Способ получения замещенного октагидро-1-( @ -меркаптоалканоил)- @ -индол-2-карбоновой кислоты или их фармацевтически пригодных солей Советский патент 1986 года по МПК C07D209/26 A61K31/405 A61P9/12 

ы

I

Изобретение относится к области получения новых замещенных октагидро- -1 - (W- repкaптoaлкaнoил) -1 Н-индол-2- -карбоновой кислоты общей формулы

2 9

COORi

S -CH -CH-C --4

I

R. R, водород или низши:й С

- алкил;

метил;

О

SR.

где

R,

- водород или R - с - 5 низший с,, - С, - алкил.

HJiPi ИХ фармаце втически пригодных солей, обладающих противогиперто ичес- ким действием.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений обладающих денными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Этил (2(,3 sC-JJ, 7(х:)- -октагидро-1 - з-(ацетилтио)-пропа- ноил j -1Н-индол-2-карбоксилат.

Раствор 4,2 г (0,025 моль) 3-(аде тилтио)-пропаиоилхлорида в 10 мл дихлорметана вводится в течение 20 ми в перемешанную смесь 4.9 г (0,025 моль) paneMpi4ecKoro этил-(2(1(5 3;(.;, 7() -октагидро-1 Н-индол-2-кар- боксплата и 4,0 г бикарбоната натрия в 40 мл воды и 90 мл дихлорметана при о: лаждепии до 5-10 С. Через 40 №-1Н отделяются две фазьц водную фа- зу экстрагируют 50 Ш1 дихлорметана. Соединенные ограпические экстракты промывают сначала разбавленной 0,01 п серной кислотой, затем бикарбонатом натрия (0,01 Н,.) и затем водой. Органический слой отделяют и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме , в результате чего получается 5,8 г продукта в виде вязкой бесцветной жидкости, т„кип, 245- (при 753 мм рт,.ст,).

ИК-спектр (пленка), см

-1

745

( сложного эфира), 1690 ( S- ацетила) 5 1643 ( амида),. Тонкослойная хроматография (использование для элюнрования смеси ацетонитрил - метанол в соотношении 2:1,- использование адсорбента SiO.,): единственная точка Rf 0,3.

46893

Вычисл€ ,на, 7,: С 58,70; Н 7,70; М .

CuH,NO,S

Найдено, % С 58,17; Н 7,69; ;; N 4,00,

Эгил (2л ., Зл., 7/1 ) -октагидро-1 Н-нн

дол--2--карбоксилат5 используемый в

качестве исходного ггродукта в д ркмере 1 „ приг отавливают следующим обра-10 зон. Раствор 100 г (Оз53 моль) этил5

0

5

30

35

40

AS

индол-2-карбоксилата в 100 м.п абсолютного этанола и 32 мл концентрированной серной кислоты подвергаются гидрогенизации при пропускании над родием, нанесенным на древесный уголь (4jO г; 10%), с использованием аппаратуры гидрогенизации Паара, до тех пор,, пока не прекращается поглощение водорода (22,3 ч). Катализатор удаля- ют путем фильтрации, фильтрат выпари- |вают в вакууме. Остаточный сиропооб- разный продукт выпа ривания растворя-- ют в ледяной воде, раствор нейтрализуют сначала карбонатом калия и затем его подщелачивают бикарбонатом калия. Маслянистый осадок экстрагируют 300 мл простого диэтилрвого эфира, и водный слой экстрагируют другой порцией диэтилового эфира в количестве 300 мл. Соединенные эфирные экстракть промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, в результа.те чего получается 78,5 г этил (,2оС,,, )-октагидро 1 Н-ин- дол-2-карбоксилата в виде почтр бесцветного масла высокой степени чистоты, Исходный водньш слой н 1сыщают твердым хлоридом натрия и экстрагируют дважды 150 мл этилацетата. Соединенные экстракты промывают небольшим количеством воды, высушивают над, сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, в результате чего получается дополнительно 6,5 г продукта,

ИК-спектр (пленка) 5 3450, 3300 (Ш), 1732 ( сложного эфира).

J5

п- 1,4767.

Дс.нньш материал является достаточно чкхтыМд так что сразу не может использоваться ,цля осуществления про- u.eccs. согласно примеру 1 .

