Способ получения гидрохлоридов замещенных 2- @ 4-окси-4-(п-фторфенил)бутил @ -4а,9в-транс-2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо/4,3в/индолов Советский патент 1987 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61P25/22 

Изобретение относится к способу получения HOBbix химических соединений ряда у-карболина, а именно гидрохлоридов замещенных 2- 4-окси-4- -(п-фтopфeнил)бyтил -4a,9b-tpaнc- -2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пири- до(4,3-Ь)индолов общей формулы

N-(CH2)3-CHОН

НС1

где X и Y - водород или фтор, оторые проявляют транквилизирующее ействие и-могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа поучения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Пример 1. Хиральный синтез энантиомеров 8-фтор-5-(п-фторфенил)- -2-4-ОКСИ-4-(п-фторфенил)бутил-2,3, 4,4а,5,9Ъ-гексагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь) индола гидрохлорида (1а).

oi-Энантиомер. 5-(п-Фторфенил)-2- -окситетрагидрофуран 230 мг растворяют в 30 мл метанола, добавляют свободное основание правовращающего 8- -фтор-5-(п-фторфенил)-2,3,4,4а,5, 9Ь--гексагидро-1Н-пиридо( 4,3-Ъ) индола 404 мг (1,25 ммоль)5 смесь перемепм- вают 15 мин, добавляют 150 мг катализатора 10%-ного палладия на угле и перемешанную смесь гидрируют при атмосферном давлении. После прекращения поглощения водорода катализатор удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и 10%-ным водным раствором гидро- ксида натрия. Водный слой экстрагируют опять этилацетатом, соединенные экстракты высушивают (MgS04) и выпаривают досуха. Остаток хромато- графируют на 20 г силикагеля и элюи- руют этилацетатом. Фракции, содержа щие требуемый продукт, соединяют, выпаривают досуха, растворяют в этиловом эфире и превращают в хлористоводородную соль путем добавления эфирного раствора хлористого водорода. Выход 144 мг, т. Ш1. 248 - 252°C,ot (ч-) 30,1°С (метанол).. По результатам анализа методом жидкостной хроматографии при высоком давлении чистота 97,5%.

/Ь-Энантиомер. К раствору 53 мг (0,95 ммоль) .гйдроксида калия в 50 мл метанола добавляют в атмосфере азота 613 мл (1,9 ммоль) левовращающего хлористоводородного 8-фтор-5-(п- -фторфенил)-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагид- ро-IH-пиридо(4,3-Ь)индола, , (-) 40,9 (метанол), и смесь перемешивают до полного растворения. К раствору добавляют 346 м г (1,90 ммоль) левовращающег о 5-(п-фторфенил)-2-ок- ситетрагидрофурана, растворяют в небольшом обьеме метанола, и полученный раствор перемешивают 15 мин при комнатной теьшературе. Раствор охлаждают до 5 С и добавляют в те- чение 20 мин 120 мг (1,90 ммоль) циа- ноборгидрида натрия в небольшом количестве метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 45 мин, затем добавляют 250 мг гйдроксида калия и перемешивают до растворения. Растворитель вьщержи- вают в вакууме, и остаток распределяют между этилацетатом и водой.После повторной экстракции водной фазы соединенные органические экстракты сушат (MgSO), выпаривают в вакууме и получают 1,014 г масла. Его хрома- тографируют на 30 г силикагеля, и получают 653 мг требуемого продукта -в виде масла. Масло превращают в хлористоводородную соль и получают 400 мг. Т. пл. 252-257 С (разлагается), об -33,7°С (метанол). Найдено, что продукт представляет собой |3-энантиомер чистотой 99%. После обработки маточного раствора получают еще 80 мг продукта. Т. пл. 254- 258 С (разлагается). Суммарный выход 56%.

V-Энантиомер. В 25 мп метанола растворяют 2,07 мг (6j4 ммоль) хлористоводородного d ()-8 фтор-5-(п-фтор- фенил)-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н- .-пиридо(4,3-Ь)индола, at (+) 39°С, и 1,3 г (7,1 ммоль) ле- . вовращающего 5-(п-фторфенил)-2-окси- тетрагидрофурана и раствор перемешивают, в атмосфере азота при комнатной температуре 15 мин. Добавляют 300 мг катализатора 5%-ного палладия на угле и смесь гидрируют при атмосферном давлении 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как указано для об-энантиомера, и получают 2,4 г неочищенного продукта в виде желтой пены. Пену растворяют в 40 мл ацетона, и полученный раствор добавляют к 20 мл этилового эфира, насыщенного хлористым водородом. После стояния при комнатной температуре в течение 2 ч смесь фильтруют и получают 980 мг хлористоводородной соли.

