Способ получения @ -замещенных 1-оксиникотинамида или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1986 года по МПК C07D213/89 C07D213/64 

Изобретение относится к способу получения N - замещенных никотинамид 1-оксидов общей формулы

CMjAm

а

со- NHl-CHj-CH -CHj-Oгде X атом азота или группа СН;

Atn - низший диапкиламин, низший диалкипамин, замещенный фенилом,пир ролидин, морфолин, гексаметиленимии, пиперидин, пиперидин, замещенный оди нпи два раза метилом или гидроксилом или оксиметилом, пиперазин, замещен- тлА в положении 4 низвшм алкилом, или их фармацевтически приемпемых солей

Целью изобретения является, разработка на основе известных методов способа получения N - замещенных 1-х ксиникотинамида или их солей, которые могут быть использованы в качестве селективных и высокоэффективных блокаторов рецепторов К .гистамииа.

Пример I. К смеси 0,03 моль 3-(3-пирролидинметилфенокси)-про- пиламина и 0,095 моль пиридина в 10 мл метиленхлорида, перемешивае юй при ОС, прибавляют порциями 0,047 моль хлоргидратхлорида 1-ок- сидникотиновой кислоты, смесь переме шивают 1 ч при температуре окружаю- щей среды, после чего выпаривают растворитель при пониженном давлении С помощью IN соляной кислоты извлекают остаток, удаляют из него путем {ильтрования образовавшиеся соли и затем трижды экстрагируют в 100 мп этилацетата, прибавляют гнчроокисб натрия до получения основного значения рН. В 100 мл этилацетата четырехкратно экстрагируют, сушат ганическую фазу на безводном сульфа те натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Проводят хроматографию полученного масла на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метанол, объединяют фракции полученного очищенного продукта, обрабатывают таким образом полученный раствор раствором щавелевой кислоты в этаноле и кристаллизуют из этанола образовавшийся осадок.

Получают 3,5 г полуторного окса- лата N - З- (З-пирролидинметилфенок

S

сиI-пропил -3-пирчдинкарб6ксимкд- 1-оксйда, СМ 57891А; т.ш1.115-116°С. Выход 30% от теоретического.i

Вычислено,%: С 56,32; Н 5,75; N 8,57 СгоНг5«э э .5 Найдено,%: С 55,98; Н 5,58; ,N 8,38.

Получают суспензию из I г таким образом полученно1 о продукта -в концентрированной гидроокиси натрия, затем экстрагируют в зтилацетате и выпаривают органический раствор тфи пониженном давлении до сухости. По истечении 24-48 ч остаток кристаллизуется с образованием N - З-(З-пирро- лидинметилфенокси)-пропил -3-пири- динкарбоксамидт-1-оксида, СМ 57891 i т.ш1.10Г-103 С. Выход 90% от терре

С 67,58; Н 7,09;

тического.

Вычислено,%: N Г1,82.

zoHjs d

Найдено,%: С 67,01; Н 7,02;

. И,68.

примеры 2-6. Аналогично при меру I и путем реакции 0,03 моль - 3-(З-пиперидинметилфенокси)-пропил- амина, 3-(З-морфолинметилфенокси)- щ oпилa бiнa, 3-(3-диметш1аминметил- фенокси)-пропиламина, 3-(З-ди-н-г пропиламинметилфенокси)-пропиламина и 3- (З-дн-и-бутиламинометилфенокси)- пропиламина с 0,047 моль хлоргидра- та хлорида 1-оксидникотиновой кислоты, осуществляемой в метиленхло-. |1жде, получают следующие соединения соответственно.

Полуторный оксалатК З-СЗ-пипе- ридинметилфенокси)-пропил -З-пири- динкарбдксамид-1-оксида, SR58017A; Т.Ш1. 115-118 с пример 2 ; выход 30% от теории.

Вычислено,%: С 57,13; Н 5,99; N 8,33.

C2,,0, .1,5 С,Н,0

Найдено,%: С 57,00; Н 5,93;N 8,27

Полуторный оксапат (3-мор- фолинметилфенокси)-пропил -3-пири- динкарбоксамид-1-оксида, SR580I6A; т.пл. 152-155 С пример-3 ; выход 32% От teopии.

Вычислено,%: С 54,54; Н 5,57; Н 8,30.

