нагревают до температуры 125°С в атмосфере азота и добавляют в смесь 8,7 мл бортрифторэфирата. После нагревания с обратным холодильником в течение 1 ч реакционную смесь охлаждают и добавляют 10 мл воды с последующим добавлением 40 мл 6 н. раствора гидрата окиси натрия. Реакционную смесь нагревают в течение 5 мин на паровой бане, охлаждают и подкисляют 6 н. соляной кислотой. Водный слой экстрагируют тремя порциями по 100 мл серного эфира и эфирные экстракты, промытые одной порцией 25 мл 10%-ного раствора бикарбоната натрия и 125 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 12,7 г сырого маслоподобного продукта, который очищают силикагелевой хроматографической обработкой с получением 5,0 г й/-5-окси-2,2-диметил-7-(1-метил4-фенилбутил)-4-хроманона в форме бесцветного масла. ИК-спектр для СНС1з: С:О 1635 см-. ЯМР-спектр: б ™s : 1-1,7 (М, 7, а-метил, этилен); 1,5 (S, 6, gem, диметил); 2,3- 2,9 (М, 3, бензиловый метилен, метинил); 2,65 -(S, 2, а-метилен); 6,1-6,35 (М, 2, ароматический); 6,9-7,4 (М, 5, ароматический); 11,53-11,63 (d, 1, гидроксил). Подобным же образом проводят конверсию 2-(3,5-диоксифенил)-6-фенилгексана в /-5-окси-2,2-диметил-7-(1-метил - 5-фенилпентил)-4-хроманон (маслоподобный продукт) . ЯМР-спектр; , 1.2 (d, 3, а-метил, 1 7 cps); 1,4 (S, 6, gem, диметил); 1,0- 1,9 М, 6-СН2-(СН2)з-С(СНз) 2,3-2,8 (М, 3, бензиловый метилен, метинил); 2,7 (S, 2, а-метилен); 6,2-6,4 (М, 2, ароматический); 7,1-7,3 (М, 5, ароматический); 11,6 (S, 1, гидроксил). Проводят конверсию 1-(3,5-диоксифенил)-2-фенилэтана в й/-5-окси-2,2-диметил7- (2-феннлэтил) -4-хроманон (масло). ИК-спектр: (CHCla: С : О) 1645 см-. ЯМР-спектр: б ™5 : 1,45 (S, 6, gem, диметил); 2,65 (S, 2, а-метилен); 2,65 (S, 4, этилен); 6,25-6,3 (2d, 2, ароматический); 7,2 (S, 5, ароматический); 11,6 {S, 1, гидроксил-ВаО сверху). MS: (моль, ион) 29. Проводят конверсию 2-(3,5-диоксифенил)-4-фенилбутана в /-5-окси-2,2-диметил7-(1-метил-3 - фенилпропил)-4 - хроманон (масло). ЯМР-спектр: б : 1,3 (d, 3, метил); 1,45 (S, 6, gem, диметил); 1,55-2,1 (М, 2, метилен); 2,25-2,75 (М, 3, бензиловый метилен, метинил); 6,15 (d, 2, ароматический), 7,1 (S, 5, ароматический); 11,6 (S, 1, гидроксил-ОгО сверху). MS: (моль, ион) 324. Проводят конверсию 2-(3,5-диоксифенил)5-фенил-пентан (5,27 г) превращают реакцией с 4,81мл бортрифторэфирата и 2,08 г свежеперегнанной кротоновой кислоты вместо 3-метилкротоновой кислоты в с/ 5-окси2-метил - 7-(1-метил - 4-фенилбутил)-4-хроманон. ЯМР-спектр: : 1,1 (D, 3, а-метил, I 7HZ); 1,4 (0,з,2-метил, I 7HZ); 1,3-1,8 (М, 4-этилен); 2,2,-2,9 (М, 5, аметилен, бензиловый метилен, метинил); 4,6 (М, 1 метиниловый эфир); 6,1, 6,2 (2D, 2, ароматический, I 1 HZ); 6,9-7,4 (М, 5, ароматический); 11,7 (S, 1, фенольный ОН). Проводят конверсию 4-(3,5-диоксифенил)-1-феноксипентана в с(5-окси-2,2-диметил-7-(1-метил-4-феноксибутил)-4 - хроманон, светло-желтый