Способ получения хлоргидрата (2 @ ,3 @ ,7 @ )1- @ 2- @ (1-карбэтокси-3-фенилпропил)амино/-1-оксопропил @ -октагидро-1 @ -индол-2-карбоновой кислоты в виде @ , @ , @ -или @ , @ , @ -изомеров Советский патент 1986 года по МПК C07D209/26 

« 124Изобретение относится к способаь получения хлоргидрата (2с, )- (1-карбэтокси-З-фенилпропил)

aMHHoJ-1-оксопропил -октагидро-1Н-ин- дол-2-карбоновой кислоты формулыШз С)

I J II

соон (cHi) с- V

i(

,ООСгН5

I

в виде S,S,S- или 5,8,КЗ-изомеров,

обладающих протнвогипертоническим действием.

Целью иэо бретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармако логическими свойствами.

Пример. (2, 3/, )( (1-Карбэтокси-3-фенилг1р6пил) амине -1 -оксопропил октагидро-1 Н-ин- дол-2-карбоновая кислота, хлоргидрат

Раствор 5,57 г SjS-HsoMepa хлор- гидрата этил- - (l-кapбoкcиэтшI)aми- нo бeнзoлбyтaнoлa в 53 МП дихлорме- тана обрабатывают 2,5 мл триэтил- амина,после чего обрабатывают г ,1-карбонилдиимидазола,раствор перемешивают при комнатной тЪмпера туре 1 ч. Затем к этому раствору добавля ют 2,5 мл триэтиламина, после чего добавляют. 4,61 г треГ 6y ntn-(dl)™OKTa гидро-Ш-ивдол-2-карбоксилата (зшор- гидрата) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Смесь фильтруют, фильтрат промьшают Ю, Рн.уксусной кислотой„вqдoй и за-- тем насыщенным раствором клорида натрия. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителя при пониженном давлении получают 8,14 г сырого -бутилового сложения эфира данного продукта в виде масла.

Раствор 7,94 г трет-бутилового сложного эфира в 75 мл дихлорметана насыщают хпористым водородом (газ) и вьздерживают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении,, образующийся пенистый продукт перемешивают с простым эфиром и извлекают Данный материал растворяется в воде фильтруется и высушивается при Tei-ine ратуре ниже О С. Получают 6,6 г продукта в виде смрси изомеров, т„гш

в виде 112-150 с;

1

си изомеров, о(4 4-6, -(1,05% в

и соляной кислоте),

Хлоргидрат зтил-чС-Г(1-карбокси- этил)амиио -бензолбутаноата, явля№- щийся промежуточным продуктом, исС

5

0

2

3(1

35

9882

пользуе1-1ым в данном препарате, может быть получен сихедующим образом.

Растнор 2,0 г fPtT -бутил-о -алани- на и 3,78 г э :сил-2-бром-4-фенилбута-, ноата в 23 мл: д1-шетилформамида обрабатывают 1,8 мл триэтиламина, нагревают при 70 С в течение 18 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаточный продукт выпари- смешивают с водой и экстрагируют этиловым эфиром. Органический спой промывают водой и высуш вают над сульфатом магния. В результате выпаривания рз.створителя при пониженном давлении получают маслянистый ТР Т-бутиловый сложный эфир промежуточного продукта, который, как показывает исследование методом жидкостной 5 роматографии, является достаточно чистым для дальнейшего ис- йользова.ния

Раствор 43j 7 r трег-бутилового спожного :эфира в 630 мл трифторук- сусной киспоты перем-ешивают при комнатной температуре 1 ч. Растворитель з.ыпаривй.ют при пониженном давлении, остаточигй продукт выпаривания растворяют Е1 простом этиловом эфире и снова выпаривают,. Эту операцию повторяют. З атем в эфирный раствор вводят По кап.пям раствор газообразного хпористого водорода в простом этиловом эфире до тех пор, пока не прекращается осаж,цение. Твердый продукт извлекают :путем фильтрации. Он представляет собой смесь диастереоизоме- . ров, т,пл. 53-165°С; +3,6°С (, метанол).