Пример 2. (2(i,3i/|i-5 7/)-Октагидро-1 -(3-меркаптопропаноил) дол-2-карболовая кислота,,

Суспензию 2,0 г этил (2& , Зй -р, 7i) -октагидро-1- 3-(адетилтио)-пропано- - 1Н -и Н д о л - 2 - к а р б о к с и л а т а в 10 NLT

10%-ного водного раствора гидрата окиси натрия вьщерживают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Образующийся в результате раствор подкисляют путем добав- ления ледяной уксусной кислоты до рН 6,0. Смолистый осадок экстрагируют двукратно 100 мл диэтилового эфира. Соединенные эфирные экстракты промывают насьщенным раствором хлори да натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в атмосфере азота. После перемешивания остаточного продукта выпаривания с теплым ацето- нитрилом и охлаждения получается 1,6 продукта, т.пл. 143-144 С. Путем перекристаллизации данного продукта из ацетонитрила получается высокочис- тый образец, т.пл. МЗ-Мб С. ИК-спектр (KB г), 2615 (SH) , 1735 (СООН), 1597 ( амида).

Вычислено, %: С 56,02; Н 7,44; N 5,44.

,

Найдено, %: С 56,33; Н 7,46; N 5,43.

Пример 3. (2(/,3(1, )-0кта гидро-1- 3-(ацетилтио)-пропаноилJ - -1Н-индол-2-карбоновая кислота.

А. З-(Ацетилтио)-пропаноилхлорид (4,2 г, 0,025 моль) добавляют по каплям при температуре от -5 до О С к тщательно перемешанному раствору 4,2 г (0,025 моль) (2й:,3в, 7fti)-oктa гидpo-1H-индoл-2-кapбoнoвoй кислоты и 6,0 г бикарбоната калия в 30 мл воды. Полученный раствор перемешивают еще в течение 45 мин при 0°С и затем добавляют 2 н. серную кислоту до рН 3,5. Маслянистый продукт растворя йт в 150 мл диэтилового эфира, водный слой экстрагируют дополнительными 150 мл простого эфира. Соединенны эфирные экстракты промывают насьпцен- ным раствором хлористого натрия, вы- сушивают над сульфатом натрия и кон- центрируют до остаточного объема примерно 40 мл, после охлаждения которого получается 2,4 г высокочистых белых кристаллов, т.пл. 103-104 С. После концентрирования фильтрата с последующим разбавлением тепльгм изо- пропиловым простым эфиром получается дополнительно 2,9 г данного продукта т.пл. 103-104 С. После перекристал- лизации из этилацетата получается другая возможная кристаллическая форма продукта, т.пл. 131-133 С.

ЙК-спектр (КБ г), 1742 (СО., 1689 (С 08-ацетила); 1648, 1592 ((0 амида).

: Вычислено, %: С 56,17; Н 7,07; N 4,68.

Си«2 N0 S

Найдено, %; С 56,41; Н 6,94; N 4,60.

Исходная (2i,3, 7о )-октагидро- -1Н-индол-2-карбоновая кислота может быть получена путем гидролиза простого этилового эфира, полученного по примеру 1.

Раствор 2,0 г {0,01 моль) этил(2(1 Зобр, loL) -октагидро-1 Н-индол-2-карбо- ксилата в 25 мл 15%-ной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч и затем выпаривают досуха в вакууме.

Беловатый осадок перекристаллизо- вьшают из смеси ацетонитрил-этилаце- тат (в соотношении 3:1), в результате чего получается 1,7 г аналитически чистого продукта в виде хлористоводородной соли, т.пл. 186-187 С (плавление с разложением). В результате концентрирования фильтрата до небольшого остаточного объема и последующего охлаждения получается дополнительно 0,2 г продукта, т.шт.184- 186 С.

Свободная кислота получается путем растворения 1,2 г хлористоводородной соли в 10 мл воды и добавления 2 н. хлористоводородной соли до 6,5. Полученный раствор выпаривают досуха при пониженном давлении во вращающемся вьтарном аппарате при температуре бани З5 с. Остаточный продукт вьтаривания нагревают с обратным холодильником вместе с 50 мл ацетонитрила и фильтруют в горячем состоянии Раствор концентрируют до остаточного Объема примерно 10 мл и охлаждают, в результате чего получается 0,5 г продукта, т.пл. 239-240 С (плавление с разложением).Тонкослойная хроматография (с использованием для элюирова- ния метанола CHjCN и в качестве адсорбента SiO показывает одну единственную точку: Rf 0,4).

Вычислено, %: С 63,88; Н 8,94; N 8,28.

С,Н N0,

Найдено, %: С 64,13; Н 8,83; N 6,17.

