Изобретение относится к получению новых соединений, которые могут найти применение в медицине.
Цель изо.бретения - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.
Пример 1 . ОС -Бром-2,4-димет- оксиацетофенон.
53 г алюминийхлорида добавляют по частям к 55,2 мл (400 моль) 1,3-диметоксибензола и 34,5 мл (400 ммоль) бромацетилбромида, используя ледяную баню VIя поддержания температуры около О С. После завершения добавления алюминийхлорида ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают 2 ч. Реакционную смесь осторожно добавляют к ледяной воде и полученную смесь экстрагируют 1500 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 500 мл 1н соляной кислоты. Органическую фазу вьще- ляют, сушат и вьтаривают в вакууме, Остаток кристаллизуют из диэтилово- го эфира, в результате чего получают 54,1 г целевого продукта в виде белых кристаллов.
Пример 2. л-Бром-2-метокси- -4-метилмеркаптоацетофенон.
А. Получение 2 окси-4-бензилоксиацетофенона. I
50 г 2,4-диоксиацетофенона растворяют в 250 мл диметилформамида и полученный раствор охлаждают до О С с помощью ледяной бани. После добавления 15 г 50%-ной масляной дисперсии гидрида натрия добавляют 40 мл бензилхлорида по каплям, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь добавляют к 700 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 1000 мл 1н соляной кислоты и дважды по 1000 мл насьщенного раствора нат рийхлорида. Органический слой сушат растворитель удаляют в вакууме. Маслянистый остаток обрабатьшают 100 мл метанола и 50 мл гексана,. Целевой 2-окси-4-бензилоксиацетофенон (36,7 г) выделяют фильтрованием
В. Получение 2-метокси-4-бензш1 оксиацетофенона.
70 г 2-окси-4-бензилоксиацетофе- нона растворяют в 300 мл диметилформамида и полученный раствор охлаждают до с помощью ледяной бани. После добавления г 50%-ной ма
сляной дисперсии гидрида натрия к реакционной смеси добавляют 54 мл метилиодида.Затем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь добавляют к 500 мл этилацетата и трижды промывают 500 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакууме. Добавляют гексан и после фильтрования получают 52 г кристаллического 2-метокси-4-бензилоксиацето- фенона.
5 С. Получение 2-метокси-4-оксиаце- тофенона.
20 г 5%-ного палладия на угле добавляют к раствору 94,6 г 2-меток- си-4-бензилоксиацетофенона в 785 мл
0 тетрагидрофурана. Полученную смесь гидрируют при 45-50 С в течение 5 ч- при 60 пси, причем к этому моменту происходит 95% от теоретического поглощения водорода. Катализатор
5 удаляют фильтрованием и растворитель удаляют в вакууме. 52 г 2- меток- си-: 4-оксиацетофенона выделяют в виде твердого продукта. Полученный продукт используют на дальнейшей стадии
0 без последующей очистки.
D. Получение 2-метокси-4-(диметил- тиокарбамоилокси)-ацетофенона.
К суспензии 7,5 г 50%-ной масляной дисперсии гидрида натрия в 75 мл
диметилформамида добавляют 26,5 г
2-метокси-4-оксиацетофенона, при этом реакционную смесь охлаждают с помощью ледяной бани. После добавления 23,2 г диметилтиокарбамоилхлорида реакционную смрсь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 50 мл этилацетата и промывают 300 мл насыщенного раствора натрийхлорида. Водный слой экстрагируют 300 мл этилацетата и обьединенные этилпцетатные .растворы трижды промывают порциями по 500 мл насыщенного раствора натрийхлорида. Органический слой сущат
и растворитель выпаривают в вакууме. Оставшееся масло тщательно растирают с гексаном. Гексан декантируют и добавляют небольшой объем диэтило- вого эфира, что вызывает кристалли55 зацию. После фильтрования выделяют 15j4 г 2-метокси-4-(диметилтиокарба- моилокси)-ацетофенона из эфирной смеси плюс дополнительно 3,5 г, кото0
3
рые кристаллизуются из декантированного гексана.
E.Получение 2-метокси-Д- диме- тилкарбамоилмеркапто)-ацетофенона.
По 10 г 2-метокси-4-(диметилтио- карбамоилокси -ацетофенона помещают в две колбы емкостью 100 мл в атмосфере азота и нагревают до 235-240 С на масляной бане в течение 1 ч. Полученные остатки объединяют и очищают на хроматографической колонке с силикагелеп, элюируя 50%-ной смесью этилацетат/гексан. Полученный продукт собирают и кристаллизуют из минимального объема эфира до получения 8,3 г 2-метокси-4-(диметил- карбамоилмеркапто)-ацетофенона.
