Способ получения смесей производных глицерина Советский патент 1985 года по МПК C07C69/18 

со ел

со 1 Изобретение относится к способам получения смесей производных глицерина общей формулы -СНОХ I где X - ди-н-пропилацетил; - Н при Х.2 - ди-ц-пропилацети X (а) или Ху - ДИ-Н-ПРОПИЛ1 ацетил при (б) с соотношением а:б 1,43-1,54:1. Цель изобретения - создание способа получения новых смесей ггроизводных глицерина указанной формулы, обладающих повышенным противосудорожным воздействием. Пример 1. В колбу объемом 2 л вносят 893 г диметилформамида, 77,4 г (0,6 моль) i,З-дихлор-2пропанола и 206,4 г (1,24 моль + 3% избыток в сравнении со стехиометрией) натрий-ди-Н-пропилацетата. В атмосфере азота при интенсивном перемешивании температуру доводят до и вьщерживают смесь при этой температуре 8 ч. Затем при давлении 20 мм рт.ст. отгоняют растворитель и к полученному остатку (350 г) добавляют 300 мл дистиллированной воды и 620 мл толуола... Органическую фазу последовательно промывают 300 дистиллированной воды, раствором 30 г карбоната натрия в 400 мл дистиллированной воды и. снова порциями по 300 мл дистиллированной воды до достижения нейтральной реакции. Затем выс.ушивают над сульфатом, натрия и отгоняют растворитель при понижен ном давлении. Получают 201 г (выход 97,3%) смеси целевых производных глицерина. Полученную смесь подвергают ректификации в вакууме и собирают фрак цию, кипящую при ,2 мм рт.ст Получают смесь с соотношением а:б 1,54. Содержание примесей, %: 1-ди-нпропилацетат глицерина 1; три-(ди-н пропилацетат)глицерина не обнаружен 1,З-дихлор-2-пропанол 0,002.. ,4476. ИК-спектр: ОН при 3480 см , СН CHji, СН при 2960 сьГ, (сложный эфир) при 1740 см 1720 (плечо С-0 (сложный ) при 1170 см. Из смеси вьщеляют чистые 1,2- и 1,З-бис-(ди-Н-пропилацетат)глицерины СП2 1,447 и 1,4472 соответственно. 01 Влияние условий проведения процес са на выход целевого продукта показано в таблице (во всех опытах мольисходных реагентов 1:2,1. С выходом 93,9% получают смесь производных глицерина указанной формулы с соотношением ,43. Пример 3. Процесс ведут по примеру 1, но берут 1000 мл диметилформамида, 90,3 г 1,З-дихлор-2-пропанола и 241 г ди-н-пропилацетата натрия, соотношение исходных реагентов 1:2,06. С выходом 94% получают смесь а:б в соотношении 1,46. Фармакологические исследования. Противосудорожное воздействие смеси соединений с соотношением а:б 1,54, полученной в соответствии с примером 1, натрий-ди-И-пропилацетата исследуют на крысах, которым в течение 14 дней утром и вечером вводят внутрибрюшинно по 200 мг/кг натрийди-н-пропилацетата или один раз в сутки (вечером) смеси соединений а и б в соотношении 1,54. Электроэнцефалографические исследования проводят каждое утро в сравнении с контрольными животными. Найдено, что известный препарат снижает число крыс, показывшощих по крайней- мере один припадок, в 2 раза, в то время как смесь соединений а и б полностью предотвращает припадки. Среднее число припадков для одного животного между 7 и 14 днями в контрольной серии 3,57, при использовании (натрий-ди-н-пропш1ацетата) 1,25, при использовании смеси соединений а и б припадки не зарегистрированы. Для возбуждения припадков используют хроническую эпилепсию, вызываемую кобальтом. 3 Острая ТОКСИЧНОСТЬ чистого 1,2бис(ди-н-пропилацетат)глицерина (б) определяемая через величину ЛД..,. , 5000 мг/кг у крыс при введении чере рот и 2000 мг/кг при внутрибрюшинно Испытания смеси соединений а к б в соотношении 1,54 дают следующие р зультаты ЬД- , мг/кг, для: Через рот более 5000 ВнутрибрюшинноТаким образом, смеси соединений а и б, так же как и индивидуальное .