис-2-гептенил) пенил)-цис-3 - 2- тетрагидропиранил- -фенил -циклогексанола в 100мл тет -2-окси1-4-(1,1-диметил цис-2-геп- рагвдрофурана при перемешивании по- тенил)-фенил -циклагексанол и цис-4, степенно добавляют 35,1 мл транс-3-изомер.

В охлажденный до -78 С раствор

40

(0,0351 ммоль) борантетрагидрофурана

(1М раствор в тетрагидрофуране). По 20,0 г (45,7 ммоль) транс-4 -( истечении 30 мин добавляют дополни- пенил)(тетрагидропиранил-2-ок- - г, .,гг о,,пт.«гг,.ол.лгт.а м - си)-3-(1,1-диметил-цис-2-гептенил)- .-фенил -тщклогексанола в 200 мл мета- .HOJia одной порцией добавляют 5,20 г (137 ммоль) боргидрата натрия. Затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при -78°С, после чего смесь нагревается до 0°С. Реакцию прекращают добавлением 10 мп насБпцен- ного раствора хлористого натрия, а онную смесь выливают в смесь 500 мл затем реакционную смесь концентриру- насьш(енного раствора хлористого кат- ют в роторном испарителе. Остаток разбавляют смесью 500 мл насьщенного раствора хлористого натрия с 500 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт промывают содой (250 мп насьш{енного раствора бикарбоната натрия), высу-

тельно 50 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивают в течение еш,е 30 мин, после чего реакцию прекращают добаншением 40 мл (0,12 моль) 3 н.раствора гидрата окиси натрия и реакционный продукт окисляют добавлением 10 мл (0,112 моль) перекиси водорода. После перемешивания в течение 20 мин реакцирия с 500 мл диэтилового эфира. Водную фазу подвергают экстракционной обработке 250 мл диэтилового эфира, а затем объединенньй эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Маслоподобный материал очищают хрома- тографической обработкой в колонке на 1 кг силикагеля, элюируя сначала

шивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Сы рой маслоподобный материал очищают

рия с 500 мл диэтилового эфира. Водную фазу подвергают экстракционной обработке 250 мл диэтилового эфира, а затем объединенньй эфирный экстрак высушивают над сульфатом магния и вы паривают до маслоподобного остатка. Маслоподобный материал очищают хрома тографической обработкой в колонке на 1 кг силикагеля, элюируя сначала

хроматографической обработкой в ко- 55 смесью 80% диэтилового эфира с геклонке с 1 кг cиJшкaгeля, элюируя смесью 30% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего в виде маслосаном, а затем и 3% метанола с диэти ловым эфиром, в результате чего в по рядке злюирования получают 600 мг

подобных продуктов в порядке элюи рования получают 2,20 г ( 1 %-ный выход) цис-4, транс-3-изомера, 0,74 г (4%-ный выход) смеси и 17,0 г (85%- ный выход) целевого соединения.

Целевое соединение по примеру 65, ИК-спектр (хлороформ), см : 3593, 3464, 1640, 1610, 1571. 0 HR-масс-спектр (ш/е): 356, 2709 ( вычислено для С П О, : 356, 2706), 297, 273, 255, 124 и 85 (100%).

ПМР-спектр (CDClj), : 0,70 (т, 5 концевой метил); 1,42 (s, rei-i-диме- тил); 2,8 (bm, бензкповый метин); 3,4-4,1 (т, карбиноловый метин и ОСИ,); 4,6-5,5 (т, виниловьм водород и ТНР-метин); 5,60 (d, J 11 Гц, 0 виниловый водород) и 6,8-7,2(т , арил-Н).

Пример 66. транс-4-(Окси- ,пропил)- Цис-3-,2-(тетрагидропиранил- -2-окси)-4-(1,1-диметил-цис-2-гепте- 5 нил|)-фенил}-циклогексанол.

В охлажденный до -5 С раствор 13,3 г (0,0302 ммоль) транс-4-(2-про- пенил)-цис-3 2-тетрагидропиранил-2

(1М раствор в тетрагидрофуране). По истечении 30 мин добавляют дополни- г, .,гг о,,пт.«гг,.ол.лгт.а м - онную смесь выливают в смесь 500 мл насьш(енного раствора хлористого кат-

тельно 50 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивают в течение еш,е 30 мин, после чего реакцию прекращают добаншением 40 мл (0,12 моль) 3 н.раствора гидрата окиси натрия и реакционный продукт окисляют добавлением 10 мл (0,112 моль) перекиси водорода. После перемешивания в течение 20 мин реакци(1М раствор в тетрагидрофуране). По истечении 30 мин добавляют дополни- г, .,гг о,,пт.«гг,.ол.лгт.а м - онную смесь выливают в смесь 500 мл насьш(енного раствора хлористого кат-

рия с 500 мл диэтилового эфира. Водную фазу подвергают экстракционной обработке 250 мл диэтилового эфира, а затем объединенньй эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Маслоподобный материал очищают хрома- тографической обработкой в колонке на 1 кг силикагеля, элюируя сначала

смесью 80% диэтилового эфира с гексаном, а затем и 3% метанола с диэти- ловым эфиром, в результате чего в порядке злюирования получают 600 мг

(5% -ный выход) непрореагировавшего исходного материала, 7,45 г ( вьпсод) целевого соединения в виде маслоподобного продукта, 1,32 г (12%-ный выход) транс-А- СЗ- оксипро пил)( , 1-диметил-- г-цис 2-гептенил)-фенш1 -циклогексано™ ла (фенольный продукт) и 1,78 г (13%-ньй выход) транс 4(3-оксипро пил)(тетрагидро пиранил )4(1,17Диметил 3 оксигеп тил)--фенил -циклогексанола .(триол- ТНР). .

Целевое соединение по примеру 66.

HR-масс-спектр (т/е): 374,, 283 (Р -CjHjO, вычислено для C24HjgOj : 374, 2811), 356, 242, 151 и 85.

ПМР-спектр (CDClj), : 0,72 (ю, концевой метил); 1,40 (s, гем-диме- тил); 2,8 (т, бензиловый метин); 3,47 (т, CHjOH); 3,2-4,2 (m, карбино- ловьш метин и ); 4,9-5,5 (виниловый водород и ТНР-метин); 5,62 (d,, J 1 1 Гц, виниловый водород) и 6,9-7,2 (т, арил-Н).