F.Получение 2-метокси-Д-меркап тоацетофенона.
Раствору 1,8 г 2-метокси-4-(ди- метилкарбамоилмеркапто)-ацетофенона в 20 мл метанола и 7,2 мл 5н гидро- окси натрия дают кипеть с обратным холодильником 2 ч. Затем реакционную смесь вьшивают в 200 мл этил- ацетата. После промывки 200 мл 1н . соляной кислотой органическую фазу сушат и. выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют после удаления растворителя до получения 1,1 г 2-ме- токси-4-меркаптоацето })енона.
Расчитано: С 59,32; Н 5,53; S 17,59.
C,F,0,S
Найдено: С 59,70; Н 5,55; S 17,41 .
G.Получение 2-метокси-4-метил- меркаптоацетофенона.
3 г 2-метокси-4-меркаптоацетофе- нона растворяют в 30 мл метанола. Добавляют 3 г гидроокиси калия, после чего добавляют 3 мп метилиодида. Реакционную смесь перемещивают 30 мин при комнатной температуре, . затем вьшивают в 200 мп этилацета- та, промывают 200 мл насыщенного раствора натрийхлорида, сушат и выпаривают в вакууме. Оставшееся масло растворяют в небольшом объеме эфира и добавляют гексан до помутнения. Происходит кристаллизация, в результате которой получают 2,3 г 2-ме- токси-4-метилмеркаптоацетофенона.
Расчитано: С 61,20; Н 6,16; S 16,34.
С,оН,гОг5
Найдено: С 61,45; Н 5,91-,
S 16,63.
550524
Н. Получение od-бром-2-метокси- -4-метилмеркаптоацетофенона.
Раствор 1,6 мл диизопропиламина в 30 мл сухого тетрагидрофуран ох- 5 лаждают до -20 С в атмосфере азота. 7 мл 1,6 М раствора н-бутиллития медленно добавляют к раствору. По- лучеиньш раствор перемешивают 20 мин поддерживая при этом температуру
10
от -5 до . Затем температуру
понижают до и добавляют раствор 2 г 2-метокси-4-метилмеркапто- ацетофенона в 10 мл сухого тетра- гидроФурана. После перемешивания 15 раствора при -78 С в течение 30 мин добавляют 2 мп хлортриметилсилана. Раствор доводят до комнатной температуры и перемешивают 90 мин. Растворитель удаляют в вакууме и к остат- 20 ку добавляют 200 мл диэтилового эфира. Раствор фильтруют и полученный фильтрат выпаривают в вакууме до получения 2,3 г твердого продукта, который растворяют в 35 мл сухого 5 тетрагидрофурана в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждают до О С и добавляют 1,8 г N бромсукцинимида. После перемешивания в течение 45 мин при 0°С к раствору добавляют 200 мл 0 метиленхлорида. Полученный раствор промывают холодным раствором бикарбоната натрия. Выделяют органический слой, сушат над сульфатом магния и вьтаривают в вакууме. Полу- 5 ченный остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, в результате чего- получают 1,05 гоб-бром-2-метокси-4- -метилмеркаптоацетофенона, М 274,276. Спектр протонного магнит- 0 ного резонанса соответствует предполагаемой структуре.
Пример 3. oi-Бром-2-метокси- -4-метш1сульфинилацетофенон.
Раствор 1,5 г «й-бpoм-2-мeтoкcи- 5 -4-метилмеркаптоацетофенона в 75 мл метиленхлорида охлаждают до О С, после чего добавляют один эквивалент (760 мг) 85%-ной мета-хлорпербен- зойной кислоты. После перемешивания 0 при 0°С в течение I ч добавляют
200 мл метиленхлорида, органический раствор промьгоают холоднь М раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и 5 растворитель удаляют в вакууме. Маслянистый остаток можно использовать в последующих реакциях без дополнительной очистки. После кристаллиза- ,
ции из эфира получают очищенный целевой продукт, , 292.
Рассчитано: С 41,25; Н 3,8), S П,П1у Вг 27,Д4. С„Н„Вг50з
Найдено: С 40,76; Н 3,82; S 10,40; Вг 28,58.
