Способ получения нафтидрофурилцитрата Советский патент 1984 года по МПК C07D307/16 A61K31/216 A61K31/341 A61P9/00 

Изобретение относится к способу получения нового соединения - нафти дрофурилцитрата, который обладает фармакологическим и токсикологическ дейстбием и может быть использован в медицине. Известен оксалат нафтидрофурила, который получают взаимодействием нафтидрофурила 2-тетрагидрофурил-З-нафтил-(2-диэтиламиноэтил)-пропион та формулы I I I1OjHs CHf сн-с-о-снг- CHj-w Ч с щавелевой кислотой в среде органического растворителя при кипячении, Это соединение используется в медицине как метаболический и циркулятор ный активатор и обладает активными в отношении (кровеносных) сосудов свойствами за счет спазмолитического и симатолитического эффектов С13. Целью изобретения является получе ние нового соединения - нафтидрофурилцитрата, обладающего ценными биологическими активными свойствами. Цель достигается тем, что согласн способу нафтидрофурил подвергают Е;заимодействию с лимонной кислотой в среде органического растворителя гфи кипячении. Причем лимонную кислоту используют в виде моногидрата. В качестве органического растворителя предпочтительно используют смесь ацетона с этилацетатом. Ниже Приводятся данные биологиче ких сравнительных испытаний оксалат и цитрата нафтидрофурила в отношении определения ЬГ) 50 мьтшей и крыс, кар диореспираторных эффектов после перфузии собаке и биорезервов, реализуе мых у человека. Пример. 2,5л ацетона смеши вают с 2,5 л зтилацетата, 500 г (1,30 моль) очищенного нафтидрофурилового основания и 2,74 г (1,30 моль моногидратированнои лимонной кислоты затем доводят до температуры кипеНИН с обратным холодильником и охлаж дают до 5°С. Осадок отфильтровывают и высушивают. Вес: 640 г (выход 85%) т,пл, около 84с. Пто соединение перекристаллизуют из 4 л смеси ацетона с зтилацетатом в cooTHonieuHV 1 : 1 (по объему) . 232 Вес: 590 г (выход после перекристаллизации 92%), т.пл. около . Найдено: С 62,01; Н 7,13; N 2,48. NOj С(, Вычислено: С62,59; Н 7,18; N2,48. Результаты токсикологических, фармакологических и клинических испытаний „ I. Токсикологическое испытание. Опыты осуществлены на мышах и крысах,, двумя путями введения - катетеризмом желудка и внутривенно. 1.1.Испытание на мышах. Каждая исIпытываемая доза вводилась партии из 10 самок мьш1ек вида Swiss весом по 22-25 г. Ввводились две соли нафтидрофурила: перорально - в виде суспензии в одном растворе гуммиарабика с 5 р. 100 и в объеме 20 мл/кг; внутривенно - в виде водного раствора хлористого натрия с 9 р. 1000 и в объеме ГО мг/кг. LDjQ рассчитьшалась по методу пробы (profits). 1.1.1.Введение кататеризмом желудка. LDJO/24 ч/кг составляла 668,40 кг нафтидрофурилоксалата и 1224,79 мг для нафтидрофурилцитрата. 1.1.2.Введение внутривенно, LDjQ/24 ч/кг составляла 18,40 мг для нафтидрофурилоксалата и 22,28 мг для нафтидрофурилцитрата. 1.2.Испытание на крысе. Используемый метод тот же, что для мьш1и. Самцы крыс вида Wistar имели вес по 180-210 г. Ввводимый объем перорально составлял 15 мл/кг, а внутривенно 2 мл/кг. 1.2.1 Введение кататеризмом желука. LDgp/24 ч/кг составила 11,08 мг для нафтидрофурилоксалата и 13,56 мг для нафтидрофурилцитрата. Полученные результаты показывают четкое различие, лучшую толерантность в пользу нафтидрофурилцитрата. Так, например, LD /24 ч/кг перорально более 83,2 р. 100 у мьщ1и в 48 р. 100 у крысы по отношению к нафтидрофурилоксалату. II. Фармакологическое испытание. Кардиореспираторные испытания после перфузии были осуществлены на 10 самцах собак породы Blagle весом по 13-16 кг. Животных помещали под перфузию либо нафтидрофурилоксалата, либо нафтидрофурилцитрата при концентрации 1,5 мг/кг минсо скоростью 5 m/мин вплоть до гибели животного. Испытуемые продукты предварительно растворяли в водном растворе хлористого натрия с 9 р. 1000. Эксперимент. После анестезии нембуталом и хлор азолом, а.ртериальное давление поднималось в уровень с сонной и феморапь ной артериями через посредство элементов давления (de cellules de pres sim) типа Statham. Электрокардиограмма регистрировалась согласно стандартному отклонению Вл и позволила рассчитать продолжительность интервала PR и чистоту сокращений сердца после обработки биотахометром типа Narco. Венозное давление контролировалось на уровне яремной вены за счет ячейки давления типа Statham. Изменения амплитуды си лы сокращения сердца измерялись с помощью измерителя воздействия на левом желудочке параллельно межжелудочковой борозде. Одним и тем же методом электромаг нитной дебитометрии (с помощью магнитного расходометра) измеряли три объема крови: артериальный, феморал ный и каротидньш Дебит; дебит сердц на уровне восходящей аорты грудной клетки. Из этого параметра рассчиты вают работу сердца, объем систоличе кого выбрасывания и общие периферические сопротивления. Термопарный зонд, помещенный на выходе трахеото мической канюли, позволяет определять частоту и амлитуду дыхания, Вс эти параметры регистрируются одновр менно на полиграфе Бекмана. Результаты в описанных экспериментальных условиях, которые позволяют определять минимальные сь ертел ные дозы солей нафтидрофурила. 