Для того чтобы отделить 5,8-изо- мер, суспензию 10,0 г данной смеси в .200 мл зшорида метилена перемешивают при комнатной температуре 5 мин и фильтруют образуемый твердый материал, у которого т,Ш1. 202-204 С, (ила 1ление с разложением) c js-29,3 С

)) менее

пред 1

{С-1, метанол), является почтткп ельным ;а51астереоизомером, имею- ш.м RJ Jii -конфигурацию (S по отношению к части, образуемой из х -алани- на) . Предпочтительный 3,5 -диастерео- изомер может быть извлечен из фильтрата после концентрирования и пере- мепшвання оста.точного продутста с про- с-тъ . Он имеет т.пл. 137-139 С; - 0 , (, метанол).

Другой промежуточный продукт, ис- пользуемьй в данном препарате, хлор- гидрат г)&г-бутил tdl)-октагидро-1Н3

индол-2-карбоксилата, получают следующим образом.

Раствор 20,0 г (dl)-OKTarHflpo-lH- нндол-2-карбоновой кислоты в 200 мл, диоксаыа, находящийся в сосуде вы- сокого давления, подвергают обработке 20 мл,концентрированной серной кислоты и 120 г изобу тилена, выдерживается при в течение 26 ч при одновременном перемешивании. Затем смесь вливают в ледяную воду, содержащую 60 мл 50%-ного раствора гидрата окиси натрия, смесь экстрагируют трехкратно простым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом магния, обрабатывают изопропаноловым раствором .хлористого водорода, затем отгоняют до образования масла, которое медлен но кристаллизуется при выдержке. Тве дай продукт извлекают и промывают простым эфиром, в результате чего получают 11,33 г хлоргидрата сложного эфира, т.пл.112-116 С.

П р и м е р 2. (2о(, 3,4Р, )-l- {2- (1-Карбокси-3-фенилпропнл)амино Г-оксопропил -октагидро-1Н-индол-2- карбоновая кислота. I - Раствор 2,0 г изомерной смеси

хлоргидрата (2, Щ 7oi)(l- кapбoэтoкcи-3-фeнилпpoпил)aмйнoJ-l- oкcoпpoпилJ-октагидро-1Н-индол-2-кар боновой кислоты в 10 МП воды и 10 мл этанола обрабатывают 0,57 г гидрата окиси натрия. Раствор выдерживают при комнатной температуре.4 ч, временами перемешивая, концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт концентрирования растворяют в воде. Величину рН доводят до 3,4 разбавленной соляной кислотой, осазоден- ный твердый продукт извлекают, в результате чего получают 0,6 г продукта в виде смеси изомеров, т.пл.135- 137 С (плавление с разложением); ч- 6, (0,53%, метанол - 1 н соляная кислота в соотношении 1:1).

Разделение октагидро-1Н-индол-2- карбоновой кислоты.

Раствор 20,0 г рацемической (, , )-октагидро- 1Н-индол-2-кар- боновой кислоты в 200 мл воды охлаждают в ледяной бане и добавляют по каплям в течение .1,5 ч одновременно, но в виде отдельных порций 14,4 мл хлористого бензоила и 120 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия, под9884

держивая при этом рН 6-8. Раствор перемешивают дополнительно 30 мин, рН доводят до 1 , 8 посредством 1 н. соляной кислоты. Выпадает в осадок рацемическая К-бензоил-(2в,3.Д )- октагидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота, которая извлекается путем фильтрации. -После перекристаллизации из этанола получают чистый продукт, т.пл. 191-193 с.

87, г данного соединения вводят в раствор 38,9 г (I )-o -фeнилэтилaми- нa в 700 мл метанола с образованием раствора, который разбавляют 1250 мл этилацетата и затравливают кристаллом разделенной соли. Из смеси начинает осаждаться соль. После выдержки в течение 18 ч при соль, извлеченная путем фильтрации, имеет т.пл. 212-215 С (плавление с разложением) ; -49, (, метанол) После перекристаллизации из смеси этилацетата с метанолом в соотношении 2:1 получают продукт с той же температурой плавления и с той же вращательной симметрией.