С,„Н„Ы,0, 1,5 С Н,04

Найдено,%: С 54,26; Н 5,66; N 8,18

Оксалат N (З-диметиламин- метилфенокси)-пропил -3-пиридинкарбоксамид-1-оксида, SR 58059А; т.пл. 148-151 С (пример 4) выход 35% от теории.

Вычислено,: С 57,27; Н 6,00; N 10,02.

C,eH,,N,0,.

С.

Найдено,%: С 56,83; Н 6,04;N9,97

Оксалат (3-ди-н-пpoпипaминr мeтилфeнoкcи -пропил -3-пиридинкар- боксамид-1-оксида, SR 58030 А; т.пл. 168-170 с пример j ; выход 30% от теории.

Вычислено,%: С 60,62; Н 6,92; К 8,84

С„Н„К,0, С,Н,04

Найдено,%: С 60,83; Н 7,13; N 8,91.

N- З-{3-ди-н-бутиламинметилфенок си)-пропил -З-пиридйнкарбоксамид-1- оксида, SR 58062, масло (пример 6), выход 33% от теории.

Вычислено,%: С 69,70; И 8,53; 10,16.

Ч4«95«,0з

Найдено,%: С 69,20; Н 8,10; N 9,9

П р и м е р 7,. К смеси 0,023 моль 3- 3- (4-метилпиперидинметил) -тфенок- си -пропиламина и 30 мл пиридина, пе)емешиваемой при ОС, прибавляют порциями 0,047 моль хлоридхлоргидрата 1-оксидникотиновой кислоты, затем смесь перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток извлекают Ш соляной кислотой, после чего удаляют образовавшиеся соли путем фильтрования, а затем тризкды экстрагируют в 100 мл этилацетата, добавляют гидроокись натрия до достижения рН осиовного характера. Проводят экстра- |гирование с этилацетатом, содержа- пщм 10% этанола,, высушивают органическую фазу на безводном сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Получают масло, которое медленно кристаллизуется. Полученное вещество растирают в простом диэтиловом эфире и шьтруют его.Получают 4,5 г неочищенного соединения, которое подвергают хроматографии на двуокиси кремния в смеси метанол - хлороформ 15:35 и кристаллизуют с помощью этилацетата.

Получают 2,7 г N -{;3- 3-(4-метилпиперидинметил -фенокси -пропил -3

пиридннкарбоксамид -1-оксида,

SR 58037, т.Ш1,Ш9-1П°С, йыход 35%

от теории.

Вычислено,%: С 68,90; Н 7,62j N 10,96

С,Н„Ы,0,

Найдено,%: С 68,69; Н 7,85;

11,11

Приме ры 8и9. Аналогично примеру 7 путем взаимодействия 0,03 моль (3-метилпиперидинметил)-феноксиТ-пропиламина и 3- З- (4-оксипиперидинметш1) -феиоксиТ - пропиламика с 0,047 моль хлорид- хлоргидрата 1-оксцпииКотиновой-кислоты получают следующие соединения соответственно.

N -{3-{ 3- 3-мeтилшcпepидиимeткл)- фeнoкcи -пропил -3-пиридинкарбок- самид-1-оксид, SR 58042, т.пл. 108 ПО°С пример 8); выход 35% от тео- рии.

Вычислено,%: С 68,90; И 7,62; N 10,96

C2,H,,N,03

Найдейо,%: С 65,14; Н 7,11; N 10,77

Ы- З- З- (4-оксипиперидинометил) фенокси -пропил -3-пиридинкарбок- самид-1-оксида, 5R 58067, т.пл.ПЗ- 116°С (пример 9), выход 30% теории.

Вычислено,%: С 65,44; Н 7,06; N 10,90

.2lH

«4

Найдено-,%: С 65,14; Н 7,11;

10,77.

П р и м е р 10. К смеси 0,03 моль 3-(З-гексаметилениминметилфенокси)- пропиламина и 0,095 моль пиридина в 100 мл метиленхлорида, перемешиваемой при , прибавляют порциями 0,047 моль хлоридхлоригидрата 1-оксидникотиновой кислоты, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при температуре окружающей среды и выпарившот растворитель при пониженном давлении. Действуя далее аналогично примеру 7, получают К - 3-/3-гексаметиленимийме- тилфенокси) -пропш) -3-пиридникарбок- самид- -оксид, 5R 58052,, т.пп. 91-93 С, выход 33% от теории.