11.2.1.Остановка дыхания обнаружена при мг/кг для нафтидрофурилоксалата и при 41+4 мг/кг для нaфtидpoфypилцитpaтa. 11.2.2.Сердечно-сосудистый коллапс возникает вследствие введения доз 33+4 мг/кг для нафтидрофурилокса лата и 45+3 мг/кг для нафтидрофурилцитрата. Таким образом, проявляется четкое различие в пользу нафтидрофурилцитра та в отношении достижения остановки дыхания и сердечного коллапса. Следовательно, лучшую толерантность и лучшую сердечную и респираторную активность имеет нафтидрофурилцитрат по сравнению с нафтидрофурилоксалатом точно также, как и в случае сердечно-сосудисных параметров, измеренных в процессе осуществляющейся перфузии. Необходимо отметить, что для устранения возможного действия, свойственного оксалатной или цитратной части испытуемых молекул, проведены контрольные испытания на собаках, которые получали в тех же экспериментальных -условиях либо оксалат натрия, либо цитрат натрия. Перфузия продолжалась в течение 50 мин, причем наблюдаемые параметры не имели ни малейшего изменения, (если одна собака получала либо нафтидрофурилоксалат, либо нафт1адрофурилцитрат, она не переносила больше 25 мин перфузии III. Клиническое испытание. 111.1.Цель испытания - сравнение на человеке биорезерва нафтидрофурилоксалата и нафтидрофурилцитрата, биозапас, который оценивается путем измерения плазматических процентных содержаний и путем определения изменений объема вен. 111.2.Материал и метод. III.2. Опыт проводился на 12 пациентах (9 женщин и 3 мужчин) сред-. НИИ возраст 52,5 г. III.2.2. Описание исследования. Каждый пациент получал перорапьно, по меньшей мере с интервалом в 8 дн., либо 300 мг нафтидрофурилоксалата, либо 300 мг нафтидрофурилцитрата. За 10 ч до приема лекарства и до 4 ч спустя приема пациенты не принимали пищевых продуктов. Пробы венозной крови собирали на гепаринфторид, процентное содержание в плазме нафтидрофурила определяли по методу Fon taine etal во время О (до введения); 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; о; 8 и 12 ч спустя после введения той или другой соли нафтидрофурила. Кроме того, каждые полчаса наряду с введением испытуемых продуктов . измеряли расширение сосудов, получаемое за счет той или другой соли н;1фтидрофу- рила, после предварительного расширения сосудов благодаря повторяемому введению дигидроэрготамина согласно методуThefault etal, краткое описание которого дано ниже. Способ основан на оптическом определении калибра поверхностной вены руки при стандартном, вызывающем прилив крови, давлении. Кульминационный пункт соответствующей вены тыльной поверхности руки отмечался крестом, написанным китайской тушью. Пациент находится в условиях поддерживаемой постоянной температуры, его верхняя конечность находится на жесткой шине под углом ЗО по отношению к горизон тали таким образом, чтобы поверхностные вены бьти целиком коллабированы. Бинокулярный микроскоп, оптиче кая ось которого точно расположена на перпендикуляре к поверхности кожи, отретулирован на образующий метку крест. Спустя 1-2 мин после HaHe- сения жгута для заяотмания артерии конечности осуществля пт точную установку и рассматриваот соответствующую поверхностную вепу как полностью сосудорасшире шую, тогда произвольно задают значение 100 диаметру рассмат риваемой вены. Затем (время 0) пациенту вводят дозу 2 мг дигидроэрго тамина (ДГЭ) и спустя 90 мин вводят 10 36 через каждые 30 мин в течен 5е всей продолжительности опыта (6 ч) по 0,5 мг ДТЭ. Эти дозы бьити выбраны во время предварительных испытаний, которые позволили получить непрерывное расширение сосудов без в-торичных симптомов для пациента, о время 1,5 ч пациенту вводят в одну дозу и за один раз.либо 300 мг нафтидрофурилоксалата, либо 300 мг нафтидрофурилцитрата. Диаметр поверхностной вены измеряется каж;;ые полчаса в течение 6ч, 111,3. Результаты. Усредненные полученные результаты представленр в табл. I и 2. В табл. 1 представлены процентные плазматические содержания, мкг/мл; в табл. 2 - процентные значения остаточного расширения сосудов после введения иафти дрофурилоксалата и нафтидрофурилпитрата, Таблица