маслоподобный продукт. Элементарный анализ для С22Н2б04. Вычислено, %: С 74,55; Н 7,39. Найдено, %: С 74,56, Н 7,36. Проводят конверсию 4-(3,5-диоксифенил)-1-(4-пиридил)-пентана в й/-5-окси-2,2диметил-7-1-метил - 4-(4-пиридил)-бутил-4хроманон, маслоподобный продукт; Кг 0,39 (силикагель, 1 бензола, 1 этилацетата). ЯМР-спектр: б ™|, : 1-1,90 (М, 13-Н, метилен, метильный дублет при 1,20, I 7 HZ и gem диметильный синглет при 1,5); 2,43-2,86 (М, 5-Н, метилен, метинил, включающий в себя синглет, два по С-ЗН при 2,71); 6,26 (b,d,S, 1Н, ароматический); 6,33 (b,d,S,li, ароматический); 7,00-7,20 (Ь, d, D, 2-Н, пиридин ароматический); 7,25 (6, d S, 1-Н, гидроксил); 8,41-8,61 (6, d, D,2-Н, пиридин ароматический). d/-5-OKCH-2,2 - диметил-7-(1-метил-3-феноксипропил)-4-хроманон получают из 3(3,5-диоксифенил)-1-феноксибутана в виде масла; 0,7 (силикагель, 18 бензола; 1 этилацетата). MS: (моль, ион) 340. Результаты элементарного анализа для C2lH24O4. Вычислено, %: С 74,09; Н 7,-11. Найдено, %: С 74,04; Н 7,19. Проводят конверсию i//-2-(3,5-диоксифеил)-1-(2-фенилэтокси)-пропана в /-2,2-диетил-5-окси-7-.1 - метил-2-(2-фенилэтоси) -этил -4 - хроманон (маслоподобный родукт). ЯМР-спектр: б . (d, I 6 HZ. етил); 1,48 (S, gem, диметил); 2,73 (S, -3 метилен); 2,86 (t, I 7 HZ, CH2Ph); ,9 (m, метин); 3,50 (d, 1 7 HZ-CH2O-); ,65 (f, I 7HZ, -OCH2-); 6,31 (d, I 1 HZ ( ArH); 6,38 (d, I I HZ, ArH); ,26 (S, Ph); 13,33 (S, фенол). Пример 2. с//-5-Окси-3-оксиметилен,2-диметил - 7-(1-метил - 4-фенилбутил)-4- . романон. В гидрид натрия, полученный промывкой
50%-ной масляной дисперсии гидрида натрия (6,67 г) пентаном по каплям в течение 30 мин добавляют раствор 4,7 г d/-5-OKCH2,2-диметил-7-(1 - метил-4 - фенилбутил)-4хроманона в 23,1 г этилформиата. Далее эту реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют в нее 350 мл серного эфира. Конечную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 1 н. соляной кислотой. Эфирный слой отделяют, а водный слой экстрагируют тремя порциями серного эфира по 100 мл. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 5,7 г Ш-5-ОКСИ - З-оксиметилен-2,2-диметил-7(1метил-4-фенилбутил)-4-хроманона в виде маслоподобного продукта.
ЯМР-спектр: б™|, : 1,05-1,8 (М, 13, gem, диметил, а-метил, этилен); 2,45 (М, 3, бензиловый метилен, метинил); 6,2-6,5 (М, 2, ароматический); 7,0-7,6 (М, 6, ароматический, метиниловый эфир); 11,3-11,36 (2 b,d, S, 1, фенильный гидроксил); 13,3, 13,5 (2 Ь, d, S, I, гидроксил).
ИК-спектр (СНСЬ): :С:0, 1625 см-.
Подобным же образом продукты примера 1 превращают в:
dl-5 - окси-З-оксиметилен-2,2 - диметил-7(1-метил-5-фенилпентил)-4-хроманон.
ЯМР-спектр: 6j, : 1,2 (D, 3, а-метил, I 7cps); 1,6 (S, 6, gem, диметил); 1,0- 2,0.
М, 6, СН2(СН2)зСН(СН2) 2,3-2,8 М, 3, бензиловый метилен, метинил); 6,2-
6.4(М, 2, ароматический); 7,1-7,4 (М, 6, ароматический, виниловый); 11,4 (Ь, d, S, 1, фенольный гидроксил).