Пример 4. об-Вром-2-метокси -4-метнпсульфонш1ацетофенон,
А. Получение 3-фторфенилацетата. К раствору 20 мл 3-фторфенола в 200 мл сухого метиленхлорида добавляют 19,5 мл пиридина. Полученный раствор охлаждают до О С и по каплям добавляют 17,5 мл ацетилхлорида при перемешивании. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0°С. Затем добавляют еще 200 мл метиленхлорида и органический раствор зкстрагируют один pas 300 мл 1н соляной кислоты. Органический раствор сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме до получения 34,3 г 3-фторфенилацетата в виде масла, который используют на последующей стадии без дальнейшей очистки.
В. Получение 2-окси-4-фторацето- фенона.
В колбу с 34,2 г 3-фторфенилацетата, который охлажден до 0°С, добавляют 40 г алюминийхлорида по частям. Колбе дают нагреться до комнатной температуры, затем ее переносят на масляную баню и нагревают до 160-180°С в течение 2 ч. Реактор охлаждают до О С и осторожно добавляю лед, а затем 150 мл концентрированной соляной кислоты и 250 мл этил- ацетата. Полученную смесь перемешивают до получения чистого раствора, слои разделяются, этилацетат удаляют в вакууме. Остаток подвергают паровой дистилляции. Полученный дис тИллят подкисляют 1н соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом.Сло этилацетата сушат и твердую часть удаляют в вакууме до получения 28 г 2-окси-4-фторацетофенона в виде масла, которое кристаллизуется при охлаждении.
С. Получение 2-метокси-4-фтораце- тофенона.
К раствору 13,9 г 2-окси-4-фтор- ацетофенона и 75 мл сухого диметил- формамида добавляют 30 мп метилиоди да. Раствор охлаждают до и осторожно добавляют 4,1 г 50%-ной масляной дисперсии гидрида натрия. После перемешивания в течение ч при О С реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт трижды промывают порциями по 200 мл 1н соляной кислоты. Затем этилацетатный раствор сушат и выпаривают в вакууме. В результате этой реакции и последующей идентичной реакции получают 28 г 2-метокси-4- -фторацетофенона в виде масла, который используют на последующей стадии без дополнительной очистки.
D.Получение 2-метокси-4-метил- меркаптоацетофенона,
. Суспензию 17 г гидроокиси калия в 100 мл сухого диметилформамида в атмосфере азота охлаждают до С с помощью ледяной бани. К этой суспензии добавляют 26 мл метантиола. Реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока не растворится вся гидроокись калия. В это время добавляют 33,1 г 2-метскси-4-фторацетофенона, реакционную смесь перемешивают 2 ч при О С и выливают в 400мл этилацетата, полученный раствор трижды промывают порциями по 300 мл 1н соляной кислоты. Затем органическую
фазу сушат и выпаривают в вакууме до получения масла. В результате кристаллизации из 50%-ной смеси эфир/гексан получают 21,3 г целевого 2-метокси-4-метилмеркаптоацетофенона,
E.Получение 2-метокси-4-метил- сульфонилацетофенола,
К раствору 3f92 г 2-метокси-4- -метилмеркаптоацетона в 200 мл метиленхлорида добавляют 4 г мета- -хлорпербензойной кислоты. Тонкослойная хроматография указывает на образование промежуточного производного сульфоксида 10 мин спустя добавляют еще 4 г мета-хлорпербензой- ной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь промывают 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую
фазу выделяют и сушат над сульфатом магния. Затем органический раствор вьтаривают в вакууме до получения 3,61 г 2-метокси-4-метилсульфонил- ацетрфенона.
F. Получениеoi-бром-2-метокси- -4 метилсульфонилацетофенона.
К суспензии 3,6 г 2-метокси-4- -метилсульфонилацетофенона и 100 мл
7
уксусной кислоты добавляют достатоное количество метиленхлорида, чтобы получить раствор. При перемешивании при комнатной температуре добавляют 0,91 МП брома. Реакционну смесь перемешивают до тех пор,.пок не пропадает окраска брома, выливают в 300 мл этилацетата и дважды промьшают порциями по 300 мл насьпд ного раствора натрийхлорида. Органический слой далее промывают 300 м насыщенного раствора бикарбонат натрия. Органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакуум. Полученное масло кристаллизуется при добавлении диэтилового эфира, давая 4,05 г целевого о(-бром-2-метокси-4- -метилсульфонилацетофенона.
