1
Изобретение относится к новому способу получения 7-метокси-З-бромметилцефемов общей формулы (I)
ОСИ,
R2 JH2COl lH
.:tr .)
COORi
где R - бензгидрил или 4-нитробензил;Rj - феноксигруппа, 2-тиенил или
5-бр9м-2-тиенил,
которые находят применение в качестве полупроводников в синтезе антибиотиков цефалоспоринового ряда и Moryt сами найти применение в качестве антибиотиков.
Известен способ получения 7-метокси-3-бромметилцефемов, заключающийся в том, что соответствующее 7-метокси-3-метилцефемпроизводные обрабатывают бромирующим агентом, как Nбромсукцинимид, в присутствии органи ческой перекиси, как бензоил- или трет.-бутил- пероксид, при кипячении в среде органического растворителя С О
8 Недостатком этого способа является необходимость предварительного получения 7-метокси-З-метилцефемового соединения 7-метоксилированием. Известен способ получения 7-меШ токси-3-метил(или замещенный метил)-цефемов, заключающийся в том, что соответствующее 3-метил(или замещенный метил/цефемпроизводное подвергают взаимодействию с 2-6 эквивалентами метилата лития в присутствии избытка метанола в среде инертного безводного растворителя при температуре от (-)120 до (-) с последующей обработкой реакционной смеси 1-5 эквивалентами трет.-бутнлгипохлорита 2,
Таким образом 7-метоксилирование и бромирование 3-мётильной группы осуществляют в 2 стадии. Целью изобретения является упрощение технологии процесса. Эта цель достигается способом получения соединений общей формулы (|), который заключается в том, что 3-метилёнцефемовое соединение общей формулы (II) Rl GHjCONH-i-Y l где R. имеет указанньш вьше значения;Ri- фе оксигруппа или 2-тиенш1; подвергают взаимодействию с 4-8 экви валентами метилата щелочного металла в присутствии 4-8 эквивалентов брома в инертном органическом растворителе при температуре от (-)80 до (-)40 С и, в случае получения целевого продукта, гДе R - 2-тиенил, процесс .ведут в присутствии галоидгасящего агента. Галоидгасящий агент добавляют для разложения избытка бромирующего аген та при низкой температуре реакции, исключая, тем самым, или существенно снижая вероятность нежелательных побочных реакций между избыточным бр нирующим агентом и активными по отношению галоиду боковыми цепями, при сутствукщими в исходных материалах и конечных 7-метокси-З-бромметилцефемах. Галоидгасящие агенты - те реагент которые не взаимодействуют ни с исходными цефемами, ни с цефемами - це левыми продуктами, однако способны к взаимодействию с бромирующим а ентом, дезактивируя тем самым бромируйщий агент, точнее его избыток, нереакционноспособный по отношению к 3-бромметилцефамам - конечным продуктам предлагаемого способа. Типичными галоидгасящнми агентами, используемыми в предлагаемом способе, являются восстанавливанячие галоидгасящие агенты, включающие ди-(С -С алкил)сульфиды, три-(С4-Сб алкил; фосфиты, олефины, ацетилены и другие органические агенты, способные к взаимодействию с галоидом. Аналогично М9ЖНО использовать водные рйстворы неорганических восстановителей. 74 таких, как бусильфиты, метабисульфиты, тиосульфаты или дитиониты. Примерами сульфидных и фосфитных галоидгасящих агентов, используемых в предлагаемом способе, являются диметилсульфнд, ди-гн-пропилсульфид, дициклогексилсульфид, метилэтилсуль фид, триметилфосфнт, тризтилфосфит или три-н-бутилфосфит. Примерами олефинов или ацетиленов, пригодных для использования в качестве гасящих агентов, являются диэт; ацетилёндикарбоксилат,.виниловые простые эфиры, включающие метилвиниловый эфир или этилвиниловый эфир, и сложные виниловые эфиры такие, как винилацетат. Примерами подходящих восстанавливающих неорганических солей являются бисульфит натрия, бисульфит калия, метабисульфит натрия, тиосульфат калия или дитионит натрия. Обычно Галоидгасящие агенты добавляют в смесь после завершения реакций бромирования - метоксилирования. что определяется, например, с помощью тонкослойной хроматографии, и, предпочтительно, прежде, чем температура реакционной смеси поднимается вьппе . Когда в качестве гасящих агентов используют водные растворы вьшеуказанньге неорганических восстановителей, их добавляют на первой стадии обработки реакционной смеси. Однако вьппеуказанные органические Галоидгасящие агенты можно добавлять в реакционнзто смесь до начала инициирования реакции галоидирования. laK,например 4-метоксибензил-7.