Фильтрат выпаривают и получают 1,7 этилацетате, и результирующую смесь

- л О

пены. Ее хроматографируют отдельно на силикагеле, полученные фракдии опять обрабатывают хлористым водородом и получают соответственно 140мг, oiJD + (метанол) и 800 мг (+) 1,7°С (метанол). Оба продукта имеют температуру плавления 254-256°С. Методом жидкостной хроматографии при высоком давлении усперемешивают при 20 С 1 ч для гранулирования осадка. Продукт собирают фильтрованием,.про№лвают этилацета- том и сушат при 40°С на протяжении 5 ночи с получением 146 мг (32%) продукта, т. пл. 199-201°С.

Пример 3. dl-5-(п-Фтopфe- нил)-2-(4-ГИДРОКСИ-4-(п-фторфенил)- -бутил-2 ,-3,4, 4а, 5, 9Ь-гёксагидро-1Н-

тановлено, что каждый из них пред- 20 пиридо(4,3-Ь)индола гидрохлорида.

ставляет собой У-энантиомер чистотой

98%.

Используя указанную,методику, но с применением в качестве исходного гидрохлорида dl-5-(п-фторфенил)- -2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пири- 25 до(4,3-Ь)индола, получают 370 мг (89%) неочищенного продукта, т. гш. 188-191°С. Очистка с использованием хроматографии на силикагеле, элюиро- вание смесью 1;1 гексан/этилацетат,

о-Энантиомер. К хлористоводородному 1 (-)-8-фтор-5-(п-фторфенил)- -2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пири- до(4,3-Ь)индолуМ (-) 40,9°С (968 мг, 3,0 ммоль), растворенному в минимальном количестве этанола, добавляют эквимолярное количество пра- ЗО Дают 29 мг чистого целевого соедивовращающего. 5-(п-фторфенил)-2-окси- тетрагидрофурана. Смесь нагревают на паровой бане, добавляя дополнительное количество этанола до образованения, т. пл. 208-210 С.

Действие соединений I на заметные, вызванные амфетамином симптомы, исследуют на крысах. Группы из пяти ния гомогенного раствора. Раствор ос- с крыс помещают в закрытую пластмассо- тавляют охлаждаться до комнатной тем- вую клетку размерами приблизительно пературы и получают 1300 мг неочи- 26 х 42 х 16 см. После непродолжи- щенного О-энантиомера в виде бледно- .тельного периода акклиматизации в желтой смолы. Смолу превращают в хло- клетке крысам каждой группы вводят

40 подкожно испытуемое соединение. Затем спустя 1,5 и 24 ч им дают нит- раперитонально d-амфетаминсульфат, 5 мг/кг. Через час после введения амфетамина каждую крысу наблюдают с ристоводородную соль, 835 мг (57%). Т. пл. 240-250°С. Ее хроматографируют на 30 г силикагеля, и фракции элюированного продукта выпаривают, снова обрабатывают эфирным раствором

хлористого водорода и получают 610 мг . 45 характеристик, ее поведения

Т.Пл. 257-260°С. oi- (-) 2,7 с

(метанол), чистота которого 98% (по

жидкостной хроматографии при высоком

давлении).

Пример 2. д1-8-Фтор-5-фенил- gg лить эффективную дозу испытуемого

-2-(4-ГИДРОКСИ-4-(п-фторфенил)-бутил- соединения, необходимую для подведения или брокирования характерного амфетаминного поведения - движения

вызванного амфетамином, которое сос тоит в движении по клетке. На основании данных о поведении после амфе тамина с учетом дозы можно опреде-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пиридо- (4,3-Ь)индола гидрохлорйда.

Смесь 300 мг dl-8-фтop-5-фeнил- -2,3,4,4а,5,9Ь-г8ксагидро-1Н-пири- до(4,3-Ь)индола гидрохлорида, ТО мл этилацетата, 10 мл насьщенного раствора карбоната натрия встряхивают, слои разделяют, и к органическому

по клетке - для 50% подопытных крыс

SsCED o)Выбранное время оценки совпадает с пиковым действием амфетамина, составляющим 60-80 мин после- введения этого средства.