48,2 г левовращающей соли суспенг- дируют в смеси 884 мл воды и 353 мл метанола, подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 2. Через 15 мин исходный твердый продукт растворяют и отделяют новый твердый продукт. Добавляют 430 мл воды и (J)-N- бензоил-(, 3ot, 7о)-октагидро-1Н- индол-2-карбоновую кислоту извлекают путем фильтрации, т.пл. 169-171 С; 1 -5,°С (, метанол).

Суспензию (J)-6eH3oaTa в 200 мл 6 н. соляной кислоты нагревают с обратным холодильником 4 ч. Образующийся раствор разбавляют 100 мл воды н охлаждают. После фильтрации удаляют выпавшую в осадок бензойную кис- . лоту. Фильтрат экстрагируют хлороформом и рН водного слоя доводят до 6,5 разбавленным раствором гидрата окиси натрия. После концентрирования досуха данного продукта получается твердое вещество, которое измельчают и экстрагируют безводным этанолом. После концентрирования этанольного экстракт.а получают (1)-(2V, 3(/, 7о) октагидро-1Н-индол-2-карбоновую кис- .лоту, которая может быть очище на путем пропускания через ионообменную смолу в кислотной форме и при осуществлении элюирования 2 н. гидратом окиси с последуюш им извлече5

нием твердого продукта и перекристаллизацией его из безводного этанола. Чистая (-Ь)-аминокислота имеет т.шт, 265г266 С (плавление с разложением); , -48, (, метанол).

П р и м е р 3. Хлоргидрат (2о(, 3(ljb, )-1-{2- (1-карбоэтокси-З-фе- нилпрогшл)аминоЗ 1-оксопропилj-окта- гидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (5,8,8-изомер).

Раствор 1,23 г 5,3-изомера хлор- гидрата этил- {(1-карбоксиэтил)аминоJ- бензолбутаноата, 0,92 г треГ-бутил (1)-октагидро-1Н-индол-2-кар боксилат 0,53 г оксибензотриазола, моногидра- та, и 0,54 мл триэтиламина в 15.мл Н,К-диметил формами да охлаж,дают во льду и. добавляют по каплям раство р 0,8 г N,N-дициклогёксилкарбодиимида 2 мл К,Ы-диметилформамида, После не- реме1шва1шя в течение 1 ч при охлаждение прекращают, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Смесь фильтрзпют, удаляя дидикло- гексилмочевину, и Н,Ы-диметилформ- удаляют путем отгонки при высоком вакууме. Остаточный продукт отгонки растворяют в этилацетате,, двукратно промывают насьпЧенным раство- ром бикарбоната натрия и.затем насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки над сульфатом магния и отгонки растворителя при пониженном давлении остается масло. Это масло растворяют в простом эфире, фильтрую и эфир выпаривают при пониженном давлении, в результате-чего остается 1,9 г сырого ТРеГ-бутилового сложног .эфира данного продукта в виде масла. Раствор 0,63 г jpef-бутилового ,сложного эфира в 6 мл дихлорметана насьщают газообразным хлористым водородом и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют дополнительную порцию дихлорметана и растворитель снова отгоняют. Остаточный продукт отгонки растворяют в дихлорметане, обраба тывают древесным углем и фильтруют. В результате отгонки растворителя при пониженном давлении получается пенообразный продукт. Этот продукт перемешивают с простым эфиром и из- , влекают, в результате чего полу .р.ет- ся 0,36 г (выход 58%) продукта; W -29,7 С (1,01%, метанол - 1 н. соляная кислота в соотношении 1:1).

j

5 0

5 о

5

0

5

0

5

9886

Используемая в данном препарате трет-бутил ( 1)-октагидро- 1Н-инДол-2- карбоновая кислота, являющаяся проме- жуто чным продуктом, приготавливается след ующим образом.

Раствор 14,23 г (1)-октагидро-1Н- индол-2-карбоновой кислоты (приготовленной согласно примеру 3) в 160 мл диоксана, содержащийся в сосуде вы- сокого давления, подвергают обработке 15 мл концентрированнойсерной кислоты и 84 г изобутилена и выдерживается при в течение 20 ч при одновременном перемешивании. Затем смесь вливают в ледяную воду, содержащую 45 ип 50%-ного раствора гидра- . та окиси натрия, и экстрагируют трехкратно простым эфиром. Эфир промывают водой, затем насыщенным раствором хлористого натрия. После сушки над сульфатом магния и отгонки простого эфира при пониженном.давлении получают 14,4 г тре,т.-бутилового сложного эфира в виде масла; , -27,6 С (1,1%, в метаноле),

П р и м е р 4, (2 3.ji, 7о./)-1- t2- ( l-Kapбoкcи-3-фeнилпpottил)амино 1-оксопропил) -октагидро-1Н-ин- дол-2-карбоновая 1Шслота (8,3,5-изо- мер).