1. СПОСОБПОЛУЧЕНИЯ НАФТНДРОФУР1ШЦИТРАТА, отличающийся тем, что нафтидрофурил подвергают взаимодействию с лимонной кислотой в среде органического растворителя при кипячении. 2. Способ по п. 1, отличаю щ и и с я тем, что лимонную кислоту используют в виде многогидрата.

Нафтидрофурилоксалат 1,22 1,11 0,69 0,58 Нафтидрофурилцитрат2,90 2,47 ,68 1,05 НафтидрофурилоксалитО 69 87 6 35 22 Нафтилрофурилцитрат О 28 35 48 65 83

Результатьг исследования следующие.ково бы не было наблюдаемое время,

содержания. Из табл. 1 видно, что пользу цитрата, что иодчверждабиозапас нитрата нафти.дрофурила более 55ется площадью под кривой, козначительиыГ, чпм нафтидрофурилокса- .торая претерпевает увеличение до

лата, кромр того пи распространяется146 р. 100, всегда и шлпьчу

(растягиг,ч(:1с т) (. 1.р«;ме)И1, ибо ка-цитрата.

Таблица 2

260,5 0,2А. 0,13 0,05 0,02 0,01 2,56 0,60 0,42 0,24 0,08 0,02 6,30 13 4 О О 00 О 145,5 91 78 56 39 22 4 71 HI.3.2. Сосудорасширение (табл.2 Подтвержден повышенный и всегда в пользу нафтидрофурилцитрата биозапас но, кроме того, и довольно удивитель но четко (замедленный) пролонгирован ный во времени эффект (максимальное) Сосудорасширение. наблюдается за 0,5I ч для нафтидрофурилоксалата, для нафтидрофурилцитрата - за 2,5-3 ч Кроме того, площади под кривыми сосу дорасширения, % сосудорасширения/ч, соответственно получаются в среднем 145,5 для нафтидрофурилоксалата и 260,5 для нафтидрофурилцитрата. Таким образом, в токсикологическом плане нафтидрофурилцитрат явно лучше переносится чем нафтидрофурилоксалат, причем наблюдаемые LD в значительном объеме в пользу нафтидр фурилцитрата. В фармакологическом плане толерантность, сердечная и рес пираторная активность также подверждают пользу нафтидрофурилцитрата. В клиническом плане биозапас подтверждает пользу нафтидрофурилцитрата, поясняется площадью под кривой,,, то же самое имеет значение для теста Dhe boult и др., но минимальное сосудорасширение проявляется для нафтидрофурилцитрата, а для нафтидрофурилоксалата не проявляется-наблюдается четко запаздывающий эффект во времени. Токсикологические, фармакологические и клинические характеристики нафтидрофурилцитрата, который по сравнению с нафтидрофурилоксалатом приводит к лучшей толерантности, луч шей активности, лучшему биозапасу и зффекту пролонгированному во времени 3 подтверждают лучшую адекватность нафтидрофурилцитрата, его терапевтической функции, например, при лечении артериита конечностей, заболевания Raynaud и циркуляторной церебраль ной недостаточности. Лечебное средство -может быть для орального введения в виДе таблеток, дражированных таблеток или желатинозных капсул с лекарством. Оно также может быть для парентерального введения в виде растворов, вводимых путем инъекции внутримьшечно кпи внутривенно или за счет венозной перфузии. Каждая разовая доза содержит пред- почтительно 0,010-0,500 г действующего начала, причем вводимые в день дозы могут изменяться от 0,04 до 1 г действующего начала в зависимости от возраста пациента и серьезности заболевания. Ниже дано несколько фармацевтических составов лекарства. Таблетки. Нафтидрофурилцитрат 0,200 г, эксципиент: кукурузный крахмал, альгининовая кислота, перистон, стеарат магния, тальк, Дражированные таблетки. Нафтидрофурилцитрат 0,150 г., эксципиент; тальк, поливинилпирролидон, стеарат магния, гуммиарабик, глюкоза, белый воск, карнаубский воск, лактоза. окись титана. Желатинозные капсулы с лекарством Нафтидрофурилцитрат 0,050 г. Эксципиент: тальк, стеарат магния. Раствор для инъекции. Нафтидрофурилцитрат 0,040 г, эксципиент: изотонический растворитель до объема 5 мл.