5-Окси - 3-оксиметилен-2,2-диметил-7-(2фенилэтил)-4-хроманон (маслоподобный продукт).
ИК-спектр (СНС1з): С : О, 1625 см-Ч
ЯМР-спектр: : 1,5 (S, 6, gem, диметил); 2,85 (S,4, этилен); 6,2,6,3 (d, 2, ароматический); 7,0-7,5 (М, 6, ароматический, метинил); 11,35 (S, 1, гидроксил-DgO сверху); 13,4 13,6 (d, 1, гидроксил-D2O сверху).
MS: (моль, ион) 324.
Л-5-Окси - З-оксиметилен-2,2 - диметил-7(1-метил-З-фенилпропил) -4-хроманон (маслоподобный продукт).
ЯМР-спектр: б™| . 5 (d, 3, метил),
1.5(S, 6, gem, диметил); 1,65-2,1 (М, 2, метилен);
2,25-2,75 (М, 3, бензиловый метилен, метинил); 6,15; 6,3 (2d, 2, ароматический); 7,1 (М, 6, ароматический, олефиновый протон); 11,3 (S, 1, гидроксил - ОзО сверху); 13,3 13,8 (d, 1, гидроксил-D2O сверху).
MS: (моль, ион) 352.
d/-5 - Окси-3-оксиметилен-2-метил-7-(lмeтил-4-фeнилбyтил)-4-хроманон.
ЯМР-спектрограмма: б |,, : 1,1 (D, 3, а-метил, I 7HZ); 1,5 (D, 3,2-метил, 1 7 HZ); 1,3-1,8 (М, 4-этилен); 2,3-2,9 (М, 3, бензиловый); 4,9 (М, 1, метиниловый эфир, I 5HZ); 6,2, 6,3 (2D, 2, ароматический, I 1 HZ); 6,9-7,4 (М, 6, ароматический, виниловый); 11,2 (b,d,S, 1 фенольный ОН).
й /-5-Окси - 2,2-диметил-7-(1-метил-4-феноксибутил)-4-хроманон превращают в dl-5окси-3-оксиметилен - 2,2-диметил-7-(l-мeтил-4-фeнoкcибyтил)-4 - хроманон; Rf 0,44 (силикагель, 18 бензола, 1 этилацетата).
MS (моль, ион) 382.
Проводят конверсию /-5-оксй-2,2-диметил-7- 1 - метил-4-(4 - пиридил)-бутил - 4хроманона в /-5-окси-3-оксиметилен-2,2-диметил-7- 1 - метил-4-(4-пиридил)-бутил - 4хро.манон, вязкое масло;
Rf 0,15 (силикагель, 1 бензола : 1 этилацетата). Проводят конверсию /-2,2-диметил-5-окси-7-1-метил - 2-(2-фенилэтокси)-этил-4-хроманона в й(/-2,2-диметил-3-оксиметилен-5-окси-7- 1-метил - 2-(2-фeнилэтoкcи)-этил -4xpoмaнoн (масло); Rf 0,35 (силикагель, пентан, серный эфир в соотношении 1:1).
Пример 3. Л-5-Окси-2,2-диметил-7-(2гептилокси) -4-хроманон.
В раствор 18,5 г (87,1 ммоль) 5,7-диокси2,2-диметил-4-хроманона и2,44 г
(43,5 ммоль) гидрата окиси калия в 58 мл М,Ы-диметилформамнда при перемешивании добавляют 15,77 г (88,0 ммоль) 2-бромгептана. Эту смесь выдерживают в течение 4 дней при температуре 100°С, охлаждают
до комнатной температуры и затем добавляют в смесь ПО мл водного раствора гидрата окиси натрия (1 н. раствора), 45 мл воды и 150 мл хлороформа. Такую смесь перемешивают и отделяют хлороформовый
слой. Водный слой экстрагируют дополнительными 150 мл хлороформа. Объединенные хлороформовый слой и хлороформовый экстракт промывают двумя порциями по 100 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением маслоподобного продукта. Непрореагировавщий 2-бромгептан удаляют дистилляцией, а остаток очищают силикагелевой хроматографической обработкой с получением 5,90 г (22,1%) целевого соединения в виде масла.