Б. (2в,3((,)-Октагндро-1- З- -(ацетилтио) -пропаноил - 11 -индол-2-карбоновая кислота может быть также получена следующим образом. Смесь (2й.,3((.|, ) -октагидро-1Н-индол-2- -карбоновой кислоты (3,0 г, 0,0177 моль), гексаметилдиелазана (3,0 г, 0,0186 моль) и одной капли хлорметилсилана в 10 мл ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Образующийся в результате раствор охлаждают в ледяной бане и добавляют к нему по каплям раствор 2,9 г (0,0177 моль) З-(ацетилтио -пропаноилхлорида в 5 мл ацетонитрила. 15 мл пробы, содержащей ацетонит рил и летучие, отгоняют при атмосфер ном давлении. Раствор охлаждают и фильтруют, а затем концентрируют при понрщенном давлении, удаляя оставшийся, растворитель, в результате чег получается масло, которое отвержда-, ется при вьщержке,Остаток растворяют в 60 мл кипящего этилацетата. Раство фильтруют и охлаждают, в результате чего получается 3,0 г желаемого продукта, т.пл. 131-133°С.

Пример 4, Этил(2с.,3|,7а)- октагидро-1 3-(ацетилтио)-2-метил пропанолj -и1-индол-2-карбоксилат.

По примеру 1, используя в качестве исходных продуктов этил (2(У, ЗсС 5 Tul.) -октагидро-111-индол-2-карбокси- лат и 3-(ацетилтио)-2-метилпропаноил хлорид, получают этил-(,3(| , 7в )- -oктaгидpo-1- 3(ацетилтио)-2-метил пропаноил 1Н-икдол-2-карбоксилат5 представляющий собой вязкое масло, т.кип. С (при 748 мм рт.ст,).

ИК-спектр (пленка), см : 1742 ( сложного эфира), 1690 ( S- ацетила), 1640 ( амида). Тонко- елейная хроматография (с использованием в качестве элюента апетонитрила и в качестве адсорбента SiO) показывает одну точку; Rf 0,6.

Вычислено,%: С 59,81; Н 7,97; N 4,10

,, N0 S

Найдено, %: С 59,55; Н 7,86; N 4,04.

П р и м а р 5А, (2::i,3(ip,7s:p-OKTa гидро-1 З-(ацетилтио)-2-метилпро- паноил -1Н-индол-2-карбоновая кислота, диастереоизомер А,

Раствор 2,05 г (0,01 моль) хлор- , гидрата (2ot,3ii(:|5, 7 i }-oктaгид,po 1H-ин дoл 2-кapбoнoвoй кислоты в 15 мл без водного пиридина .перемешивают при при одновременном добавлении по каплям в течение 10 мин 1,81 г

(0,01 моль) 3-(ацетш1тИо)-2-метилпро- паноилхлорида. Премешивание продолжается в течение 2 ч, затем величину рН раствора доводят до 3,5. путем медленного добавления 15%-ной сер.чой кислоты. Образующийся осадок растворяют в 100 мл диэтилового эфира, вод- щгю фазу экстрагируют дополнительно 100 мл простого эфира. Соединенные экстракты промьшают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, затем кон- и.ентрирунзт до остаточного объема 15 мл. После вьщержки в течение ночи и пос:ле фильтрации получается 1,4 г белых кристаллов, т.пл. 165-167 С. После перекристаллизации из циклогек- сгша-этилацетата (1:1) получается 0,9 г высокочистого диастереоизоме- ра А, т.пл. 168,5-170 0.

ИК-сиектр (KB г), 1742 (СООП 1689 ( S-ацетила), 1648, 1592 ( амида),

Вычислено, %: С 57,49: Н 7,40; N 4,47.

C,jH...NO,S

Найдено, Zi С 57,33; П 7,15; N 4,36.

П р и м е р 5 В. (2oi, 3ot,S,)-OK- тагидро - З-(ацетилтио)-2-метил- пропаиоил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота, диастереизомер В.

После получения путем фильтрации диастереизомера А в исходный фильтрат вводят 20 мл изопропилового эфира, раствор концентрируют до остаточного объема 15 мл. При охлаждении получается дополнительно 0,7 г желаемого продуктад т.пл, 135-137 С. В результате фрако;ионированной кристаллизаци поочередно из гексана и этилацетата получается чистый образец диастерео- изомера Б в виде белого твердого ве- в:гества, т.пл. 1 51-1 53 55 С .

П р и м е р 6А. (2()(,3к;й,)-0к- тагидро-1 - (3-мepкaптo-2- ieтилпpoпa- ноил) --1 Н-индол-2 карбоновая кислота, диастереоизомер А.