Рассчитано: С 39,10; Н 3,61; S 10,44; Вг 26,ОЬ
С,оН„Вг504
Найдено: С 38,92; Н 3,51; S 10,28; Вг 26,30.
П р и м е р 5. 2-(2,4-Диметокси- фенил) имидазо (1,2-а) пиримидин.
Раствор 1,9 г (20 ммоль) 2-аминопиримидина и 5,2 гс6-бром-2,4-ди- метоксиацетофенона в 40 мл диметил- формамида перемешивают при комнатной температуре около 60 ч. Реакционую смесь вьшивают в приблизительно 300 мл этилацетата. Органический раствор промьшают насьш1енным раствором бикарбоната натрия, а затем два раза порциями по 300 мп насыщенным раствором натрийхлорида. Органическ-ую фазу сушат, растворитель удаляю в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют из горячего этанола до получения 2 г целевого продукта, М 255.
Рассчитано: С 65,87; Н 5,13; N 16,46
C,,1I,,N,02
Найдено: С 65,59; Н 5,08;
N 16.30.
П р и м е р 6. 2-(2,4-Диметокси- фенил)имидазо(1,2-а)пиридингидробро мид.
Раствор 5,7 г 2-аминопирикидина и 15,6 c6-бpoм-2,4-димeтoкcиaцeтo- фeнoнa в 30 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температур 4 ч. Полученный осадок собирают фильтрованием и промывают этилацета том до получения 10 г целевого продукта, .
8
Рассчитано: С 50,02; Н 4,20; N 17,50.
C,,,0,.HBr
Найдено: С 49,82, Н 4,07j 5 N 12,30.
Пример 7. 2-(2,4-Диметокси- фенил)имидазо(1,2-а)пиразин.
Аналогично примеру 1 1,9 г 2-ами- нопиразина и 5,2 гoi-бром-2,4-димет- 0 оксиацетофенона подвергают взаимодействию в 40 мл диметнлформамида. Полученный продукт очищают на хромато- графической колонке с силикагелем, элюируя 10%-ным мeтaнoлo. в этилаце- 15 тате до получения 330 мг указанного в заглавии продукта, М 255.
Рассчитано: С 65,87; Н 5,13; N 16,46.
C,4H,,N,02
20 Найдено: С 63,39, Н 5,66} N 15,46.
Пример 7. 6-(2,4-Диметокси- фенил)имидазо(1,2-в)(1,2,4)триазин.
Аналогично примеру 1,9 г 3-ами- 5 но1 ,2,4-триазина и 2,7 roi-бром- -2,4-диметоксиацетофенона нагревают 2 ч при 60°С в 30 мл диметилформамида. Реакционную смесь добавляют к 300 МП этилацетата.и промывают 300 мл 0 насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем дважды порциями по 300 МП насыщенного раствора натрий- хлорида. Органический слой выпаривают досуха и остаток очищают на 5 хроматографической колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом до получения 200 мг целевого продукта, .
Рассчитано: С 60,93; Н 4,72; N 21,86.
С,,,,
Найдено: С 60,57, Н 4,52; N 21,56,
П р и м е р 9. 2-(2,4-Диметокси- фенил)имидазо(1,2-с)пиримидин.
A.Получение 4-амино-6-хлорпириди- на, .
Указанный продукт получают по известному способу.
B.Получение 2-(2,4-диметоксифе- нил)-6-хлор-имидазо(1,2-с)пиримидин- гидробромида .
Аналогично примеру 2 2,6 г (20 ммоль) 4-амино-6-хлорпиримидина и 5,1 гot-6poM-2,4-диметоксиацетофенона перемешивают в 10 мл диметилформамида в течение 3 дней при комнатной температуре. Полученный осадок фильтруют и промывают эт1 лацетатом до получения 7,37 г целевого продукта, .
Рассчитано: С 45,37; Н 3,54; N 11,34; С 9,57, Вг .21,56.
C,,H,,0. НВг
Найдено С 45,08; Н З.ЗЦ N 11,14; се 9,35 Вг 21,32.
С. Получение 2-(2,4-диметоксифе- нил)имидазо(1,2-с)пиримидина.
Приблизительно 7,3 г 2-(2,4-ди- метоксифенил)-6-хлор-имидазо(1,2-с) пиримидингидробромида превращают в свободное основание, суспендируя в этилацетате, добавляя 20 мл пропи- леноксида и встряхивая до получения раствора. Этилац етатный раствор промывают водой, сушат и твердый продукт выделяют в вакууме до получения свободного амина.
