Способ получения 1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-пирролидинона Советский патент 1986 года по МПК C07D405/02 C07D317/48 

N5

4ib

СО СО

tNd

I1241992

Изобретение относится к способам олучения нового соединения (1,3- ензодиоксол-5-ил)-2-пирролидинона ормулы

(1 тв

25 хп ре на во ле об Fi ва ст ды лн пр ча пр

Гг)

обладающего болеутоляющим действием.

Целью изобретения является разработка способа получения, нового соединения, обладающего ценным фармаколо- гическим свойством повьшенного дей- ствия,

П р и м е р , Получение 1-(1 ,3 бензодиоксол 5-ил)-2 -пирролидинона,

Способ А.

Сме с ь 3 5 4 - ( ме тилендиок си) анилина (200 г, 1,46 моль) и -бутиролак- тона (225 мл) нагревают в атмосфере сухого азота при перемешивании в масляной бане при 200 с в течение двух дней.. Полученный продукт извлекают из реакционной смеси путем отгонки в вакууме (т,кип. 156 С, 334), Продукт фильтруют на силикагеле 60 (торговое название), осуществляя элюиро- вание этилацетатом, Элюат концентрируют и кристаллический продукт извлекают и промывают диэтиловым эфиром и петролейным эфиром, в результате чего получается. .1(1 ,3-бензодиоксол- 5-ил)-2-пирролидинон(153,4 г, 51%), т.пл, 89-91 С. Этот продукт проявляется в виде одного пятна при анализе методом тонкослойной хроматографии.

Данйые элементного анализа:

Вычислено, %: С 64,38; Н 5,40; N 6,83,

С л Е N03

Найдено, %: С 64,30; Н 5,33; N 6,81.

Способ В.

4-Хлорбутилхлорид (1095,5 г, 7,77 моль) вводят при 10-25®С в смесь, включающую 3,4-(мет1шендиок- си)анилин (1000,0 г, 7,29 моль), три этиламин (749,0 г, 7,40 моль) и ме- тиленхлорид (2500 мл). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре добавляют диэтиловый эфир и промежуточньш продукт бутир- амид отфильтровывают, а затем снова суспендируют в воде. Влажный.бутир- амйд смешивают с метиленхлоридом

5

0

5

а

5

0

(10 л)5 50%-ный (вес/вес) водным раствором гидрата окиси натрия (2000,0г,

25.0моль) и бензилтриэтиламмоний- хпорид (50,0 г. О,22 моль). После пе- ремеп)ивания в течение 2,5 ч при комнатной, температуре смесь разбавляют водой и водный слой отделяют, Мети- . ленхлорвдный слой промьшают водой, обесцвечивают посредством Darco-60 и Fi.Etro E.-I9, а затем концентрируют в вакууме. К концентрату добавляют простой эфир, Смесь замораживают и твердый продукт извлекают и перекристал- лнзовывают из смеси метиленхлорид - простой эфир, в результате чего получается 2245,0 г (выход 75%) целевого продукта.

Способ С,

3,4-Метилендиоксианилин (3,3 г, . .

24.1ммсль) смешивают с этил 4-бром- бутиатом (3,5 мл, 24,1 моль) и к смеси добавляют 2 метоксиэтанол (100 мл). Смесь нагревают при температуре дефлегмации (в атмосфере сухого азота) 30 ч при: перемешивании. Растворитель ззыпаривают в вакууме и получают, мас- лосодержащее твердое вещество,. Масло обрабатывают,, зтилацетатом и фильтруют, Раствор абсорбируют примерно на 10 г силикагеля 60 и помешают в колонку с 60 г силикагеля 60, После элюирования смесью этилацетата с пе- тролейнь:м эфиром 10:30, объединения

и вьшаривания соответствующих фракций и рекристаллизации сырого твердого вещества из смеси дихлорметана и петролейного эфира (30-40) получают -(,3-бензодиоксол-5-ил)-2-пир- ролидиной(0,5 г),т.шт.92,,5° С.

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 64,38; П 5,40; 1 6,83.

N

С Н,и Шз Найдено, % 6,78,

С 64,21; Н 5,

(1)

в

Полученное соединение формулы обладает болеутоляющим действием пределах от слабого до умеренно. сильного, В качестве болеутоляющего агента соединение формулы (Т) аналогично морфину; и кодеину, но является более сильным, чем аспирин или ацетанилин, как установлено в испытаниях с трипсином и испытаниях на горячей пластине. В отличие от морфина или кодеина обезболивающее действие соединения (1) не снижается на- локсоном и не связано с рецептором

3

морфина. Таким образом, соединение (1) рассматривается как ненаркотическое средство. Продолжительность обезболивающего действия соединения

формулы (1) значителмго больше чем

-. кодеина или морфина.

Было установлено, что соединение (Г) обладает .сильным продолжительным противовоспалительным действием на организм крыс; это было выявлено в испытаниях на крысах, зараженных каррагенным плевритом. Соединение (I) аналогично ацетанилину по остроте противовоспалительного действия, ло вызывает, более сильный и более продолжительный противовоспалительный эффект при сопоставимых дозах.

Соединение (I), так же как и аце танилин, обладает жаропонижающим и гипотермическим действием, как уста- новлено при испытании на крысах с гипотермией, вызванной дрожжами. Иначе говоря, соединение формулы (1) снижает жар у крыс таким же образом, как аспирин и ацетанилин,

Обезболивающее действие.

Испытание с воздействием уксусной кислоты (AAWT).

Используя известную методику (Koster и др. Fed, Proc, 18, 412, 1959, Vinegar и др, Справочное руководство по экспериментальной фармакологии, 50-2, Гл, 26, Противовоспалительные лекарственные препараты.