слою добавляют 45 мг катализатора (5%-ный палладий на угле) и 273 мг 1-5-(п-фторфенил)-2-гидрокситетра- гидрофурана. Эту смесь встряхивают 5 ч при 50 С под давлением водорода 1 атм. Результирующую смесь фильтруют, к фильтрату добавляют 1, 1 моль- эквивалента хлористого водорода в

этилацетате, и результирующую смесь

- л О

перемешивают при 20 С 1 ч для гранулирования осадка. Продукт собирают фильтрованием,.про№лвают этилацета- том и сушат при 40°С на протяжении ночи с получением 146 мг (32%) проукта, т. пл. 199-201°С.

Пример 3. dl-5-(п-Фтopфe- нил)-2-(4-ГИДРОКСИ-4-(п-фторфенил)- -бутил-2 ,-3,4, 4а, 5, 9Ь-гёксагидро-1Н-

Используя указанную,методику, но с применением в качестве исходного гидрохлорида dl-5-(п-фторфенил)- -2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Н-пири- до(4,3-Ь)индола, получают 370 мг (89%) неочищенного продукта, т. гш. 188-191°С. Очистка с использованием хроматографии на силикагеле, элюиро- вание смесью 1;1 гексан/этилацетат,

нения, т. пл. 208-210 С.

вызванного амфетамином, которое состоит в движении по клетке. На основании данных о поведении после амфетамина с учетом дозы можно опредепо клетке - для 50% подопытных крыс

SsCED o)Выбранное время оценки совпадает с пиковым действием амфетамина, составляющим 60-80 мин после- введения этого средства.

513332396

Соединения 1 испытывают при доэи- соответствующими S-замещенными 5- рювке до 32 мг/кг (подкожно), токсич- -арил-1,2,3,4-тетрагидропиридо- ных эффектов не дают. Сравнение ак- (4.3-Ь)индолами. Блокада амфетами- тивности соединений I проводится с нового стереотипа у крыс дана в табл. 1

Таблица

Изобретение касается замещенных индола, в частности гидрохлоридов 2- 4-окси-4-фенил (или п-фторфенил)- бутил -4а,9Ь-транс-2,3,4,4а,5,9Ь- -гексагидро-1Н-пиридо (А,З-Ь)индолов, которые проявляют транквилизирующее действие и могут быть использованы в медицине. Цель - создание активных веществ указанного класса. Получение нового индола ведут из соответствующего (+) или (±) амина и эквимоляр- ного количества 5-(п-фторфенил)-2- -окситетрагидрофурана в среде реакционно-инертного растворителя в присутствии эквивалентного количества цианоборгидрида натрия или водорода и каталитического количества палладия в качестве восстановителя при комнатной температуре. о -Энантио- мер получают с 97,5%-ной чистотой, т, пл. 248-252°С, ( + ) 30, fС (метанол), Э-энантиомер - с чистотой 99%, т, пл. 254-258°C,ot (-) 33,7°С, у-энантиомер - с чистотой 98%, т. пл. 254-256°С,о(, (+) 1,7°С, S -энантиомер - с чистотой 98%, т. пл. 257-260°С и Ы . (-) 2,7°С. В сравнении с известными S -замещенными 5-арил-1,2,3,4- -тетрагидро-(4,З-Ь)индолами новые вещества в отношении действия амфетамина проявляют лучшую активность. 2 табл. СО оо 00 оо СлЭ со О4

ц-г он

НС1

0,032-0,1 0,032-0,1-0,032-0,1 0,.1-0,32 Внутри- -fбрюшинно

0,32-1,0 0,1-0,32 0,1-0,32

Перрораль- но

F

-(CHi)j-(jH-O-F ОН .

Hci

0,1-0,32 0,1-3,2 ; 1,0-3.,2 3,2-10 Внутрибрюшинно

1-3,2 0,32-1,0 1,0-3,2

В табл. 2 даны значения EU, по- S-энантиомерами соединения 1а. Опыты (енные с очищенными oi. , 1 , и проводились в течение 72 часов.

лученные

Перро.рально

Таблица 2

Формула изобретения

Способ получения гидрохлоридов замещенных 2- 4-окси-4-(п-фторфенил)- бутил -4а,9Ь-транс-2,3,4,4а,5,9Ь- -гексагидро-1Н-пиридо(4,3-Ь)индолов общей формулы

X (Г,H„,-РН-(

ОН

НС1

где X и Y - водород или фтор, отличающи йся тем, что, правовращающий или рацемический амин общей формулы

где X и Y име1от указанные значения, (Подвергают взаимодействию с эквимо- лярным количеством 5-(п-фторфанил)- . -2-окситетрагидрофурана в среде реакционно-инертного органического растворителя в присутствии эквийалент- ного количества цианоборгидрида йат- рия Лши водорода и каталитического количества палладия в качестве вос- становителя при комнатной темпера- туре.