(2f6, 3i(|, 711)-Октагидро-1- з-(аце тилтио)-2-метилпропаноил -1Н-индол- -2 карбоновую кислоту (диастереоизомер А) в количестве 1,0 г растззоряют в 5 н. растворе аммиака в метаноле при комнатной температуре в атмосфере t3OTa. Раствор перемешивают в течение 2,5 ч и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Оста- точний.продукт растворяют в воде.

подкисляют 10%-ным раствором бисульфита калия и экстрагируют этилацета- том. После сушки (с использованием сульфата магния) и выпаривания jopra- нического слоя получается диастерео- изомер А желаемого продукта, который очищают путем кристаллизации от этилацетата. Чистый изомер А имеет

т.пл. iss-ise c.

П р и м е р 6Б. (2(1,, 7«;)-OK- тагидро-1-(З-меркапто-2-метилпропа- ноил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота, диастереоизомер В.

Осуществляя процесс по примеру 5Б, получают диастереоизомер В (2rt, 3ci, 7iip) -октагидро-1 - (3-меркапто -2- -метилпропаноил)-1Н-индол-2-карбоно- вой кислоты в виде белого твердого вещества, т.пл. 141-142 с,

(2Л, 3/i$. Id}) -Октагидро-1 -(3-мер- капто-2-метилпропаноил)-1Н-индол-2- -карбоновую кислоту (5 мг) растворяют в растворе воды (2,5 мл) и эквивалентного количества 1 н. гидрата окиси натрия. Раствор высушивают при температуре ниже , получается натриевая соль.

(2ot, 3at,7ei|)-Октагидро-1-(3-мер- KartTo-2-метилпропаноил) -1 Н-индол-2- -карбоновую кислоту (5 мг), окись магния (49,5 мг) и воду (10 мл) перз мешивают при слабом нагревании до полного растворения. Затем растворитель удаляют путем сушки при температуре ниже ОС, получается магние- вая соль.

(2л;, 3ot|,7al)-Октагидро-1-(3-мер- капто-2-метилпропаноил)-1Н-индол-2- -карбоновую кислоту (5 мг) растворяют в смеси гидрата окиси кальция (91 мг) и воды (10 мл) и раствор высушивают при температуре , в результате чего получается кальциевая соль.

(2(i;,ЗК., 7(1)-Октагидро-1-(3-мер- капто-2-метилпропаноил)-1Н-ИНДОЛ-2- -карбоновую кислоту (5 мг) растворяют в смеси эквивалентного количества бикарбоната калия и воды (10 мл) и подвергают сушке при температуре ниж О С, в результате чего получается калиевая соль.

;п р и м е р 7. (L) (2i)i,3ft:,7((p)- -Октагидро-1- 3-(ацетилтио)-пропа- ноил -1Н-индол-2-карбоновая кислота

Осуществляя процесс по примеру 3, (L) -(, ЗоС| , ) -октагидро-1 Н-ин- дол-2-карбоновую кислоту превращают

в (L) (, ,7c)-октагидро-1- 3 -(ацетилтио)-пропаноил -1Н-индол-2- -карбоновую кислоту, имеющую т.пл. 110-1124, м- 51(, метанЬл). 5 Пример 8. (L)(2t,3, -Октагидро-1-(3-меркаптопропаноил)- -1Н-индол-2-карбоновая кислота.Осуществляя процесс по примеру 6А, (Ь)-(2,,7(17)-октагидро-1- З -(ацетилтио)-пропаноилJ -1Н-индол-2- -карбоновую кислоту превращают в (L) -(2ft,3(, lii} )-октагидро-1-(3-меркаптопропаноил)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту, имеющую т.пл. 168,5-170 С, , - 68,5° (, метанол).

Пример 9. (L}-(2ci,,d, -Октагидро-1- 3-(бензоилтио)-2-ме- тилпропаноил-1Н-индол-2-карбоновая кислота, диастереоизомер А.

Раствор 1,8 г (L)-(2ft:,3«;,7«:|)- -октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 2,5 г пиридина в 20 мл тетра- гидрофурана охлаж;шют ,по 0-5 С и добавляют по каплям (L)-З-(бензоилтио)- -2-метилпропионилхлорид. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 0-5 С, затем концентрируют, удаляя растворитель. Остаточный продукт концентрирования обрабатывают водой, подкисляют 6 н. серной кислотой и экстрагируют этилaцeтaтo i. Органический слой промывают насьщенным раствором хлорида натрия, высушивают (с использованием сульфата магния) и концентрируют досуха. Остаток концентрирования, который частично кристаллизуется, перемешивается с этилацетатом и фильтруется, в результате чего отделяется желаемьй продукт. Этот продукт очищают путем перекристаллизации из этилацетата, он имеет т.пл. 184,5 - 185, }1 - 135,6 (С 1, метанол) . .