Вычислено,%: С 68,90; Н ,62; N 10,96

CjjHz, N,0,

Найдено,%: С 69,00; Н 7,89; 11,06

Приме р ы 11-13. Аналогично примеру 7 путем взаимодействия 0,03 моль З- (3-бeнэшIмeтилaминмe- тилфeнoкcи) -пpoпилaкlIнa, (З-ок- симетил) -тшперидинметилфенокси - пропиламина и (4-метилпипера- зинметйл) -фенокси пропиламина с 0,047 моль хлорцдхлорпщрата 1-Ок- сидникотиновой кислоты, осущестВ ляемого в метиленхлориде, получают соответственно следукяще соединения.

(3 -бензилмётиламинметилфено си)-тфопил -З-пиридинкарбоксамнд-1- оксид, SR 58083; т.пл.ЭА-Эб С при- .мер 11 , выход 30% от теории.

Вычислено,%: С 71,09; Н 6,71; N 10,36

С„Н2,Ы,0,

Найдено,%: С 70,87; Н 6,75; N 10,1

N-f3- t3-{3-оксиметил -пиперидин метилфенокси)-пропил -3-пиридинкар- боксамид-1-оксид, SR 58087, имеющий вид стекловидного твердого вещества

пример 12 ; выход 20% от теории.

Вычислено,%; С 68,94| Н 6,71; Ы 9,65

Найдено,%: С 68,56; Н 6,81; 9,47

НМЯР (DMSO-d6): 3,2 рргп{м, OljOH) ; 4,0 ppmft, Ar OCKj); 8,55 ppm(, 2CH пирндин).

Ы- з-Сз-(4-метш1пиперазинметил - фенокси -пропил -3-пиридинкарбок- |самид-1-оксид в виде трихлоргидрата, БЯ 58084А, т.пл. 200-205«С (пример 13), выход 45% от теории.

Вычислено,%: С 51,07; Кб,33; N 8.51.

Найдено,%: С 50,85; Н 6,35;N 8,44 Пример 14. К раствору 0,04 моль .{3-метилпиперидин- метил)-фенокси -пропиламина в 40 мл ацетонитрила прибавляют 0,04 моль ангидрида 1-оксидннкотиновой кислоты, затем переме оивают реакционную .смесь в течение 2 ч при 50-бО с, после чего ведут вьтаривание насухо при пониженном давлении. Извлекают ос- таток, используя 20 мл гидро- . окиси натрия концентрированной, и экстрагируют соединение четыре раза, используя 30 мл этилацетата. Высушивают органическую фазу на без- водном сульфате натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают таким образом полученное

5 10

15

20

5

0

5

5

вещество путем хроматографии на двуокиси кремния аналогично примеРУ г г /

Получают N -р-|,3- 3-метилпиперидинметил -фенокси -пропил -3-пи- ридинкарбоксамид-1-оксид, идентичный соединению, полу.ченному в примере 8; т.пл. 108- ПО°С.

П р и м е р 15. К раствору 0,03 моль 1-оксидникотиновой кислоты в 40 МП метилхлорида, содержащего 10 МП триэтиламина, прибавляют при 0-5°С в течение 10 мин приблизительно 0,03 моль изобу- тилхлороформиата, растворенного в 15 МП метиленхлорида, затем смесь перемешивают 30 мин при этой же температуре, прибавляют при уже названной температуре 0,03 моль З-СЗ (З-метилпиперидинметнл)-фенокси - пропиламина, растворенного,, в 15 мп (датиленхлорида, перемешивают 2 ч при температуре окружающей среды, после чего промывают реакционную смесь 10 мл воды. Органическую фазу фильтруют, сушат ее на безводном сульфате натрия и выпаривают насухо при пониженном давлении, после чего остаток очищают путем хроматографии на двуокиси кремния, аналогично примеру 7.

Получают N -{З- З- (З-метилпипе- ридинметил)-феноксиЗ -пропилj-3- пиридинкарбоксамид-1-оксид,идентичный соединению, полученномув примере Ь.

Пример 16. К раствору 11,6 г 1-оксидникотиновой кислоты, 11,2 г 4-нитрофенола и 8,2 г триэтиламина в 160 мл метиленхлорида прибавляют 17,6 г гексафторфосфатбензотриазо- лилокси-трис- диметиламин -фосфония. Повьшают температуру смеси и получают раствор, в котором отделяется активный сложный эфир. Перемешивание ведут еще 30 мин, после чего фильтруют осадок и промывают его сначала в метиленхлориде, а затем - в простом диэтиловом эфире.

Получают 4 г З-пирвдинкарбокси- лат 4-нитрофенил-1-оксида, т.пл. 234-236°С.