Фенольный продукт.

НК-масс-спектр (т/е): 374, 2839 (М, вычислено для 374, 2811), 356, 341, 299, 273 и 270,

Триол ТНР.

НК-масс спектр (т/е): 392, 2949 (P -CcHgO, вычислено для С24Н4о04: 392, 2916)., 374, 292, 274, 165 и 85 (100%).

Пример 67. транс 4(3-В- -Манделоилокси)(1,1 -диметил цис 2-гептенил)-фенил - - В-манделоилокси-циклогексан.

Смесь 6,00 (13,1 ммоль) транс 4 - ( сипр опил ) цис 3 2 -тетра гидро™ пиранил 2-окси)( 1, 1 -димeтил-циc- -2-г епт енил) -фенил J-цикл ог екс а:нол а, 9,96 г (65,5 ммоль) D-миндальной кислоты и 498 мг (2у62 ммоль) моногидрата П-толуолсульфокислотЫ в 250 мл бензола выдерживают при тем™ пературе кипения. Воду удаляют с помощью экстрактора Сокслета, запол ненного молекулярным ситом ЗА. Реак ционную смесь вьщерживают при темпе - ратуре кипения в течение 160 мин с добавлением дополнительных порций моногидрата П -толуолсульфокислоты по. истечении 40, 80 и 120 мин кипя- чения. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают ее в смесь 500 мп насыщенного раствора бикарбоната натрия

0

с 500 мл диэтилового эфира. Водную фазу подвергают экстракционной обработке 250 мл диэтилового эфира, объ единенньш эфирньй экстракт высушивают над сульфатом магння и выпаривают до маслоподобного остатка. Сырой продукт очищают хромчтографической обработкой в колонке на 800 г силика- геля, элюируя смесью 55% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего в порядке элюирования в виде масло- подобных продуктов получают 2,25 г, ( выход) диастереомера А це™ 5 левого соединения, 2,0 г (24%-ный выход) смеси и 4,0 г ( выход) несколько загрязненного диастереоме- ра В целевого продукта. Диастереомер А,

1 метанол ,, . ,а , , о,-., 20 LctJ -ц +31,62 (С 1,85).

ПМР-спектр (CDClj), S ; 0,68 (m, концевой метил); 1,37 (s, гем-диме- тил); 3,4 (bd, J 6 Гц, гидроксил); .(bt, J 6 Гц, -CH.j-); 4,76 (m, гидроксил); 5,02 (m, СНОН); 5,0-5,7 (m, виниловый водород); 6,6-6,9 (m, арил-И); 7,23-7,26 (s, фенил-Н).

0

5

Пример 68. (-)транс-4 (3- Оксипропил) цис-3- 2-окси 4-( 1 ,, 1- ди- ме тил-цис-2 е птенил)-фе нил -цикло- гексанол.

Смесь 3,10 г (4,82 ммоль)диастере омера А транс-4-(З-манделоилокси)- -цис-З- 2-окси.-4( 1,1-диметил-цис 2- -гептенил)-фенил 1-В-манделоилокси- циклогексана с 5,32 г (38,6 ммоль) карбоната калия, 40 мл метанола, 40 мл тетрагидрофурана и 10 мл воды перемешивают при в течение 24 ч. Реакционную смесь выпаривают в роторном испарителе и остаток растворяют в смеси 250 мл диэтилового эфира с 250 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Водную фазу подвергают экстракционной обработке двумя дополнительными порциями по 150 мл диэти- лового эфира, объединенный эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Сырой продукт очищают хроматографической обработкой в колонке на 150 г силикагеля, элюируя диэтиловым эфиром, с получением 1,3 г ( выход) целевого соединения. Т.пл, (в смеси диизопропи- лового эфира с гексаном).

67

20° -56,32..

НК-масс спектр (m/e); 37A, 2819 (М, вычислено для С,4 Hjg Oj: ,374, 2811), 356, 213, 187, 161, 147, 124 121 и 93.

ПМР-спектр (250 МГц, CDClj), S ; 0,73 (m, концевой метил); 1,39 (s, гем диметил); 2,03 (s, винильный метилен); 2,72 (т, бензиловый метин 3,47 (т, ); 3,74 (т, СЫОН); 5,07 (bs, гидроксил); 5,22 и 5,27 (dt, J 11,51 и 7,31 Гц, виниловый водород); 5,1 (dt, J 11,51 и 1,6 Гц, виниловый водород); 6,73 (d, J - 1,64 Гц, арил-Н); 6,91 (dd, J 8,22 и 1,82 Гц, ) и 7,02 (d, J 8,04 Гц, арил-Н).

Пример 69. (-)-транс-4-(3 -Оксипропил)-цис-3 2-окси 4 -( 1 ,1- -диметилг ептил)-фенил -циклогекса- нол.

Смесь 50,0 мг (0,134 ммоль) (-)- -транс 4- (3-оксипропил) -цис-3- 2-ок- си-4-(1,1-диметил-цис-2-гептенил)-фв нил -циклогексанола с 50 мг 10%-ного палладия на угле в 5 мл сухого тет рагидрофурана перемешивают в течение 30 мин в водородной атмосфере. Затем реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю с помощью тетрагидрофурана и фильтрат выпаривают с получением 47,9 мг ( выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

20°Сл -36,12°.

Пример 70. транс-3,4--транс -4,5-3 -С2 Бензилокси-4-( 1,1-диметил- -гептил)фенилЗ-5-метил--4-(2-пропе- нил)™циклогексанон./

В соответствии с примером 1, ис- пользуя 7,5 г (50 ммоль) транс-5-ме- тил-4-(2 пропенил)-циклогекс-2-ен 1 - -она и 24,3 г (62,5 ммоль) I-бензил- окси-2-бром 5-(1,1-диметилгептил)- -бензола в виде маслоподобного продукта получают 13,0 г (57%-ный выход целевого соединения.

ИК-спектр (хлороформ), 1709, 1639, 1609 и 1568.

HR-масс-спектр (m/e): 460, 3353 (, вычислено для , 460, 3330), 375, 370, 369 и 91 (100%).

ПМР-спектр (CDCl), S ; 0,82 (m, концевой метил); 1,26 (s, гем-диме- тил); 4,5-5,1 (т, виниловый водород) 5,00 (s, бензилметилен); 5,3-5,8

7878068

(виниловый водород); 6,6-7,1 (т, арил-Н) и 7,25 (bs, фенил-Н).