ЯМР-спектр (CDCla): б - 12,4 (один протоновый синглет, гидроксильный); 5,7 и 6,0 (два протоновых дублета, 1 3 HZ, ароматические протоны); 4,1-4,7 (один протоновый мультиплет, эфирный метил); 2,7 (2, протоновый синглет, С-3 метилен); 0,7- 2,0 (мультиплет 22 протонов для остальных протонов, gem, диметил, наблюдаемый в виде синглета при 1,5).
Подобным же образом й /-5-окси-2,2-диметил-7- 2-(5-фенил)-пентилокси -4 - хроманон получают с использованием 2-бром-5фенилпентана вместо 2-бромгептана, температура плавления 83-84°С.
Результаты элементарного анализа для
С22Н2бО4.
Вычислено, %: С 74,55, Н 7,39.
Найдено, %: С 74,68, Н 7,46.
й /-5-Окси - 2,2-диметил - 7-(l-мeтил-3-фeнилпpoпoкcи)-4-xpoмaнoн получают из 2бром-4-фенилбутана в виде масла.
ЯМР-спектр: б ™|, : 1,25, 1,35 (d, 3, метил); 1,4 (S, 6, gem, диметил); 1,6-2,4 (М, 2, метилен); 2,6 (S, 2-бензиловый метилен); 2,85 (S, 2,3, а-метилен); 4,05-4,7 (М, 1, метинил); 5,9 (6d, 2, ароматический); 7,25 (S, 5, ароматический).
dl-B - Окси-2,2-диметил-7-циклогексилокси-4-хроманон получают из бромциклогексана; температура плавления составляет 72-75°С.
Пример 4. с /-5-Окси-3-оксиметилен2,2-диметил-7-(2-гептилокси)-4-хроманон.
В раствор гидрида натрия, полученный промывкой 9,23 г (192 ммоль) 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле пентаном по каплям в течение 30 мин добавляют раствор 5,90 г (19,2 ммоль) dl-5-оксн - 2,2-диметил - 7-(2-гептилокси)-4хроманона в 34,9 мл (432 ммоль) этилформиата. После завершения операции добавления добавляют 475 мл серного эфира и конечную смесь кипятят с обратным холодильником. По истечении 18 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 1 Н. соляной кислотой. Органический слой отделяют, а водный слой далее экстрагируют тремя порциями по 125 мл серного эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 6,41 г (свыше 100%) (/-5-окси-З-оксиметилен-2,2-диметил-7-(2 - гептилокси)-4хроманона в виде масла.
ЯМР-спектр: 6 JQ, 13,4 (один широкий протоновый синглет, гйдроксильный); 11,8 (один протоновый синглет, фенольный гидроксил); 7,4 (один широкий протоновый синглет, винил); 6,1, 6,0 (2, однопротоновых дублета); 1 3 HZ, ароматический, 4,8-4,2 (один протоновый мультиплет, метин); 2,1 - 0,7 (мультиплет, 20 протонов для остальных протонов).
Подобным же образом проводят конверсию соответствуюших исходных реагентов примера 6 в (/-5-окси3-метилен-2,2-диметил-7-; 2-(5 - фенил)-пентилокси -4-хроманон, маслоподобный продукт.
ЯМР-спектр: -б , : 1,3 (D, 3-сх-метил, 1 7 HZ); 1,3-2,0 (М, 4, этилен); 1,4 (S, 6 gem, диметил); 2,3-2,8 (Ь, d. Т, 2-бензиловый метилен); 4,1-4,7 (М, I, метин); 5,8- 6,0 (М, 2, ароматический); 7,0-7,4 (М, 6,
ароматический и виниловый); 10,0 (S, 1, фенольный); 13,3 (b,d,S, 1, гйдроксильный) .
dl-5-Окси - 3-оксиметилен-2,2-диметил-7,2-(4-фенил)-бутилокси -4-хроманон, маслоподобный продукт.
й /-5-Окси-3 - оксиметилен-2,2 - диметил-7циклогексилокси-4-хроманон.
ИК-спектр (бромид калия): С:0 1620 см-1; ОН 3420 см .
MS: (мол. ион) 318).
ЯМР-спектр: б ™g, : 1,1-2,3 (М, 10, СзНю-ЦИклогексил); 1,55 (S, 6, gem, диметил); 4,1-4,5 (М, 1-циклогексил, метинил); 3,9-6,1 (М, 2, ароматический); 7,1-7,5 (d, 1, метинил); 11,6 (S, 1, гидроксил, сверху). dl - 5-Окси-З-оксиметилен - 2,2-диметил-7(1-метил - 3-феноксипропил)-4 - хроманон, маслоподобный продукт, с использованием исходного реагента примера 1; Rf 0,42 (силикагель, 18 бензола, 1 этилацетата). MS: (мол. ион) 368.