Полученный активный сложный эфир прибавляют к раствору 3.8 г . (З-метилпипервдинметил)-фенокси - пропиламина в 70 мл метанола и смесь перемешивают 3 ч при . Раство-

ритель выпаривают, остаток извлекают, используя 30 мл IN соляной кислоты, и промьгаают кислый раствор триды в 20 мл этилацетата. Доводят рН раствора до значения 7,8, вновь нзме няют, используя хлорид натрия, и экстрагируют шестикратно, применяя 30 мл этилацетата. Объединенные ор- гаиические экстракты сушат на безводном сульфате натрия и выпаривают растворитель насухо. Соединение очищают путем хроматографии, осуществляемой на двуокиси кремния, аналогично примеру 7.

Получают N (3-метилпипе- ридинметил -фенокси } -пропил -3-пири- динкарбоксамид-1-оксид, идентичный соединению, полученному в примере 8.

Приме р 17. К раствору 5 г 4-диметиламинпиридина мл ацето- нитрила прибавляют 5,6 г 1-оксиднико тииовой кислоты. Смесь перемешивают 10 мин при температуре окружающей среды, затем прибавляют в нее 9,2 г дициклогексилкарбодиимида. Через 5 мин при температуре окружающей среды прибавляют 10 г (метил- пиперидинметил -фенокси -пропилами- на, растворенного в 20 мл ацетонит- рила. Отмечают, что реакция протекает в слабо экзотермическом режиме (20-25 с) и растворение- в конце 5-и минуты почти полное. Затем смесь перемешивают 4 ч при 40 С, отфильтровывают дициклогекснлмочевину, которая образовалась, и промывают ее ацетонитрилом. Осуществляют выпаривание насухо при пониженном давлении и остаток путем хроматографии иа двуокиси кремния аналогично примеру 7.

Получают N (З-метилпипери- динметил)-фенокси -пропил -3-пири- динкарбоксамид-i-оксид, идентичный соединению, полученному в примере 8, т.пл.108-110 С.

При мер 1В. К суспензии 2,8 г 1-оксидникотиновой кислоты, 2,5 г диметиламинпиридина, 8,8 г гексафтор фосфата бензотриазолилокси-трис-,ди-

Метиламин -фосфония в 40 мл ацетонит- рила прибавляют при 20 С и при переП р и м е р ы 20 и 21. Аналогично примеру 7 и путем взаимодействия 0,03 моль 3-(4-пиперидинметил- пирид-2-илокси)-пропиламина и 3- (4-диметиламинметилпирид-2-илокси)- 50 пропиламина с 0,047 моль хлорид- хлоргидрата 1-оксидникотиновой кислоты получают следуюп ие соединения соо тве т с ТВ енно.

N - 3-(4-пиперидинметилпирид-2мещивании 5 г 3- З- (З-метилпипери- динметнл)-фенокси -пропиламина, растворенного в 10 мл ацетонитрила. Отме-55 илокСи)-пропил -З-пиридинкарбок- чают повышение, температуры до 30 С самид-I-оксид, SR 58065, т.пл. 87- и образование раствора, который затем (пример 20), выход 35% оТ тео- перемешивают 2 ч при температуре ок- оии.

ружающей среды. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток обрабатывают в 20 мл концентрированной гидроокиси натрия и четырехкратно экстрагируют в,40 мл этилацетата. После выпаривания органических экстрактов осуществляют очистку остатка путем хроматографии, применяя двуокись кремния аналогично примеру 7.

Получают N (3-метилпипе- ридинметил -фенокси -пропил -3-пи- ридинкарбоксамид-1-оксид, идентич- ный соединению, получениому в примере 8.

Пример 19« К смеси 0,03 моль 3-(4-диметиламинметилпирид-2-Ш1ОК- си)-пропиламина и 0,095 моль пиридина в 100 мл метиленхлорида, перемешиваемой при О С, прибавляют порциями 0,047 моль хлоридхлоргидра- та 1-оксидникотиновой кислоты, затем смесь перемешивают 90 мин при температуре окружающей среды и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Далее аналогично примеру 1 получают полуторный оксалат N- 3-(4-диметиламинметилпирид-2- илокси)-пропил -3-пиридинкарбок- самид-1-оксид. За счет нейтрализации таким образом полученного соединения гидроокисью натрия получают N - З- (4-диметиламинметилпирид-2- илокси)-пропил -З-пиридинкарбок- самид-1-оксид, SR 58098, т.пл.ЮЗ- 106°С.