Пример 71. .цис-3- 2-Бен- 5 зилокси -4 ( 1,1-димeтилгeптил)-фe- нIшЗ-цис-5 метил-транс-4-(2-пропе- НИЛ)-циклогексанол.

В соответствии с примером 2, используя 6,0 г (13,0 г-1моль) транс- 10 -3,4-транс-4,5-3 2 бензилокси -4 -(1,1-диметилгептил)-фенил -5-метил- -4-(2-пропенил)-циклогексанона по- л чают 1,1 г (18%-ный выход) цис-4, транс-3, транс-5-изомера целевого 15 соединения, 1,077 г (17%-ный выход) смеси и 2,79 г (46%-ный выход) целевого соединения в форме маслоподобного продукта.

цис-4, транс-3, транс-5-Изомер. 20HR-масс-спектр (m/e): 462, 3501

(, вычислено для С 5 Н4502: 362, 3486), 377, 269, 227 и 91 (100%).

ПМР-спектр (CDClj), S : 0,82 (m, концевой метил); 0,95 (d, J 6 Гц, 25 метил); 1,28 (s, гем-диметил); 3,5

(ш, бензиловый метин); 4,13 (т, .кар- биноловьй метин); 4,6-5,0 (т, вини- ловыЛ водород); 5,05 (s, бензиловый метилен) ; 5,2-6, 1 (т, виниловый водо- 30 род); 6,85 (т, арил-Н); 7,05 (d, J 8 Гц, арил-Н) и 7,38 (bs, фенил-Н). Целевое соединение по примеру 71. ИК-спектр (хлороформ), см 3596, 3463, 1639, 1609 и 1570. 35HR-масс-спектр (m/e): 462, 3499

(, вычислено для , : 462, 3501), 377, 353, 269, 227 и 91(100%).

ПМР-спектр (СВС1з),5 : 0,83 (т, концевой метил); 1,25 (s, гем-диме- 40 тил); 3,2 (т, бензиловый метин); 3,62 (bm, карбиноловый метин); 4,5- 5,0 (т, виниловый водород); 5,02 (s, бензилоный метилен); 5,3-.6,1 (и, виниловый водород); 6,82 (т, арил-Н); 45 7,00 (d, J 8 Гц, арил-Н) и 7,35 (Ь 3, фенил-Н).

Аналогично из соответствующего замещенного циклогепт-2-ен-1-она получают транс-3,4-транс-4,5-3- 2-бен- 50 зилокси-4-(1,Г-диметилгептил)фенил - -5-метил-транс-4 (2-пpoпeнил)-циклo- гeптaнoл.

Пример 72. транс-3,4-транс- -4,5,3- Г2-Бензилокси-4(1,1-диметил- 55 гептил)-фенил -5-метил-4- ( 2-пропенил). -циклогексанонэтиленкеталь,

Смесь 7,0 г (15,2 ммоль) транс-I -3,4 -транс™4,5 -3 -С2 бенэш10кси™4 -( 1 , тнлг en тил ) -фенил З -З -ме тил- А ( 1Тй пенил)™циклогексанона с 8,47 мг ((162 ммоль) этиленгликояя и 289 мг ((1,52 ммуль) моногидрата п-толуол- сульфокислоты выдерживают при темпе- ратуре кипения в течение 2,5 ч. Воду удаляют через экстрактор Соксле та, заполненный молекулярным ситом ЗА. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь 250 мл насьпцен ного раствора бикарбоната натрия с 250 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт высупшвают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобно- го остатка. Сырой продукт очищают хроматографической обработкой на 300 г силикагеля, элюируя смесью 20% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего в виде маслоподобно- го продукта получают 5,2 г ( выход) целевого соединения.

ИК спектр (хлороформ), см : 1638, 1608 и 1569.

НК-масс- спектр (т/е); 504, 3579 (М , вычислено для С H4g Oj : 504, 3591), 419, 413, 407 и 91 (100%).

ПМР-спектр (CDClj), S ; 0,82 (m, концевой метил); 0,99 (d, J 6 Гц, метил); 1,25 (s, гем-диметил); 3,4 (т, бензиловьй метин); 3,90 (s, этиленкеталь); 4,4-5,0 (т, виниловый водород); 5,03 (s, бенэиловый лен); 5,3-6,2 (т, виниловый водород); 6,80 (т, арил-Н); 7,00 (d, J 8 Гц, арил-Н) и 7,35 (bs, фе- нил-Н).

Аналогично, используя соответствующий циклогептан, получают этилен- кеталь транс-3,4-транс-4,5-3 2-бен- зилокси-4-(1,1--диметилгептил)фе- нил}-5-метил-4 (2-т1ропенш1)-цикло- гептанона.

Пример 73. ЦИС-3-Г4-(1,1- -Диметилгептил)-2 оксифенил -цис-5- -метилциклогексанол.

В охлажденный до О С раствор 800 мг (1,95 ммоль) цис-3- 2 бензил- окси-4-(1,1-Диметилгептил)-фенил - -дис-5-метил-транс-4-(2-пропенил)- -циклогексанола в 2 мл диэтилового эфира добавляют 5,1 мл (11,7 ммоль) н-бутилпития (в гексане). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч при 25°С, а затем ее выливают в смесь 200 мл диэтилового эфира с 200 мл насьпценного раствора хлорида аммония. Эфирный экстракт высушиваю

над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Этот масло- подобньй остаток кристаллизуют из гексана с получением 495 мг (68%-ный вькод) целевого соединения. Т.пл. 149-150°С (в гексане).

ИК-спектр (хлороформ), см : 3455, 3253, 1643, 1617 и 1583. HR-масс-спектр (т/е): 372, 3050 (М, вычислено для 372, 3018), 312, 288, 287 (100%), 272, 269, 227, 187, 161, 147 и 135.

Вычислено, %: С 80,59; Н 10,82. C,jH,,0,

Найдено, %: С 80,35; Н 10,81.

Аналогично проводят дебензилирова- ние цис- 3- 2 бензилокси-4-( 1, 1-диме- тилгептил)1фенил цис-5-метил-транс- -4-(2-пропенил)-циклогептанола.

Пример 74. цис-3 2-Бензил- окси-4 (1,1-Диметилгептил )-фенил - -транс 4-(3 оксипропил)-цис-5-метил циклогексанол.