Пример 5. с /-5-Окси-2,2-диметил-7-(1метил-4-фенилбутокси)-4-хроманон.
Смесь 16,4 г (100 ммоль) 5-фенил-2-пентанола, 26 мл (200 ммоль) триэтиламина и 80 мл сухого тетрапдрофурана в атмосфере азота охлаждают в бане воды со льдом, 8,5мл (110 ммоль) пентансульфонилхлорида в 20 мл сухого тетрагидрофурана добавляют по каплям с такой скоростью, что температура поддерживается практически на
постоянном уровне. Далее смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем ее фильтруют для здаления триэтиламингидрохлорида. Осадок промывают сухим тетрагидрофураном и промывные жидкости
объединяют с фильтратом, после чего их выпаривают при пониженном давлении с получением продукта в виде маслоподобного материала. Это масло растворяют в 100 мл хлороформа и раствор промывают
2 порциями по 100 мл воды, а затем одной порцией 20 мл насыш,енного рассола. При выпаривании растворителя получают 21,7 г (выход 89,7%) 5-фенилг1ентанолмезилата, который используют на следующей стадии
без предварительной очистки.
Смесь 2,08 г (10 ммоль) 2,2-диметил-5,7диокси-4-хроманона с 2,76 г (20 ммоль) карбоната калия, 10 мл Н,К-д; метилформамида и 2,64 г (11 ммоль) 5-фенил-2-пентанолмезилата в атмосфере азота выдерживают при 80-82°С в масляной бане в течение 1,75 ч. Далее смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в 100 мл смеси льда с водой. Водный раствор
экстрагируют двумя порциями по 25 мл этилацетата и объединенные экстракты промывают последовательно 3 порциями по 25 мл воды и одной порцисп 25 мл пасыш,енного рассола. Затем экстракт сушат
над сульфатом магния, обесцвечивают активированным углем и выпаривают с получением продукта в виде масла, которое кристаллизуется при затравке массы кристаллами чистого продукта; температура плавления 83-84°С. Выход продукта количественпый.
Пример 6. й/-5-Окси-2,2-диметил-7- (2гептилмеркапто) -4-хроманон.
В раствор 19,7 г (87,1 ммоль) 5-окси-7меркапто-2,2-диметил-4-хроманона и 2,44 г (43,5 ммоль) гидрата окиси калия в 58 мл М,Ы-диметилформамида добавляют при перемешивании 15,77 г (88,0 ммоль) 2-бромгептана. Эту смесь нагревают в течение 4 дней при 100°С, охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют в смесь 110 мл 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия с 45 мл воды и 150 мл хлороформа. Общую смесь перемешивают, фазы разделяют и водный слой экстрагируют дополнительными 150 мл хлороформа. Объединенные хлороформовые растворы промывают двумя порциями по 100 мл I н. раствора гидрата окиси натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до маслоподобного продукта. Непрореагировавший 2-бромгептан удаляют дистилляцией и остаток очишают хроматографической обработкой с силикагелем с получением целевого продукта.
Формула изобретения
1. Способ получения производных хроманона Формулы
ОН
Ч..
где RI и R2 - атом водорода, метил или этил;
Z представляет собой:
а)алкилен, содержащий от 1 до 9 атомов углерода;
б)(алк1)т-О-(алк2)п-, где каждый из (алк) и (алка) представляет собой GI-Cg алкилен при условии, что сумма атомов углерода (алк1) -f (алка) не превышает 9;
каждый из m и « - целое число О или 1;
W - метил, фенил, л-хлорфенил, л-фторфенил, пиридил или циклогексил при условии, что когда W - метил, Z представляет собой -(алк1)т-О-(алк2)п-; отличающийся тем, что соединение формулы
ОН
z-ъ
где RI, Ra, Z и W имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с этилформиатом в присутствии гидрида натрия в среде органического растворителя, такого как эфир.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре кипения реакционной среды.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. К. Бюлер, Д. Пирсон. Органические синтезы, М., «Мир, 1973, т. 2, с. 164.