Пример 10. лТициклогексил- аминовая соль, (L)- (2(х , , lei} )-октагидро-1 -(З-меркапто-2-метилпропано- ил)-1Н-2-карбоновой кислоты (диасте- реоизомера А).

Осуществляя процесс по примеру 6А, но используя (L)-(2d,2,iL,lcL)- -октагидро-1- з-(бензоилтио)-2-ме- тилпропано.ил 1 - 1 Н-2-карбоновую киоло- ту (диастереоизомер А) вместо (2 - d, 7rfj)-октагидро-1- з-(ацети.птио)- -2-метилпропаноил -1Н-индол-2-карбо- новой кислоты, получают (L)-(2(if, , 7о(.) -октагидро-1 -(3-мер капто-2-ме- тилпропаноил)-111-2-карбо11овую кислоту о Данный продукт очищают, получая дициклогексиламиновзпо соль, ,т,пл. 145-1484, niYl - 53,5 (, ме танол),

Предлагаемые соединения могут быть использованы для сниясения кровяного давления.

Действие фермента ренина на анги- отензиноген, псевдоглобулин в кровяной плазме, приводит к образованию де. сапептидного ангиотензина I. Анги.- отензнн I превращается под действием фермента превращения ангиотезина (АСЕ) в октапептидный ангиотензин II. Последний является активньм веществом, повышающим кровяное давление, и- причиной различных форм гипертомии у различных млекопитающих животных, например, крыс и собак.

Предлагаемые соединения принимают участие в последовательности процессов рении - ангиотензин 1 ангиотензин II, ингибируя фермент превращения ангиотензина I и устраняя образование ангиотензина II, вещества, вызьшающего повьшение кровяного давления, а следовательно, эти соединения являются ценными веществами, сниСН,

СН

римечание. Величина LC,jj, является молярной

концентрацией, которая ингибирует 50% конверсни ангиотензина I в ангиотензин II, и для полученных соединений значительно лучше, чем для каптопрьгла,, для которого равна 2 х 10.

ВНИИПЙ Заказ 4029/59

,зж 379 Подписное

Произв.-полигр. , г. Ужгород, ул. Проектная, 4

жающями или полностью снимающими повышенное давление.

В таблице показана активность со- единений формулы(1) в условиях vitro

или испытании на ингибирующеедействие с|)ермента превращения антиотензита. Испытание АСЕ в условиях vitro. Ингибирующее действие фермента пре- вращения ангиотензина (АСЕ) определяют путем испытания АСЕ сыворотки морских свинок в прису тствии и в отсутствие испытуемого соединения. АСЕ , из сыворотки морских свинок и испытуемые соединения предварительновыдер- кивают в термостате в течение 10 мин, после чего вводят меченый субстрат 3-гиппурил-глицилглицин. После вы- держ1: и в термостате при в течение 60 :мин реакция прекращается путем ввода 0,1 и. НС1. АСЕ расщепляет гиппурил-глици-повую связь, в резуль-. тате чего образуются глицилглицин и ЗН-гиппуровая кислота. ЗН-гиппуровую кислоту затем экстрагируют этилацетатом., и ингибирование АСЕ данного образца рассчитывают, исходя из количества образующейся ЗН-гиппуровой кислоты.

s6 X 10

- 7

1,6 X 10

1,1 X 10

7,0 к 10 5,2 X 10

-9

- и

-7

1,7 X 10 5,2 X

Способ получения замещенного октагидро-1(У-меркаптоалканоил)-1Н- -индол-2-кар6оновой кислоты общей формулы I г о COORi Rj-S-CHj-CH-C-Nгде R - водород или низший С. - С. - - алкил , R - метил; R - водород или R , где R низший С - С, алкил, или их фармацевтически пригодных солей, отличающийся тем, что этиловый или триметилсилиловый эфир октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты ацилируют галоидангидридом кислоты общей формулы II RrQ-S-CH -CH-C-X Д 1 II О RO О R2 g О) с где R имеют указанные значения; X - хлор или бром, образовавшийся продукт или вьщеляют, или подвергают гидролизу основанием для получения соединений общей формулы I, где R и Rj - водород, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически пригодных солей. го ни. О5 00 ) со