В соответствии с примером 5 проводят конверсию 900 мг (1,95 ммоль) цис-3- 2-бензилокси-4-( 1,1-диметил - гептил)-фенил -цис 5-метил-транс-4- (2-пропенил)-циклогексанола с дости- жением количественного выхода целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

HR-масс-спектр (т/е): 480, 3574 (М, вычислено для ,,; 480, 3591), 462, 395, 377, 287, 91 (100%).

Аналогично проводят конверсию цис-3- 2-бензилокси-4( 1,1 -диметил- гептил)-фенил -цис - 5-метил-транс -4- -(2-пропенил)-циклогептанола в соот- ветствующее 3-оксипропиловое производное.

Пример 75. цис-3 4-( 1 , -Диметилгептил)-2-оксифенил -транс- -4-(3-оксипропил)-цис-5-метилцикло- гексанол.

В соответствии с примером 6, используя 936 мг (1,95 ммоль) цис-3- - 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)- -фенил -транс-А-(3-oкcипpoпил)-:циc- -5-метилдиклогексанола, получают 602 мг (79%-ный выход) целевого соединения. Т.пл. 159-160 с (в смеси ди- изопропилового эфира с этилацетатом).

ИК-спектр (бромид калия), см : 3533, 3367, 3211, 1617 и 1585. HR-масс-спектр (т/е): 390, 3100 (М, вычислено для Cjj 47 Оз 390, 3123). 372, 304, 288, 287, 272, 257, 227, 219, 187.

71 Вычислено, %: С 76,87; Н 10,84.

Найдено, %: С 76,60; Н 10,66.

Аналогично проводят дебензилиро- вание цис-З- 2-бензилокси-4-( 1,1-ди метилгептил)-фенил транс 4-( пропил)-цис-5 -метилциклогептанола. с получением соответствующего фенола/37878072

транс 3,4-транс-4,5-3-Е2-Бензш1 окси-4-( 1, 1 -диметилгептил) -2-т})енил - -4- (2-ок сипр о пил) З- ме тилцикл о г еп та нонэтиленкеталь также получают в со ответствии с описанным с использованием соответствующего 4(2-пропе нш1)-циклогептанонэтиленкеталя.

Пример 77. транс -3,4-

Пример 76. транс--3,4 транс 10 -транс 4,5-3- 2-бензилокси-4-( 1,1-ди- 4,5,3 2-Бензилокси 4-(1,1 диметил- метилгептил)фенил 5-метил-4-(2-ок- гептил)-фенил --4(2-оксипропил)-5- -метилциклогексанонэтиленкеталь.

В смесь 3,28 г (10,3 ммоль) ацета та двухвалентной ртути в 50 мл 50%сопропил)-циклогексанонэтиленкеталь.

При 25 С в смесь 1,5 г (2,87 ммоль транс-3,4-транс-4, ензилокси- З -4-(1, 1-диметилгептил)-фенил -4-(2- -оксипропил)-5-метилциклогексанонэти лена с 2,35 г (28,7 ммоль) ацетата натрия в 20 мл дихлорметана добавляют 1,93 г (9 ммоль) пиридинхлорхро- мата. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при , а затем выливают в смесь 250 мл диэтилового эфира. Органический экстракт высушивают над сульфатом магния и вьлари- вают с достижением количественного выхода целевого соединения в виде маслоподобного продукта,

ного водного тетрагидрофурана при 25 с добавляют 5,2 г (10,3 ммоль) транс-3,4-транс 4., 5-3- 2-бензилокси- -4-( 1,1 -диметилгептил)-фенил -5-ме- тил-4-(2-пропенил)-циклогексанонэти- ленкеталя в 25 мл тетрагидрофурана. С цепью упростить растворение и перемешивание добавляют дополнительно 25 мл воды. По истечении 2 и 24 ч в смесь добавляют дополнительно по 1,5 г (4,7 ммоль) ацетата двухвалентной ртути. Реакционную смесь в общей сложности перемешивают в течение 64 ч при 25 С, после чего проводят реакцию восстановления путем добавления 20 мл 3 Н.раствора гидрата окиси натрия и 20 мл 0,5М натрийборгидрида в 3 Н.растворе гидрата окиси натрия. Далее реакционную смесь пере20

При 25 С в смесь 1,5 г (2,87 ммоль транс-3,4-транс-4, ензилокси- З -4-(1, 1-диметилгептил)-фенил -4-(2- -оксипропил)-5-метилциклогексанонэти лена с 2,35 г (28,7 ммоль) ацетата натрия в 20 мл дихлорметана добавляют 1,93 г (9 ммоль) пиридинхлорхро- мата. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при , а затем выливают в смесь 250 мл диэтилового эфира. Органический экстракт высушивают над сульфатом магния и вьлари- вают с достижением количественного выхода целевого соединения в виде маслоподобного продукта,

ПМР-спектр (CDCl), S ; о,85 (т, метилы); 1,23 (s, гем-диметил); 1,80

(NS, ); 2,23 (bs, ); 3,3 (т, бензиловый метин); 3,93 (s, этиленкеталь); 5,05 (s, бензиловый метилен) и 6,7-7,6 (т, арил-Н). Аналогично окисление транс-3,425

30

мешивают в течение еще 30 мин и за- 35 -транс-4,5-3- 2-бензилокси-4-(1,1-ди- тем ее выливают в смесь 250 мл диэти- метилгептил)-фенил -4-(2-оксипропил)- лового эфира с 300 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Эфирный экстракт высушивают над сульфатом

40

Пример 78. транс-3,4-транс-циклогептанонэтиленкеталя позволяет получить соответствующий 4-(2-оксо- пропил)-циклогептанонзтиленкеталь.

магния и выпаривают до маслоподобно- го остатка. Сырой продукт очищают хроматографической обработкой в колонке на 300 г силикагеля, элюируя смесью 50% диэтилового эфира с гек- саном, в результате чего в виде мае- лоподобного продукта получают 1,5 г (30%-ньй выход) целевого соединения.