Вычислено,%: С 61,80; Н 6,71; N 17,04.

C,,

Найдено,%: С 61,21; Н 6,78; N 16,97..

П р и м е р ы 20 и 21. Аналогично примеру 7 и путем взаимодействия 0,03 моль 3-(4-пиперидинметил- пирид-2-илокси)-пропиламина и 3- 4-диметиламинметилпирид-2-илокси)- пропиламина с 0,047 моль хлорид- хлоргидрата 1-оксидникотиновой кислоты получают следуюп ие соединения соо тве т с ТВ енно.

N - 3-(4-пиперидинметилпирид-2илокСи)-пропил -З-пиридинкарбок- самид-I-оксид, SR 58065, т.пл. 87- (пример 20), выход 35% оТ тео- оии.

Вычислено,%: С 64,84; Н 7,07; N 15,22

СгоНгб«40,

в примерах 1-12 и 18-22, имеют сл щий состав, мг:

Основной активный

150

75 15

30

Найдено,%: С 64,98; Н 7,16; N 15,14

N- 3-(4-диметиламинметилпирвд-2- илокси)-пропил -3-1Шридинкарбок- самид-1-оксид, 5R 58098, т.пл.103- (пример 21), выход 35% от теории, соединение идентично веществу, полученному в примере 19,

П р и м е р 22. По йетодике примера 16, НО исходя из 0,03 моль 3- (3,5-диметш1пиперидинометилфенокси)- пропиламина и 0,03 моль 3-пиридинкар- ем смазочного вещества) в течение

to

компонент Микрокристаллическая целлюлоза Тальк

Поливинилпирро- лидон

Осажденная двуокись кремния

Стеарат магния

Первоначально смепшвают в смес теле все ингредиенты (за исключени

25 5

боксилата 4-нитрофенкп-1-оксида, получают N тСз-(3,5-димeтилпипepи- динмeтилфeнoкt:и) -пропилТ -3-пиридин- карбоксамид-1-оксид, т.пл. 102-105 С, выход 30%...

Вычислено,%: С 69,49; Н 7,86; N 10,57.

15 мин, затем месят состав путем постепенного прибавления воды. Пропускают массу через сетку 1,25 Гранулы Сушат в сушильной печи с

20 принудительной вентиляцией до дос жения остаточной влажности относительно пониженной (примерно 2%). Гранулам придают свойство единообразия, вводят смазочное вещество

C2,H,.N,0,

С 69,24; Н 7,95;

Найдено,%: 10,66 ,

Пример 23. К горячему раствору 0,003 моль N -{з- 3-{3-метилпипери динометил) -фенокси -пропилУ-3-пири- дийкарбоксам1зд-1-оксида в 30 мл этанола добавляк т горячий раствор 0,003 моль фумаровой кислоты в 20 мл этанола. Полученный раствор выпаривают досуха и остаток растворяют в ацетоне . Кристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, сушат, растирают и cHOBd суспендируют в горячем ацетоне в течение 5 мин. После охлаждения, фильтрования и сушки получают моно- фумарат N (3-метилпипервди о20 принудительной вентиляцией до дост жения остаточной влажности относительно пониженной (примерно 2%). Гранулам придают свойство единообразия, вводят смазочное вещество

25 и формируют таблетки путем прессо вания. Вес одной таблетки 300 мг. Таким же образом получает таблетки содержащие 250 мг основного активного компонента.

30 Селективность активности предлагаемых соединений к рецепторам типа Hj подтверждается отсутствием активности типа Н в тесте на сокращение, вызываемое гистамином, в

35 подвздошной кишке, вьщеленной у мо кой свинки.

Противодействующая активность предлагаемых соединений в отношении желудочных рецепторов Н гиста

метил)-феноксиЗ-прошш -3-пир1адинкар- 40 мина была подтверждена в тесте на боксамид-1-оксида. Т.пл.138-140 С, выход 90%.

Вычислено,%: С 62,51; Н 6,66; N8,41

антисекреторную активность, основанном на антагонизме к гиперсек- реции, вызываемой гистамином у кры сы, подвергнутой действию атропин

C,,H,,N,0,

.О

Найдено,%: С 62,14; Н 6,44;N 8,19.

Таким же способом при действии малеиноной кислоты получают мономале- ат N -((3-метилпиперидинометил)- фенокси -пропил -3-пиридинкарбок- самид-1-оксида, т.пл.120-122 С, выход 92%.

