Способ получения смеси глицерил-1,2-и 1,3-бис/ди-н-пропилацетатов/,проявляющей свойства депрессанта центральной нервной системы Советский патент 1986 года по МПК A61K31/22 A61P25/24 

1 1

Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно к способу получения смеси глицерил-ди-н-пропил- ацетатов, отвечающих общей формуле

н-с.,-ц

Н- С.,Н.

СИ- с-о-сн

R-0 -СН

. ,R-0 CH,

где R и R являются различными и означают водород или ди-н-пропилацети- ловый радикал.

Цель изобретения - снижение токсичности и повышение эффективности известного депрессанта центральной

нервной системыс

Пример 1,. В колбу, предпочтительно сухую, загружают 9,1 кг (9,3 л) пиридина и 1,229 кг (13,36 моль) глицерина,

В условиях интенсивного перемешивания смесь охлаждают до температуры от О до С. После этого в течение 3,5 ч добавляют 4,340 кг (26,72 моль) ди-н-пропилацетилхлори- да, поддерживая температуру реакцион ной среды на уровне 10°С, Когда температура поднимается до комнатной, смесь оставляют на 15 ч. При 15 мм рт. ст., не давая температуре превышать , отгоняют пиридин. После охлаждения добавляют в смесь 3,5 л воды и 3,5 л бензола. Водную фазу, содержавшую пиридингидрохлорид, декантируют и вновь подвергают экстрак uj-юнной обработке 3 л бензола. Бензольные фракции собирают и последовательно промывают 36%-ным водным: рйствором соляной кислоты до величины рН, равной 1, а затем - дистиллированной водой до нейтральной реакции. Бензол удаляют перегонкой при 15 мм рт. ст., не превьш1ая температуры массы 50°С. Далее сырой сложный эфир очищают с получением фрак- дай, каждая из которых весит 700 - 800 г, причем отбирают фракцию, кипящую при 140 (0,5 мм рт. ст.) - 135°С (0,1 мм рт. ст.).

Получают 3420 кг смеси глицери.о- 1,2 и 1,3-бис-(ди-н-пропилацетатов) Выход 78%. п 1,4461.

Инфракрасная спектрограмма (плен ка): ОН, большая полоса при 3490 см СН , CHj, при 2950 см (S), 2880 с, (3), СО, сложный эфир при 1730 (S), 1150 CM (S) и широкая полоса.

Полученная таким образом смесь содержит приблизительно: 90% глице

1

2254812

рил-1,2 и 1., 3-бнс-.(ди н пропилап.ета- тов), т.е. приблизитааьно 70% 1,3- -диэфира и примерно 30% 1,2-дизфира, 7% глицерил 1-(ли-н-пропилацетата), 5 2% глицернл-трис(ди-н-про11илацета- та), 1% примесей, т,с, глицерина и ди-н-пропилуксусной кислоты.

Фармакологическое исследование.

Jo Хроническая эпилепсия, вызван- 10 ная кобальтомо

Данное испытание провели в сравнении с натрий--ди-н-пропилацетатом. Крысам различных групп вводили в те- .чение 14 дн. либо дважды в день внут- 15 рибрювхинно в дозировках по 200 мг/кг (утром и вечером) натрий-ди-н-пропил- ацетат, либо по одному разу в день, внутрибрюшинно в дозировках до 400 мг/кг (по вечерам) смеси глице- 20 рил-152 и 1,3-биc(ди-н-пpoпилaцeтa- тoв) . Каждое утро производили записи электроэнцефалограммы в сравнении с аналогичными записями для контрольной группы животных, полученные 25 результаты приведень в таблице

II. Фармакокинетическое исследование.

Результаты, полученные в ходе проведения данных фармакокинетичес- ких исследований с использованием сложных эфиров изобретения, очевидны из следующего описания со ссыпками на предлагае ац 1 чертеж.

На чертеже показано содержание в крови ди-н-пропилуксусной кислоты, достигнутое в результате введения крысам -через рот дозировки 1000 мг смесей г лицерил-1,2-бис(ди-н-про- пилацетата) с глицерил-1., 3-бис(ди-н- -пропилацетата) по изобретению (кривые 1-5), а также дозировки 1000 мг натрий-ди-н-пропиладетата (кривая 6).

Установлено, что кажущийся период полураспада ди-н-пропилуксусной кислоты, выделенной этими смесями, составлял 20 ч 20 мин, тогда как кажу- 1ЦИЙСЯ период полураспада ди-н-пропилуксусной кислоты после введения через рот натриевой соли этого соединения бьш равным 11 ч 35 мин,

При этом может быть устранено головокружение, которое вызывается высоким содержанием ди-н-пропилуксусной кислоты, создающимся через 30 - 60 мин после введения через рот 300- 500 мг натрий-ди-н-лропилацетата.

Упрощается дозирование, поскольку одна ежедневная дозировка для введе30

35

40

45

50

ния в организм, т.е. приблизительно 500 мг на 25 кг ишвого веса в сутки начиная с 4-го дня после введения в организм первой дозировки, обеспечивает постоянное терапевтически эффективное содержание в крови ди-н- -пропилуксусной кислоты, равное 50- 100 мкг/мл. Этот результат не достигается ежедневным неоднократным введением в организм натрий-ди-н-пропил ацетата даже в галеновой форме медленного вьщеления. Терапевтическая защита в данном случае лучше, поскольку содержание в крови ди-н-про- пилуксусной кислоты более стабильно

,.Более того, было показано, что соединения по изобретению обладают низкой токсичностью.

Результаты испытания на определение острой токсичности соединений , по изобретению .следующие: LD у крыс при введении через рот свыше 5000 мг/кг; LD у крыс при внутри- брюшинном введении 2368 мг/кг, LD у мышей при введении через рот свыше 5000 мг/кг, LDso У мышей при внут рибрюшинном введении 2515 мг/кг.

LD для натрий-ди-н-пропилацета- hra при введении в..организм крыс и через рот составляет соответственно 1530 и 1700 мг/кг„

Для терапевтического использования соединения согласно изобретению

Число животных, у которых по меньшей, мере однажды наблюдались припад-ки

Число припадков в промежутке между 7-м и 14-м днями

2254814

I обычно вводят в форме фармадевтпческой или ветеринарной композиции в дозировке, приемлемой для данного способа введения в орг анизм, причем

5 такая композиция в качестве основного или активнодействующего вещества . содержит предложенное соединение в сочетании с фармацевтическим носителем для этого в ещества или с основой 10 для приготовленья лекарства.

Для перо рального введения композиции может, например, быть приготовлена в форме твердой или мягкой желатиновой капсулы, водной эмульсии,

15 ампулы для питья или микрокапсул.

Композиция также может быть приготовлена в форме раствора или суспензии для парентерального введения в организм.

20 В дозированной форме композиция может содержать от 50 до 600 мг активнодействующего компонента на каждую единичную дозу для перорального применения.

25 Терапевтическая композиция может быть приготовлена в сочетании по меньшей мере одного сложного эфира глицерина настоящего изобретения с соответствующим носителем для него

3Q или основной для приготовления лекарства, например с желатином, глицерином, этил-п-оксибензоатом, про- пил-п-оксибензоатом, двуокисью титана.

3/4

0/2

1,25

вОО jumot JI SOO

400 200

О 4 б 8 fO 12 14 Г6 re 20 г 24 26 28 W 32 34 3ff 8ЛО 42 446 48

ъ/е

Редактор М.Келемеш

Составитель С.Полякова

Техред о.Сопко Корректор А.Ференц

1971/62

Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного коми:тета СССР

по делам изобретений и открьп ий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4