45

е р

-4,5-3- 2-Бензилокси-4-(1,1-диметил- гептил)-фенил -5-метил-4-(2-метил-2- -пропенил)-циклогексанонэтиленкеталь. В смесь 5,74 ммоль трифенилфосфо- нийметилида в 6 мл диметилсульфокси- да при 150 С добавляют раствор 1,5 г (2,87 ммоль) транс-3,4- Транс-4,5-3- - 2-бензилокси-4-( , 1 -диметш)е- нил -5-метил-4-(2-оксопропил)-цикло- гексанонэтиленкеталя в 6 мл тетра- гидрофурана и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 15- 25 с. Затем ее выливают в смесь 200 мл насыщенного раствора хлористого натрия с 200 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт промывают 200 мл насыщенного хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпариHR-масс-спектр (т/е): 522, 3712 (, вычислено для 522, 3696), 431, 407, 372, 113 и 92 (100%).

ПМР-спектр (CDClj) S : 0,75 (m, концевой метил); 0,92 (d, J 6 Гц, С-5-метил); 1,24 (s, гем-диметил); 3,35 (bm, карбиноловый и бензиловый метины); 3,90 (bs, этиленкеталь); 5,03 (s, бензиловый метилен) и 6,6- 7,5 (т, арил-Н).

/37878072

транс 3,4-транс-4,5-3-Е2-Бензш1 окси-4-( 1, 1 -диметилгептил) -2-т})енил - -4- (2-ок сипр о пил) З- ме тилцикл о г еп та нонэтиленкеталь также получают в со ответствии с описанным с использованием соответствующего 4(2-пропе нш1)-циклогептанонэтиленкеталя.

Пример 77. транс -3,4-

10 -транс 4,5-3- 2-бензилокси-4-( 1,1-ди- метилгептил)фенил 5-метил-4-(2-ок-

-транс 4,5-3- 2-бензилокси-4-( 1,1-ди- метилгептил)фенил 5-метил-4-(2-ок-

сопропил)-циклогексанонэтиленкеталь.

При 25 С в смесь 1,5 г (2,87 ммоль транс-3,4-транс-4, ензилокси- -4-(1, 1-диметилгептил)-фенил -4-(2- -оксипропил)-5-метилциклогексанонэти лена с 2,35 г (28,7 ммоль) ацетата натрия в 20 мл дихлорметана добавляют 1,93 г (9 ммоль) пиридинхлорхро- мата. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при , а затем выливают в смесь 250 мл диэтилового эфира. Органический экстракт высушивают над сульфатом магния и вьлари- вают с достижением количественного выхода целевого соединения в виде маслоподобного продукта,

ПМР-спектр (CDCl), S ; о,85 (т, метилы); 1,23 (s, гем-диметил); 1,80

(NS, ); 2,23 (bs, ); 3,3 (т, бензиловый метин); 3,93 (s, этиленкеталь); 5,05 (s, бензиловый метилен) и 6,7-7,6 (т, арил-Н). Аналогично окисление транс-3,4

-транс-4,5-3- 2-бензилокси-4-(1,1-ди- метилгептил)-фенил -4-(2-оксипропил)-

-транс-4,5-3- 2-бензилокси-4-(1,1-ди- метилгептил)-фенил -4-(2-оксипропил)-

-циклогептанонэтиленкеталя позволяет получить соответствующий 4-(2-оксо- пропил)-циклогептанонзтиленкеталь.

Пример 78. транс-3,4-транс5

0

5

е р

-4,5-3- 2-Бензилокси-4-(1,1-диметил- гептил)-фенил -5-метил-4-(2-метил-2- -пропенил)-циклогексанонэтиленкеталь. В смесь 5,74 ммоль трифенилфосфо- нийметилида в 6 мл диметилсульфокси- да при 150 С добавляют раствор 1,5 г (2,87 ммоль) транс-3,4- Транс-4,5-3- - 2-бензилокси-4-( , 1 -диметш)е- нил -5-метил-4-(2-оксопропил)-цикло- гексанонэтиленкеталя в 6 мл тетра- гидрофурана и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 15- 25 с. Затем ее выливают в смесь 200 мл насыщенного раствора хлористого натрия с 200 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт промывают 200 мл насыщенного хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпари73

вают получением маслоподобного остаг ка, которьй очищают хроматографичес- кой обработкой в колонке с 50 г си ликагеля, элюируя смесью 20% диэти- лового эфира с гексаном, в результате получают в виде маслоподобного продукта 1,17 г ( выход) целевого соединения,

HR-масс-спектр (т/е): 518, 3706 ( вычислено для C yHjoO : 518, 3747), 462, 427 407, 372, 371, 285 и 91 (100%).

ПМР-спектр (CDClj), : 1,25 (s, гем-диметил); 1,48 (DS, виниловый метил); 3,3 (т, бензиловый метин); 3,89 (s, этиленкеталь); 4,40 (т, виниловый водород); 5,02 (s, бензиловый метилен); 6,85 (т, арил-Н); 7,10 (d, J 8 Гц, арил-Н) и 7,4 (т, фе- нил-Н),

транс-3,4-транс-4,5-3 2-Бензил- окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил -5- -метил-4-(2-оксопропил)-циклогепта- нонэтиленкеталь подвергают конверсии аналогично описанному с получением соответствующего 4 -(2 -метил - 2- пропенил ) - щжлогептанонэтиленке- таля.

I. .

Пример 79. транс-3,4- -транс-4,5-3 2-Бензилокси-4-(1,1- -диметилгептил)-фенил -5-метил-4- -(2 метил-2-пропенил)-циклогексаНо

Смесь 1,1 г (2,12 ммоль) этилен- кетапя целевого соединения с 20 мл тетрагидрофурана и 20 мл 1 н„соляной кислоты выдерживают при температуре кипения в течение 5 ч, а затем перемешивают в течение 16 ч при 25°С. Реакционную смесь выливают в смесь 250 мл HacbffijeHHoro раствора хлористого натрия с 250 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт промьшают 250 мл насьнценного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают, получают целевое соединение в виде маслоподобного продукта,

HR-масс-спектр (т/е): 474, 3524, (, вычислено для 474, 3496), 418, 383, 327, 273 и 91 (100%).

137878074

Пример 80. цис-3 2-Бензил- (1,1-диметШ1гептил)-фенил -цис-5-метил-транс-4-(2-метил-2-про- с пенил)-циклогексанол и его аксиальный изомер о

В соответствии с примером 13, используя 1,00 г (2,12 ммоль) транс- -3,4 -транс-4,5-3 2 -б ензилок си -4 (1,1- 10 диметилгептил)-фенил1-цис 5 -метил™ -транс-4-(2-метил-2-пропениЛ)-пдк- логексанона, в виде маслоподобных продуктов получают 248 мг (25%-ный выход) транс-З, цис-4, транс-5-изоме- 15 ра целевого соединения и 720 г (71%) целевого соединения.