- (2-тиенилацетамидо)-7-мегокси-З-бромметил-З-цефем-4-карбоксилат можно получить путем добавления раствора 1 эквивалента 4-метоксибензил-7-(2-тиенилацетамидо)-3-метиленцефам-4-карбоксш1ата в тетрагидрофуране к раствору 8 эквивалентов триметилфосфита в тетрагидрофуране при (-) Триметилфосфит не взаимодействует с бромирумщим агентом при низких температурах реакции, но как только температура реакционной смеси поднимается вьше температуры реакции, после завершения метоксилирования - бромирования, Триметилосфит взаимодействует с избытком броа в смеси. Основной продукт вышеприведенноо примера, полученный без галоидгаящего агента, представляет собой 4-метоксибензил-7-2-(5-бромтиенил)-ацетамидо-У-метокси З-бромметил-З-цефем-4-карбоксйлат, Полученные галоидированием боковой цепи 3-бромметилцефемы могут быт полезны при получении других соединений 3-бромметилцефема. Количество используемого гасящего агента не является критическим, если его добавляют в количестве, достаточном для дезактивации избытка бромирующего агента в реакционной смеси. Обычно используют 1-10-кратный избыток галоидгасящёго агента. Высокие выходы целевого продукта - 3-бромметилцефемов обычно получают в том случае, когда используют такие галоидгасящие агенты. Поэтому обычно галоидгасящие агенты используют даже если экзометиленцефам не имеет реакционноспособных по отношению к галоиду боковых цепей. Время протекания реакции от 5 мин до 1 ч, причем оно зависит,в некоторой степени от конкретных реагентов используемого растворителя и температуры, при которой осуществляют эту реакцию. Обычно реакция завершается после того, как реагенты находятся в непосредственном контакте в течени 5-15 мин при предпочтительных температурах. Реакционную смесь можно лег ко проанализировать, например,.с помощью сравнительной тонкослойной хроматографии, и с ее помощью опреде лить, когда реакция метоксилирования П9лностью завершается. Для соединени приведенных в следующих примерах, спектры ЯРМ получены на спектрометре Varian Т-60 с использова- , нием в качестве стандарта тетраметил силана. Величины химических сдвигов выражены в значениях (f , а константы взаийодействия в Герцах. Пример 1. 4-Нитробензил-7-феноксицетамидо-7-мётокси-3-бромметил-З-цефем-4-карбоксилат. К раствору 0,256 г сухого метанола в 15 мл тетрагидрофурана при (-)80®С добавляют 4,17 г 1,85 н. раствора метиллития -в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают в течение 5 мин, после чего добавляют 0,44 мл брома. К полученной смеси добавляют раствор 0,483 г 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилата в 4 мл тетрагидрофурана. Температуру реакционной смеси поднимают до 0®С, смесь перемешивают при этой температуре в течение 15 мин, после чего добавляют 3 мл триметилфосфита. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме, а полученный в результате остаток растворяют в хлористом метилене. Полученный раствор промывают последовательно трижды насыщенным раствором натрия, дважды раствором бикарбоната натрия и затем еще раз насыщенным раствором хлористого натрия. Промытый раствор сушат и выпаривают в вакууме, получают неочищенный продукт, который затем очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя смесь бензола и этилацетата в, качестве подвижной фазы, в результате чего получают 140 мг конечного продукта: ЯМР (а)С15)(Я :3,53 (s, 5, Cj-H и C -OCHj), 4,42 (bs, 2, %-CHBr), 4,62 (s, 2, боковая цепь СНд), 5,14 (s/ 1, C,-H), 5,42 (s, 2, CHg сложного эфира), 6,8-8,4 (Ar H). Строение продукта было подтверждено сопоставлением с эталонным образцом 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-7-метокси-З-бромметил-З-цефем-4-карбоксилата, полученным 7-метоксш1Ированием 4-нитробензил-7-феноксилацетамидо-3-бром 1етил-3цефем-4-карбоксилата при его взаимодействии с метилатом лития и трет.бутилгипохлоритом в тетрагидрофуране при (-)80С. Пример 2. Бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо)-7-метокси-3-бромметил-З-цефам-4-карбоксилат. По способу, описанному в примере 1, бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо)-3- метиленцефам 4-карбоксилат подвергают взаимодействию с 8 эквивалентами метилата лития в тетрагидрофуране в присутствии 8 эквивалентов брома , в результате чего получают конечньй продукт: ЯМР (COCU) « : 3,41 (bs, 2, ), 3,46 (s, 3, С -ОСНа), 3,83 (s, 2, СН боковой цепи), 4,20, 4,34 (М(, 2, Са-СН,Вг) 5,06 (s, 1, С(,-Н) и 6,8-7,6 tm, 14, АгН и СН бензгидрида). Формула изобретения 1. Способ получения 7-метокси-З-бромметилцефемов формулы (I) . OCHj RjCH COTiH-l-Y „ -IfV HeBr VCOORi
где R - бензгидрил или 4-нитробензил;Rft - феноксигруппа, 2-тиенил или
5-бром-2-тиенил,.
отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, соединение формулы (И)
-trh
к™сн ;онн
COOR.
где R. имеет указанные выше значения,
феноксиметил или 2-тиенил; подвергают взаимодействию с 4-8 эквивалентами метилата щелочного металла в присутствии 4-8 эквивалентов брома в инертном органическом растворителе при температуре от (-)80 до (-)4СгС и, в случае получения целевого продукта, где Rj - 2-тиенш1, процесс ведут в присутствии галоидгасящего а:гента.
2, Способ по п. 1, отличаю щ и и с я тем, что в качестве галоидгасящего агента используют ди-(с;| -С , алкил) сульфид или три( алкил)фосфит или диэтилацетилендикарбоксилат, или метилвиниловый эфир, или этщтвиниловый эфир, или винилацетат, или бисульфит, или метабисульфит, или тиосульфат, или
ДИТИОНИТ.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1.Патент С1М № 3867378,
кл. 260-243 С, опублик. 1975 (прототип).
2.Патент США № 3897424, кл. 260243 С, опублик. 1975.