Раствор 3 г 2-(2,4-диметоксифе- нил)-6-хлор-имидазо(1,2-с)-пирими- дина (свободное основание) в этил- ацетате обрабатывают 1 г 5%-ного палладия на угле и гидрируют до тех пор, пока происходит поглощение водорода, добавляют 2 г тризтилами- ча, и продолжают гидрирование.Когда прекращается поглощение водорода, катализатор удаляют фильтрованием и раствор этилацетата проьагеают 300 м насыщенного раствора натрийхлорида. Органический раствор выпаривают в вакууме, а полученный остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/эфир до получения 1,2 г целевого продукта. .
Рассчитано: С 65,87 Н 5,13; N 16,46
C,,H,,N,02
Найдено: С 64,75; Н 4,91; N 15,61.
Пример 10. 2-(2-Метокси-4- -метилсулъфинил)имидазо(1,2-а)пири- мидингидробромид.
Аналогично примеру 2 294 мг 2-ам допиримидина и 900 мг А-бром-2-мет- окси-4-метилсульфинилацетофенона растворяю-т в 5 мл диметилформамида и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и промывают гексаном до получения приблизительно 300 мг целевого продукта, . ,
Рассчитано С 45,66; Н 3,83; N 11,41; S 8,69; Вг 21,70,
C,,H,,,.HBr
Найдено С 45,39; Н 3,86; N 11,67; S 8,49; Вг 21,51,
Пример 7, 2-(2-Метокси-4- -метилсульфонилфенил)имидазо(1,2-ai пиримидингидробромид.
Аналогично примеру 2 1,26 г 2- -аминопиримидина и 4,05 го ;-бром-2- -метокси-4-метилсульфонилацетофено- на в 10 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре 6 ч. После фильтрования реакционной смеси и промывания зтилацетатом получают 2,32 г целевого продукта. В результате перемешивания фильтрата еще в течение 16 ч получают дополнительно 1,4 г продукта.
Рассчитано: С 43,76; Н 3,67; N 10,94; S 8,34; Вг 20,79.
C,,H,N,Oy НВг
Найдено С 43,92; Н 3,54; N 11,08,- S 8,27 Вг 20,68.
Пример П. 2-(2-Метокси-4- -метилсульфонилфенил)имидазо(,2-а) пиразин.
Аналогично примеру 5(В) 3,88 г 2-амино-З-хлорпиразина и 9,21 -бром-2-метокси-4-метилсульфонилаце- тофенона подвергают взаимодействию до получения 4,8 г промежуточного 8-хлор-2-(2-метокси-4-метилсульфо- нилфенил)имидазо(1,2-а)пиразингидро- бромида. Бромистоводородную соль (3,6 г) гидрируют в 195 мл диметилформамида и 2,7 г триэтиламина в присутствии 1 г 5%-ного палладия на сульфате бария. После фильтрования раствор выливают в 700 мл этилацетата, промывают четыре раза раствором натрийхлорида и растворитель концентрируют в вакууме. После уменьшения объема происходит кристаллизация, и фильтрованием выделяют 540 мг целевого продукта.
Рассчитано: С 55,43; Н 4,32; ,N 13,85; S 10,57.
C,,H,,N,0,
Найдено: С 53,91, Н 4,01; N 13,52; S 9,91.
Пример 12. 2-(2-Метокси-4- -метилсульфонилфенил)имидазо(1,2-а) пиримидин.
Аналогично примеру 1 2,0 г 2-ами- нопиримидина и около 4,9 гоб-бром- -2-метокси-4-метилсульфинилацетофе- нона подвергают взаимодействию в диметилформамиде. Растворитель выпаривают в вакууме, а остаток хроматографируют на колонке с силнкаг лем элюируя 20%-ным метанолом в этилацетате), Соответствующие фрак объединяют и выпаривают до получения 1,3 г целевого продукта, котор содержит около 2% остаточного сили кагеля, .
С 58,52; Н 4,56-,
N
N
Рассчитано: 14,62; S 11,16.
C,,H,,N,
Найдено: С 57,35,- И 4,35; 13,71; S 10,61.
В качестве активного ингредиент можно использовать любые фармацевтические соединения согласно изобретнию .
Было обнаружено, что предлагаемые соединения и их фармацевтически приемлемые соли обладают полезными фармацевтическими свойствами, включая положительную инотропию и расширение сосудов. Испытывали фармако динамические свойства предлагаемых соединений в следующих тестовых системах.