транс-3, цис-4, транс-5-Изомеро HR-масс-спектр (т/е): 476, 3664 (М , вычислено для С„ Н 0 : 476, 20 3642), 420, 335, 330, 329 (100%), 312, 311 и 283.

Целевое соединение по примеру 80. HR-масс-спектр (т/е): 476, 3646 (М , вычислено для 76, 25 3642), 420, 380, 329 и 9 (100%)„

30

35

40

45

50

Аналогично проводят конверсию транс-3,4-транс-4,5-3- 2-бензилокси- -4-(1,1-диметилгептил)-фенил -цис-5- -метил-транс-4-(2-метил-2-пропенил)- -циклогептанона в цис-3- 2-бензилок- си-4-(1,1-диметилгептил)-фенил -цис- -5-метил-транс-4-(2-метил-2-пропе- ннл)-циклогептанол и его соответствующие аксиальные производные.

Пример 81. цис-3- 2-Бензил- окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил - -транс-4-(3-ок си-2-метилпропил)-цис- -5-метилциклогексанол.

В соответствии с примером 5, используя 710 мг (1,49 ммоль) цис-3- -1.2-бензилокси-4-(1, 1 -диметилгептил)-фенил -цис-5-метил-транс-4-(2-метил- -2-пропенил)-циклогексанола в виде маслоподобных продуктов получают 322 мг (44%-ный выход) диастереомера А и 356 мг (48%-ный вькод) диастереомера В указанного в названии примера соединения.

Диастереомер А.

HR-масс-спектр (т/е): 494, 3769 (М, вычислено для C jHjoO : 494, 3747), 386, 301 и 91 (100%).

Аналогично проводят декетализацию транс-3,4-транс-4,5-3- 12-бензилокси- -4-( 1, 1- диметилгептил) 5-ме- тил-4-(2-метил-2-пpoпeнил)-цI клoгeп- тaнoнэтил енкеталя.

Аналогично проводят конверсию транс-3,4-транс-4,5-3- 2-бензилокси- -4-(1,1-диметилгептил)-фенил -цис-5- -метил-транс-4-(2-метил-2-пропенил)- -циклогептанона в цис-3- 2-бензилок- си-4-(1,1-диметилгептил)-фенил -цис- -5-метил-транс-4-(2-метил-2-пропе- ннл)-циклогептанол и его соответствующие аксиальные производные.

Пример 81. цис-3- 2-Бензил- окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил - -транс-4-(3-ок си-2-метилпропил)-цис- -5-метилциклогексанол.

В соответствии с примером 5, используя 710 мг (1,49 ммоль) цис-3- -1.2-бензилокси-4-(1, 1 -диметилгептил)-фенил -цис-5-метил-транс-4-(2-метил- -2-пропенил)-циклогексанола в виде маслоподобных продуктов получают 322 мг (44%-ный выход) диастереомера А и 356 мг (48%-ный вькод) диастереомера В указанного в названии примера соединения.

Диастереомер А.

HR-масс-спектр (т/е): 494, 3769 (М, вычислено для C jHjoO : 494, 3747), 386, 301 и 91 (100%).

Диастереомер В.

HR-масс-спектр (т/е): 494, 3790 (М , вычислено для 494, 3747) и 91 (100%).

75

Аналогично до соответствующих спиртов гидратируют остальные алке- нильные производные примера 80,

Пример 82. цис-3-Г4-(1,1- -Диметилгептил)-2-оксифенил -транс (3 окси-°2 метилпропил) тилциклогексанол, диастереомер А.

В соответствии с примером 6, используя 320 мг (0,648 ммо ль) диасте- реомера А цис-3- 2 бензилокси- 4--{1, 1 -диметилгептил)-фенил -транс 4(3 Окси-2 метилпрО1Шл)-цис -5 метил1,ик - логексанола, получают 221 мг (84% ный выход) целевого соединения, Т.пл (в смеси диизопропилового эфира с гексаном),

ИК спектр (хлороформ), см : 3588, 3407, 1616 и 1579,

НК-масс-спектр (т/е): 404, 3247 (М , вычислено для C2gH440j, 404, 3279), 386, 301, 233, 187, 161 и 147 (100%),

Вычислено, %: С 77,17; Н 10,96,

26 44 - з

Найдено, %: С 77,41; Н 10,77,

Диастереомер В,

Аналогично примеру 6, используя 350 мг (0,709 ммоль) диастереомера В 2 бензилокси 4( 1, 1 диметил гептил)-фенил -транс 4-(3-окси-2-ме тилпропил)-цис--5 метил циклогексано- ла, получают 255 мг ( выход) целевого соединения, Т,пл, 118 120°С (в смеси диизопропилового эфира с грксаном), .

13

НК-масс-спектр (т/е): 404, 3287 (М, вычислено для 404, 3279), 386, 318, 301 (100%), 233, 187, 167 и 147,

Вычислено, %: С 77,17; Н 10,96,

с,,,,о,

Найдено, %: С 77,40; Н 10,76, Аналогично проводят конверсию остальных бензиловых эфиров примера 81 в соответствующие фенолы.

Пример 83, цис-З- 2-Окси- 4(1, 1 диметилгептил)-фенил -транс 4 окси-циклогексанол.

Восстановление 3 2-окси-4( 1,1- -диметилгептил)-фенил --4 оксицикло гексанола в соответствии с примером 2 с использованием натрийборгидрида позволяет получить целевое соединение.

Аналогично в результате восстановления З- 2 окси-4 ( 1,1 -диметилгеп- ,

10

15

20

25

37878076

тил)-фенил 4-оксициклогептанона получают соответствующий спирт.

Испытания с применением тепловых болевых раздражителей,

а, Испытания на мышах с применением горячей пластины для определения анальгетпческого эффекта.