В результате гидролиза с использованием (2«1,3./, 7oi/5)(.1-карб- этокси-3-фени(ппропил) аминоЗ-1 -оксо- проп1ш октагидро-Ш-индол-2-карбоно- вой кислоты (8,8,3-изомера) получают сырой гфодукт. После очистки с ис- пользованием ионообменной смолы Dowex I-Х2 получают чистый продукт т-,ш1, 138-140 С (плавление с разложением) ; Г° -37,6 С (, 1 н. соляная: кислота).

Предлагаемые соединения могут быть использованы для снижения кровяного давления-.

Действие фермента ренина на ангио- тёнзиноген, псевдоглобулин в кровяной гша.зме приводит к образованию декапептидного ангиотензина 1, Ангио- тенэин 1 превращается под действием фермента превращения ангиотензина (АСЕ) в октал:ептидный ангиотензин II, Последний повьш1ает кровяное дав- лени:е и является причиной различных форм гипертонии у млекопитающих, например крыс и собак. Предлагаемые соел 1Нения принимают участие в последовательности процессов ранин-г-ан- иотенЕгин 1 ангиотензин II, инги- бируя фермент превращения ангиотензина 1 и устраняя образование ангио- тензина II, вызывающего повышение. кровяного давления. Следовательно, эти соединения снижают повышенное давление.

В табл.Ьи 2 показана активность полученных соединений in vitro при испытании на ингибирующее действие фермента превращения ангйотензина.

Каптоприл

С1-907 (моноэфир).

Pj) 110,021 (двухосновная кислота)

Испытание АСЕ in vitroJ: ингибирующее действие фермента превращения ангйотензина (АСЕ) определяли путем испытания АСЕ сыворотки -морских свинок в присутствии и в отсутствие испытываемого соединения. АСЕ из сыворотки морских свинок и испытываемые соединения предварительно выдерживали в термостате 10 мин, шэсле чего вводили меченый субс.трат Н-гип- пурил-глицил-глицин. После выдержки в термостате при 37 С в течение, 60 мин реакция прекращалась путем ввода 0,1 н. НС1. АСЕ расщепляла гип пурил-глициловую связь, в результате чего образовывалась глицил-глицин и

Н-гиппуровая кислота. Н-гиппуровую кислоту затем экстрагировали этилаце татом, и ингибирование АСЕ данного образца рассчитывали, исходя из количества образующейся Н-гиппуровой кислоты.

Величина 1C у о является молярной концентрацией, которая ингибирует 50%-ную конверсию ангйотензина I в ангиотензин II. Из сравнения соединения примера 3 (обозначено С1-907,

ВНИИПИ Заказ 3619/60 Тираж 379 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Таблица 2

1,0 3,8

моноэфир) и соответствующей двухосновной кислоты по примеру 4 (Pz -ПО, 021) с известным соединением капто- прилом можно видеть, что С1-907 обладает потенцией, почти в четыре раза превьшающей потенцию каптоприла при введении через рот. При испытаниях :in vitro на морских свинках против -энзима, вызывающего конверсию легочного ангйотензина, было установлено, что потенция соответствующей двухосновной кислоты вдвое превьшает потенцию каптоприла.

При испытании in vitro на морских саинках установлено что потенциал Р - 1 10,021 активнодействующей двухосновной кислоты С1-907 против энзима, вызывающего конверсию легочного ангиотензима, в 5 раз выше потенции каптоприла. Это отражается в почти четырехкратном увеличении потенции при пероральном применении эффективной формы С1-907 в сравнении с кап- топрилом при снижении кровяного давления у крыс, страдающих повышенным почечным кровяным давлением. Кроме того, С1-907 обладает более дпитель- ным действием, чем каптоприл.

Способ получения хлоргидрата