Позитивная инотропическая активность в изолированных папиллярных мьппцах кошек.
Кошек любого пола анестезируют метофаном (.1,1 -дифтор-2,2-дихлор- этилметиловым эфиром,- Piffman-Mo- ore), их сердца немедленно удаляют и папиллярные мьшцы иссекают и суспендируют в кюветах для отдельных органов. На одном конце мышцы закрепляют платиновый крючок, соединенный с электродом, смонтированным в нижней части кюветы, а шелковую нить прикрепляют к сухожилию и изометрическому датчику. Statham. В кювете находится раствор Krebs- Hensefeit (, продутый смесью 95% кислорода - 5% СО) следующей миллимолярной композиции: NaCf 118; KCf 4,5i CaCfj 2,5; КЕ.РО l,i MgS04 1,2} NaHCO, 25, глюкоза 11,
Ha каждую мьш1цу подают исходное натяжение 1,5 г, Прямоугольные импульсы длительностью 5,0 мс, трижды превосходящие пороговое напряжение, подают через электрод-крючок, а второй электрод, расположенный вблизи верхнего конца мьшцы, регистрирует 12 сокращений в минуту, которые записывают на полиграфе GraSS, После установления равновесия мышцы в течение 60 мин усилитель самописца устанавливают таким образом, чтобы
перо о клонялось на 10 мм. Препарат вводят в нормальный физиологический раствор в таком количестве,чтобы
довести окончательную цию препарата до 10 или
концентра- 1 О моль,
Повьш1ение сокращаемости приведено в таблице в виде миллиметров отклонения пера по сравнению с базовым значением. В каждом эксперименте измеряли максимальное сокращение, Тестовые результаты приведены в табл, 1 и выражены в процент ах от контроля (контроль составляет 100%у, Каждое значение является средним для 2-8 мьшц,
Эксперименты на анестезированных собаках.
Дворняжек любого пола весом 7- 14 кг анестезировали, используя фенобарбитал натрия (30 мг/кг внутривенно) и по мере необходимости вводили дополнительные дозы, Использовали насос с положительным давлением для ветиляции легких собак через эндотрахеальную трубку (18 сокр/мин, 20 МП/кг-сокр ), а грелка поддерживала температуру тела 37-38°С,
Давление крови в бедренной артерии измеряли с помощью полиэтиленового катетера, заполненного раствором гепарина (16 ед/мл) и присоединенного к датчику давления Statham. Тензометрическая дуга, вшитая в правый желудочек сердца, измеряла сердечные сокращения. Давление на тензометре устанавливали 50 и усиление самописца (динограф Бак- мана) устанавливали таким образом, чтобы эти 50 г соответствовали отклонению пера 10 мм. Напряжение сердечных сокращений измеряли как отклонения пера или граммы напряжения. Препарата вводили после 30- 45-минутного периода равновесия внутривенно (2,5 мл в нормальном физиологическом растворе). А контрольном эксперименте быстрое внутривенное введение 50 мл 5%-ного декст- рана и механическая компрессия аорты показали, что измерения сокращаемости не зависят от изменений в предварительной и последующих нагрузках. Скорость сердечных сокращений измеряли кардиотахометром, который управлялся пульсовыми сигналами артериального давления и был записан на полиграфе. Максимальное влияние
I)
нях доз представлено в виде проден2-Фенил-имидазо(4,5- -Ь)пиридины
2-(3,4-Диметоксифе нил)-имидазо-(4,5-Ь) пиридин
2-(2-Метокси-4-метил- сульфонилфенил)-имида- 30-(4,5-Ь)пиридин 120
Представлены пикозые реакции при указанных концентрациях препарата.
ет 100%) в табл. 2. Таблица 1
Сравнительные соединения
101
112
103
116
129
Таблица 2
1 5
Влияние на сокращаемость при дозе препарата, мг/кг
ziizzizzin
нт нт нт нт
160 247 352 AI5
Значения являются пиковыми реакциями на внутривенное введение препарата.
«
Не тестировали,.
Соединение 8 характеризуется следующими действиями
при соответствующих дозах:
Доза, мг/кгОтклонение, %
0,01115
0,02135
0,05205
0,125 260
0,25300
1255052 б
Продолжение табл,2
| Cornforth I.W, Huang Н.Т | |||
| J | |||
| Chem | |||
| Soc., 1948, 1960. |