Используемая методика является модификацией методики Вулфа и Макдо нальда (I, Pharmacol Ехр. Ther 80, 300-30, 1944 г.). Регулируемым тепловым раздражителем воздействуют на лапы мыши через алюминиевую пластину толщиной 1/8-дюйма (3,175 мм). Под нижней поверхностью алюминиевой пластины помещают излучающую инфракрасный тепловой свет лампу на 250 Вт с рефлектором. Тепловой регулятор, диненный с термисторами на поверхности пластины, программирует работу лампового нагревателя таким образом, чтобы поддерживать постоянн то температуру на уровне 57°С, Каждую мышь помещают в стеклянный цилиндр (диаметр 6,5 дюймов, 165,1 мм), установленный на горячей пластине, включают счетчик времени с момента соприкосновения лапок животного с поверхностью пластины. Наблюдения за животными производят по истечении 0,5 и 2 ч после введения в организм животных испытываемого соединения до фиксации первых резких движений одной или обеими задними лапами или же до истечения 10 сек в случае отсутствия таких движений. Для морфина MPEj,,. при подкожном введении составляет 4-5,6 мг/кг.

Ь, Испытания для определения анальгетического эффекта на по резким движениям хвостом.

Это испытание на мьш1ах проводят согласно модификации методики д Амура и Смита, (I, Pharmacol Ехр, Ther 73,74-79, 1941 г,) с применением регулируемого источника интенсивной подачи тепла к хвосту животного. Каждое животное помещают в металлический цилиндр с выступом, причем хвост животного пропускают в один из его концов так, чтобы хвост располагался над закрытым ламповым нагревателем, В начале испытания алю- миниевьш экран над лампой убирают, благодаря чему световой поток проходит через щель и фокусируется на конце хвоста, Одновременно с этим включают счетчик времени, и фиксируют

30

35

40

45

50

55

внезапное вздрагивание хвоста мыши. Обычно мышь, в организм которой не вводят анальгетика, реагирует на тенловой раздражитель по истечении З -А с, В цепях защиты животного от ожога испытание прекращают по исте™ чении 10 с. Такому испытанию подвергают каждую мьшь по истечении 0,5 и 2 ч после, введения в ее организм морфина или испытываемого соедине ВИЯ. МРЕ 5(j для морфина при подкожном введении составляет 3, мг/кг Со Процедура с погружением xBiDCTa „ Данная методика является модифика- цией методики, разработанной Бенбасе™ том и др, (Archinto Pharmacoetyk, 122, 434, 1959 Га), Самца белой мыши (вес г) штамма Чарлз Ривер взвешивают и маркируют для иден тификации. Обычно группа животных для испытания лекарственного препарата включает в себя 5 особей, причем каждое такое животное кроме того, является контрольным животным. Для общих сортировочных целей новые испытываемые средства вначале вводят в дозировке 56 мг/кг внутрибрюшинно или подкожноS После введения в организм животного лекарственного средст- ва по истечении 0,5 и 2 ч каждую мышь помещают в цилиндр, снабженный отверстием для доступа воздуха,, закрытыми круглым нейлоновым тампоном, через который пропущен хвост животного о Цш1И1щр удерживают в вертикальном положении, полностью погрузив хвост в водяную баню с постоянной темпера- турой 56 С, Об окончании эксперимен - та судят по резкому движению или вра щению хвоста, что свидетельствует о перегреве В некоторых случаях после введения в организм лекарственного средства окончание эксперимента может оказаться менее ярко выраженным. С целью предотвратить нежелательный ожог ко)ки животного эксперимент прекращают и хвост удаляют из водяной бани по истечении 10 с. Промежуток времени до появления реакции на болевой раздражитель фиксируют в секундах, округляя до 0,5 Со Одновременно с сортировочными экспериментами проводят испытание по контролю подопыт ной среды и определению эффективности стандартного средства известного действия В том случае, если действие испытываемого средства не возвращается к исходным значениям основной

0 5 о

5

0

5

0

линии по истечении 2 ч замедленность реакции определяют по истечении 4 и 6ч. Конечное определение производят по истечении 24 ч, если по окончании эксперимента все еще наблюдается действие испытываемого средства.

Испытания с использованием химических болевых раздражителей.

Подавление болевых корчей, вызываемых фенилбензохиноновым раздражителем.

Мышам разновидности Каруорт CF - 1 (в группах по 5 особей) подкожно или через рот вводят физиологический раствор, морфин, кодеин или испытываемое соединение. Спустя 20 мкн (при подкожном введении) или О мин (при г оральном введении) животным каждой группы внутрибрюшинно вводят фенил- бензрхинон, который известен- как раздражитель, вызывающий сокращения брюшной полости„ Через 5 мин после введения раздражителя в течение 5 мин за мышами наблюдают, отмечая наличие или отсутствие болевых корчей. Таким образом определяют дозировки лекарственного средс-тва, в которых его необходимо вводить для предотвращения болевых корчей.

Испытания с использованием давления в качестве болевого раздражителя.

Для оценки эффективности испытываемого соединения при подавлении реакции агрессивного нападения, вызываемой раздражителем, в качестве которого используют защемление хвоста, пользуются модификацией процедуры Хаффнера (Experimentelli Phyfung Schmerjstellender. Dentch med WS chi 55, 731-732, 1929 г.). Для этой цели используют самцов белых крыс (вес 50-60 г) штамма Чарлз Ривер (Спрегью- Доли) CD. Перед введением лекарственного средства и по истечении 0,5; 1,2 и 3 ч после его введения в организм на основании хвоста крысы закрепляют 2,5-дюймовый (63,5 мм) зажим типа бульдог Джона Хопкинса. За конечный момент каждого эксперимента принимают четко выраженное атакующее поведение с угрожающими выпадами в направлении источника раздражения, причем фиксируют промежуток времени от начала эксперимента до его конца. В случае отсутствия атакующих действий в течение 30 с зажим удаляют, фиксируя результат как 30 с. При внутрибрюшинном введе 1ии морфин ока-

зывается активным в дозировке 17,8 мг/кг.

Испытания с применением электрического болевого раздражителя.

Для определения порога болевого ощущения используют модификацию ис- пытания с. вздрагиваниями-прыжками 5 разработанную Тененом (Psychophorma- cologia 12, 278-285, 1968 г.). Для этой цели применяют самцов белых крыс (вес г) штамма Чарлз Ривер (Спрегью-Доли) С. Перед введе- в орх анизм крысы лекарственного средства лапки каждой крысы погружа- ют в 20%-ный раствор глицерина в физиологическом растворе. Затем жи нотных помещают в камеру и подвергаю воздействию серией 1-секундных электрических ударов через лапы, которые производят с возрастающей величиной тока через каждые 30 с Величина тока при этом увеличивается в следующем порядке: ,39; 0,52; 0,78;

Мит - Время испытания - время подавления реакции

rlrrij л - -:- - - X I 00

Фиксированное время - время подавления реакции

Соединения по изобретению, используемые в качестве анальгетиков, вводятся в организм через рот или парентеральным путем в виде различных лекарственных форм, например в виде таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержшцих такие наполнители (носители)5| как крахмал, молочный сахар, глину некоторых типов и т.п. как в чистом виде, так и в смеси с теми же самыми или эквивалентными наполнителями (носителями). Кроме того, предлагаемые соединения можно вводить в организм в форме суспензий.