Изд, J,R, Vane и S,H, .Ferreira, 1978),

осуществляют испытание с воздействием уксусной кислоты на мышах и крысах, в ходе которого демонстрируется слабое обезболивающее действие соединения формулы (I), При испытании на крысах соединений, вводимых через рот, получены следующие значения ЕДг(, мг/кг:

Соединение (I) Ацетанилин Аспирин Кодеинфосфат

36 - 7,1

127 16,4 21 - 3,4 30 ± 2,7 Модифицированное испытание с повышенной болевой чувствительностью к трипсину (ТНА),

В данном испытании количественно определяют отсутствие болевой чувствительности, оно неэффективно при использовании соединений, обладающих противовоспалительным действием. Осу ществляется известная методика (Vinegar и др , Eur. J . Pharmacoi/, 37, 23 1976) с целью продемонстрировать

92-4 обезбаливающее действие соединения формулы (I) и некоторых известных обезболивающих средств. Обезболивающие агенты вводят крысе через 30 мин после ввода трипсина, К роме того, вводят в организм .обезболивающий агент за 15 мин до подподошвенного впрыскивания трипсина (0,10 мл 10%-ного раствора трипсина в воде, свободных от пирогенных веществ). В обоих испытаниях ТНА болевой показатель определяют через 60 мин после впрыскивания трипсина, Результаты приводятся.в табл.1, Соединение (I) . активно при воздействии на 7,5 кг веса, а также при воздействии на 6,0 кг веса, в то время как ацетанилин неактивен при воздействии на 7,5 кг веса.

Таблица 1

Соединение (Т).

Ацетанилин

Аспирин

24-5,3 23-3,5

95-17,2 Неактивен при 200

Неактивен при 180

40

Кодеин- форсфат

10-1,7 8,8-2,77

5

Q

Каждую дозу препарата испытывают на 6 крысах, применяют не менее трех доз.

Испытание с горячей пластиной, осуществляемое на крысах.

Известно испытание с горячей пластиной, осуществляемое на мьшах (Eddy и др. J, Pharmacot, Ехр, Ther, 98,-12J-137, 1950), В данном опыте был увеличен диаметр цилиндрической (водонаполненной) медной пластины до 25 см для обеспечения возможности испытания крыс вместо мышей и использован регулятор температуры, позволяющий регулировать 250-ваттную лампу инфракрасного нагрева, которая включается от термисторного зонда, прикрепленного к нижней поверхности

верхней части медной пластины. Таким образом поддерживается температура поверхности , (28 измерений температуры горячей пластины при экспериментальных условиях). Время, в течение которого крыса, помещан- ная на пластину, реагирует на раздражение передними или задними частями конечностей ( подъем, дрожание, биение), выражается в десятых долях секунды, В исследованиях используются лишь те животные, которые реагируют в предварительном испытании в течение 6-13 с. Лекарства суспендируют в 0,5%-ном растворе натрийкарбокси- метилделлюлозы и вводят в организм через желудочный зонд, введенный через рот, в количестве 1,00 мл на 100 г веса тела за 60 мин до испыта: 1

86-16,5

Неактивно Неактивно при 360 при 360

Продолжительностьдействия, ч

5,0

Доза,

мг/кг (пе- рорально)

120

Продолжительность действия при испытаниях на крысах с использованием горячей пластины представляет собой время, в течение которого в 1,5 раза снижается ЕДао с горячей пластиной до 40%-ного ингибирования.

Быстрое противовоспалительное действие .

Испытание, с каррагенным плевритом (СРА).

Осуществляя процедуру, описанную Vinegar и др. (Ргос, Soc. Exp, Biof, Med 151, 556, 1976), быстрое противовоспалительное действие соединения формулы (I) сравнивают с противовоспалительным действием известных противовоспалительных средств при испытании на крысах. Для каждой подвергнутой обработке группы крыс опреде- ляйт средний 3-часовой объем вьтота

которые реагируют ме- рассматриваются

ния, Животные,

нее чем за 18,3

как незащищенные, а животные, которые не реагируют менее чем за 18,3 с, рассматриваготся как защищенные. Время реагирования 18,3 с представляет собой средней продолжительности 3 иредварительном испытании 40 необ

работанкых крыс и времени, соответ- ствующего трем стандартным отклонениям от среднего. Значения ЕД го и их стандартные ошибки определяются по графическим кривым доза-реакция с

использованием стандартного метода MifHer и Tamter (Proc, Sec. Exp, BioL Med.. 57, 261-262, 1944). Сравнивают обезболивающее действие соединения (1)/:, стандартных обезболивающих

средств (табл.2).

Таблица 2

57-35 6

17-3,6

т ч J , J

2,5

(90)

(30)

и рассчитьшают ггроцент ингибирования относительно контрольных животных, в организм которых введен растворитель, причем ЕДет) является дозой , требуемой для снижения объема 3-часового выпота на 50%. Испытание соединений, вводимых через рот. дало следующие значения ЕД5с, мг/кг:

Аспирин28 -3,2

Ацетанилин 1

72-22,4

Соединение (1)

4810,5

Жаропонижающее действие,

Осути.ествлЯЕот испытание на крысах с вызванной дрожжами гипотермией согласно известной методике (Khatiti- Varasteh и др, Arch. Int. Pharmacot. 219, , 1976) с целью продег монстрировать жаропонижающее действие соединения (1) и некоторых известных

7 . 12419928

жаропонижающих средств, В испытанииСоединение(I) 67-А,2

получены следующие значения ЕД5Т,Аспирин50-8,1

мг/кг: . Ацетанилин72 8,6