Вычислено,%: С 62,51; Н 6,66; N 8,41

С,,Н N,0

Найдено,%: С 62,29; Н 6,47; N8,28.

П р и м е р 24. Таблетки на основе одного из соединений, описанных

1232310

в примерах 1-12 и 18-22, имеют следующий состав, мг:

Основной активный

150

75 15

30

ем смазочного вещества) в течение

to

компонент Микрокристаллическая целлюлоза Тальк

Поливинилпирро- лидон

Осажденная двуокись кремния

Стеарат магния

Первоначально смепшвают в смесителе все ингредиенты (за исключени25 5

ем смазочного вещества) в течение

15 мин, затем месят состав путем постепенного прибавления воды. Пропускают массу через сетку 1,25мм. Гранулы Сушат в сушильной печи с

принудительной вентиляцией до достижения остаточной влажности относительно пониженной (примерно 2%). Гранулам придают свойство единообразия, вводят смазочное вещество

и формируют таблетки путем прессования. Вес одной таблетки 300 мг. Таким же образом получает таблетки, содержащие 250 мг основного активного компонента.

Селективность активности предагаемых соединений к рецепторам типа Hj подтверждается отсутствием активности типа Н в тесте на сокращение, вызываемое гистамином, в

подвздошной кишке, вьщеленной у морской свинки.

Противодействующая активность предлагаемых соединений в отношении желудочных рецепторов Н гистамина была подтверждена в тесте на

антисекреторную активность, основанном на антагонизме к гиперсек- реции, вызываемой гистамином у крысы, подвергнутой действию атропина.

в соответствии с этим тестом вызывают гиперсекрецию желудочной кислоты путем внутривенного вливания субмаксимальной дозы гистами-, на, эквивалентной 15 мкмоль/кг/ч,

и измеряют желудочную ceкpelц ю с помощью перфузии физиологического раствора с постоянной скоростью в желудок животного. . В качестве сравниваемого соединения использовали симетидин и рани- тидин, которые представляют собой стандартные антигистаминные соединения.

В качестве характерных соедине- НИИ изобретения использовали соединения из примеров 1,2,640 и 20 показанные под своими кодами соответственно: СМ 57891А, 58 58017А, 5В 58062, SR 58037, 5R 5ВОА2, 51 58067, 6Й 58052 и SR 58Р65.

В табл.1 показана для каждого соединения доза в мкмоль/кг), вводимая внутривенно в единственной дозе, которая тормозит на 50% желудочную гиперсекрецию, вызываемую гистамином (Tfljj), а также относительную активность по отношению к симетиность, а для двух соединений эта активность в два раза превышает активность ранитидИЬа. По сравнению с известными соединениями 1У и У соеди- J нения по изобретению обладают 20-кратной антисекреториой активностью.

Токсичность предлагаемдх соединений является совьюстимой с их тера- 10 певтическим использованием,

DL, ,0 для мьшей при внутрнбрюшшшом введении соединений по изобретению :приведены в табл.2.

1C.. Т а б л и ц а 2

1 .Способ получения N-замещен- ных 1-оксиникотинамида общейформулы -CO-NH-CH2-CHj-C Hg- где X - атом азота или группа ; СН. Am - низший диалкиламин, низший диалкиламин,. замещенный фенилом, пирролидин, морфолин, гексаметилен- имин, пиперидин, пиперидин, замещенный один или два раза метилом кпи гйдроксилом или оксиметилом, пипе- разин,.замещенный в положении 4 низшим алкилом или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что обрабатывают амин общей формулы CMgAwi - СМр- СМ2- СИр- 0где X и Am имеют указанные значения, .функциональным производным карбоно- в.ой кислоты общей формулы О соон в органическом растворителе при 0-50 С, полученное соединение выделяют в свободном виде и в случае необходимости переводятв однуиз его фармацевтически приемлемьк солей. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве функционального производногоиспольэуют хлорид кислоты в виде хлоргидрата. 3.Способ ПОП.1, отличанг- щ и и с я тем, что функциональное производное имеет общую формулу О N а. где k - нитрофенил. Приоритет по признакам 13.08.82npuAff, -диалкиламин, пиперидин, пирролидин, морфолин; 22.04.83при А т- низший диалкиламин, замещенный фенилом, гексаме тиленимин, пиперидин, замещенный метилом,гйдроксилом или ок- симетилом.