ли

и

н н

он он он

,с,н„ с(снр,с,н,,

,),3

1, i,-il; .; 1.«Ь| 2,3; 2,42; 2,72 и 3,04 мА. Поведение каждого животного оценивают по наличию вздрагиваний, издава1шю писка и по прыжкам или быстрым Движениям вперед при каждом электрическом ударе. Каждое животное подвергается воздействию электрических ударов одной и той же частоты с одной и той же программой увеличения тока непосредственно до истечения 0,5, 2,4 и 24 ч после введения в организм животного лекарственного препарата.

Результаты испытаний фиксируют в виде вьфаженного в процентах максимально возможного эффекта (МРЕ, %) Значения МРЕ для животных каждой группы статистически сопоставлягот со значениями МРЕ для стандарта и степени предотвращения с помощью лекар-- ственного средства. Значения МРЕ рассчитывают следующим образом;

растворов, эм льсий, сиропов и элик- сиров для употребления внутрь, причем в состав этих препаратов могут быть добавлены ароматизирующие, вкусовые и красящие агенты. Для орального введения наиболее приемлемыми являют- ся таблетки или капсулы g содержащ11е приблизительно от до 100 мГ соединения,

В соответствии с описанными испытаниями оцределяют анальгетическую активность некоторых соединений по изобретению. Результаты испытаний приведены в табл. 7 и 8,

Таблица 7

,71 1,26 2,58 7,85 0,29 0,46 1,1 0,55 0,63

И ОН I с(снр.,с,Н,,| 14,6 н он I c(cn,),j 0,3

нр,. он

Н), OCllj

но

Hj сно

н соон

cHj)j соон

CH)j COOCHj CH)CONH,

HjNH

cH.).

( CHj)jN(CHj) HCl

HjCHOnCHj (c) H CHOHCHj(d) CH/I(CH.).,HC1

(CH ) OH (CHj)OH

(

(CH.,)jOH

(e)

(CH Pj OH (CH j)j OH

(

(CH .:)j OH

(CHpjOH (CH,,)OH

(

(f)

H

H

H

H

H.

H

H

H

H

H

H

H

H

H

OH

OH

H

H

OH

0

H

H

H

OH

H

OH

0})

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH .

OH

OH

OH

OH

H

H

H

OH

H

OH

OH

NHAc .0- „0

OH

H

OH

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

1

I

1

I

2 2

2

2 2

. 2 . 2

I 1 т

(снл.онон

3

(.и С(СНз),

c(,, с(,и,,

С(СН,)С.Н,, c(CHj)C.H

с(сн,),,

C(CH,)CJ1,, С(СНз)С,П„ C(CHj)C,H,j

«сн,)с,н,/

С(СН,),,

ссснр с н,, ссснр с н,

С(СИ,),, С(СН,)С,Н„ С(СН,), C(CHj),, C(CH,)CjH,j

C(CH,)C.

С(СН,)С,Н„ С(СН,)С,И„

с(сн,),с,н„

С(,Н„

Ш2 н ч /

-о-с-СбН з

СНз Н. -O-C-GfiHi

1,15

2,64 -1,00

30,6 0.4

0,1

1,0

-56 v 1,00

7,8

-32

1,0 1,0 3,56

0,2 0,2 0,3

(СИ р он

Шз Н V / он (CH2)

(а) - (-) энантиомер; (Ь) - () энантиомер; с) - днастереомер А; (d) - диастерсомер В; (е) - (-) энантипмер; (f) - (+) энантиомер.

Противорвотное действие предлагаемых соединений испытывают на находящихся в естественных условиях кошках, которые не бьши подвергнуты анасте- зии.

Как показали испытания,.соединения по изобретению являются сильными про- тиворвотными средствами при введении лекарственного средства в организм перорально и парэнтерально виде различных лекарственных форм, напри- мер в виде таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержащих такие основы для приготовления лекарств, как крахмал, молочный сахар, глину некоторых типов и т.п. Эти лекарственные средства можно, вводить в составе капсул в смеси с теми же самыг-ш или эквивалентными им основами для приго-

товлёния лекарств. Их можно также

вводить в организм в форме суспензий, дисперсий, растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров для употребления через рот, которые могут включать в се- бя ароматизирующие, вкусовьге и красящие добавки. Дчя введения в организм через рот соединений по изобретению наиболее приемлемыми являются таблетки или капсу.иьк которые содержат прибли ительно от 0,01 до iOO мг лекарственного гфепарата на таблетку.

Дозировку, которая окажется наиболее приемлемой для пациента, опре- деляет врач, причем она зависит от возраста, веса и-реакции пациента, а также от пути введения лекарственного средства в организм. Однако обычно первоначальная доза ан.зльгетика ДЛЯ взрослых может находиться в ин тервале приблизительно от 0,1 до 750 мг/день при однократной или дробных дозах. Во многих сл.учаях отсутст- вует необходимость в том, чтобы она превышала 100 мг в день. Предпочтительная доза при введении через рот - 1, мг/день, а наиболее предпочтительная 1 ,0-50 мг/день. Предпочтительная доза при парентеральном введв НИИ составляет приблизительно 0,1-

100 мг/день, а более предпочтительная О,1-20 мг/день.

Как показали испытанияj ни для одного из испытуемых ж звотных при ис- пользуемых уровнях дозировки не были обнаружены признаки токсичности вещества, причем полезные свойства веществ бьши очевидны.

Формула изобретения

Способ получения производных 3- -{2-гидрокси-4 замещенных фенил)цик- лоалканола формулы

137878086

отличающийся тем, что восстанавливают кетон формулы

О

2

где R - 3-гидроксипропил, Л-гидроксибутил, 3-метоксипропил; Югде R, R , n имеют указанные значеR - 1,1 диметилгептил, 1-метил-ния,

гептилокси;с последующим дебензилированием поп « 1, 2,лученного продукта.