соединение, проявляют очень слабую токсичность. Для натрий-ди-н-пропилацетата ЛДе.. при введении через рот составляет 1530 мг/кг у крыс и 1700 мг/кг у мьшей. Приготовление лекарственной рецептуры. С целью терапевтического использования соединения а и б должны вводиться в форме соответствуквдей фармацевтической рецептуры, подходящей для соответствующего спо соба введения. Например, для -приема через рот желательны пилюли, образо ванные твердой или мягкой желатиной водные эмульсии или ампулы, содержа щие дозу жидкой композиции. В качестве возможного варианта, композиция может представлять собой раствор или суспензию для подкожного введения, минуя желудочно-кишечный тракт. В случае дозировки для однократного приема через рот композиция мо жет содержать активную составную часть в количестве 50-600 мг. Композиция для лекарственного применения должна приготовляться пу тем смеси соединений а и б с подходящим носителем или инертной состав ной частью такой, например, как желатин, глицерин, натриевое производ ное этил-ц-оксибензоата, натриевое производное пропил-п-оксибензоата, двуокись титана. Например капсула из мягксхй жёлатины для приема через рот, приготов ленная в соответствии со стандартными приемами фармацевтический техн логии, содержит, мг: 01 Смесь соединений а/б в соотношении 1,43-1,54 500 Желатин212 Глицерин. 83 Натриевая соль зтил-п-оксибензоата 4 Натриевая соль пропил-п-оксибензоата 2 Двуокись титана4,4 Измерения содержания ди-н-пропил уксусной кислоты в крови человека. Действующим началом противосудорожного воздействия соединений а и б, так жекак и натрий-ди-н-пропилацетата, является ди-н-пропилуксусная кислота, вьщеляющаяся в организ ме при метаболизме препаратов. Оптимальное по длительности и равномерности воздействие наблюдается в тех случаях, когда концентрация ди-Н-пропилуксусной кислоты в крови сохраняется приблизительно на постоянном достаточно высоком уровне . в течение длительного времени. Испытания на содержание в крови человека ди-нГ-пропилуксуснойкйслоты проводят в течение 48 ч после введения смеси соединений а и б и натрий-ди-н-пропилацетата в количестве 1000 мг/кг. .Через 2 ч после введения известного препарата наблюдается очень высокое содержание кислоты в крови - 600 мкмоль/л. Через. 24 ч оно падает до 100 мкмоль/л, а через 48 ч составляет 22 мкмоль/л, т.е. падает почти в 30 раз по сравнению с максимальным уровнем. При использовании смеси соединений а и б в соотношении 1,46 концентрация ди-Н-пропилуксусной кислоты в крови через 2 ч после введения 130 мкмоль/л, через 24 ч - 95 мкмоль/л. через 48 ч - 40 мкмоль/л. Эти данные наглядно показьшают постепенное и медленное снижение концентрации ук.азанной кислоты при использовании смесей соединений, получаемых в соответствии с изобретением, в то время как в случае известного препарата сначала получается очень высокая концентрация , которая затем резко снижается. Это приводит к необходимости принимать препараты, содержащие диS 11959014

/ -пропилацетат натрия ежедневно не-Таким образом, смеси соединений

сколько раз для сохранения постоям-а и б обеспечивают по сравнению с

ного уровня терапевтического воз-известными средствами, близкими по

действия, в то время как при исполь-структуре, более высокую противосузовании смесей соединений по изобре- дорожчую активность, меньшую токсичтению число приемов лекарств можноность и более продолжительное и стазначительно снизить.бильное терапевтическое действие.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СМЕСЕЙ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦЕРИНА общей формулы сНгОХ-снох -сНдОх, где X - ди-н-пропилацетил; Xv - И при Х,-ди-н-пропШ1ацетил (а), или Х- ди-к-пропилацетил при Х,И (б),с соотношением а:б 1,43-1,54:1, отличающийся тем, что 1,3-дихлор-2-пройанол обрабатьтают ди-Н-пропилацетатом натрия в диметилформамиде при температуре 100-110 С и молярном соотношении реагентов 1:2-2,1, в течение 5-9 ч, полученную смесь эфиров подвергают ректификации. 2. Способ по П.1, отличаю(Л щийся тем,что процесс ведут при в течение 8 ч.