Способ получения 3-метиленце-фАМСульфОКСидОВ Советский патент 1981 года по МПК C07D501/08 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/14 

Изобретение относится к новому способу получения 3-метиленцефамсул оксидов, которые находят применение в качестве полупродуктов в синтезе 3-оксицефамов или 3-галоидцефамов. Известен способ получения 3-метиленцефамов конверсией 3-ацетоксиметильной или оксиметильной группы путем гидролиза в слабо основной ер де или обработкой соответствующей э теразой., или электрохимическим восстановлением, или восстановлением солью хрома (II) или другим восстановителем l и 2. Известен способ получения 3-метиленцефамсульфоксидов в качестве побочного продукта в синтезе эфиров 7-ациламидо-3-окси-3-цефам-4-карбоновой кислоты озонолизом эфиров 7-ациламидо-З-экзометиленцефам-4-карбоновой кислоты путем обработки озоном в инертном растворителе при температуре от -80 до ОС 13. Цель изобретения - повышение выхода З-метиленпефамсульфоксидов. Этл цель достигается способом получения 3-метиленцефамсульфоксндов общей формулы I где R - фталимидогруггп-а, N-феноксиацетил-М- (2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-аминогруппа, 2,2-диметил-ЗГ-нитрозо-5-оксо-4-фенилимидазоли-динил илк 1мидогруппа формулы где алкил, 4-нитробензилоксигруппа или арилалкильная группа формулы ,,-f«-, где R - фенил, феноксигруппа или тиенил, Ry- атом водорюдд или защищенная гидроксильная или аминогруппа, R.- метил, трет-бутил, бензил, 4-метоксибензил, , алканоилоксиметил, 2-йодэтил, 4-нитробензил, дифенилметил, фенацил, 4-галоидфенацил, диметилаллил или 2,2,2 трихлорэтил, заключаквдийся в том, что соедине 1ие- общей формулы II где R и Rj имеют значения, указанные выше, и X является атомом хлора или брома, группой формулы OR|,. в которой R - атом водорода или , алкил, группой формулы -SR-j, в которой R-у - алкил или арил, или группой формулы Е которой Rg- атом водорода и В атом водорода, фенил или представляет группу формулы , в которой - , алкилкарбонил, ал- . коксикарбонил или тозил, Rg - -COOR или -COR и RQ- -MHCOOR или -NHCOR, j ч« в которой R - С -С алкил или фенил или Х-М сукцинимидогруппа, подвергаю взаимодействию с катализатором Фриде ля-Крафтса типа кислоты Льюиса или сильной кислоты или безводной солью серебра, или vi-толуолсульфонатом серебра в сухом апротонном органическо растворителе или растворяют соединение общей формулы II в сильной орган ческой кислоте при температуре 20115°С при условии когда X - атом бррм, то фталимидогруппа; когда используют безводный п-толуолсульфонат серебра или кислоту Льюиса, то X является только атомом хлора или бро ма, и образуквдуюся свободную карбоновую кислоту вцделяют в виде эфира 4-карбоновой кислоты. В качестве катализатора применяют хлорид алюминия, хлорид олова, бромид олова, хлорид цинка, бромид цкик пентахпорид , тетрахлорид тита на, хлорид железа, трихлорид галлия, тетрахлорид циркония, хлорид ртути .или трихлорид хрома. В .качестве . сильной кислоты применяют метансульфокислоту, этансульфокислоту, трифторуксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, полифосфорную кислоту, хлорную кислоту, хлорсульфоновую кислоту или фторсульфоновую кислоту в качестве среды для осуществления способа используются сухие инерт ные органические растворители, не .вступакядие ни в какую заметную реакцию как с реагентами, так и с полу ченными веществами. Поскольку сульфи нилхлориды, являющиеся исходными ма териалами, подобно другим реагентам кислотно-галогенидного типа чувстви-тельны к гидролизу и к воздействию других протонсодержащих соединений, например спиртов или аминов, избавляются от влаги и других протонсодержащих соединений в реакционной среде. Таким образом, наиболее предпочтительным является использование сухого апротонного органического растворителя . Способ осуществляется в безводных условиях. Подходящие для этой цели растворители включают, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол или нитробензол, галогенирюванньае алифатические углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, тетрахлоридуглерод, 1,2-дихлорэтан,,2,2-трихлорэтан, 1,1-дибром-2-хлорэтан и другие растворители, пригодные для осушествленйя реакций по ФриделюКрафтсу, включая дисульфиды и нитрометаны. i Наиболее предпочтительными растворителями являются ароматические углеводороды и галоидзамещенные алифатические углеводороды; на основе ароматических углеводородов - бензол или толуол; из числа галоидзамещенных алифатических углеводородовметиленхлорид, этиленхлорид или 1,1,2-трихлорэтан. Время, необходимое для осуществления циклизации, зависи-т от природы производного сульфинила, используемой кислоты и температуры проведения реакции. Обычно производные азетйдинонсульфинамида и сульфинамида циклизуют в пределах 5-10 мин при комнатной температуре в метансульфоновой кислоте, в то время как циклизатдия производных сульфоновых кислот, эфиров и тиоэфиров полностью завершается примерно в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакцию проводят при температуре 20-85с, которая зависит прежде всего от растворимости и каталитического действия конкретного применяемого циклизирующего реагента. Для того чтобы гарантировать завершение реакции циклизации, испольэукг, по крайней мере, стехиометрическое количество катализатора, так как использование менее чем одного молярного эквивалента таких реагентов приводит к тому, что снижается выход получаемой сульфоокиси 3-метиленцефама и часть сульфинилхлорида остается непрореагировавшей. Обычно количество используемого катализатора меняется от немного превышающего один эквивалент до двух эквивалентов на моль сульфинилхлорида. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получают на Varian Associates т-60 спектрометре, в котором в качестве эталона используют тетраметилсилан. Химические сдвш-и выражаются в значер{иях, СООТРПТГГвунхцих частям н миллион (ррт), а константы связи (I) - в герцах циклах в с). Пример 1. Метил 7-фталимидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид. А. Хлорид олова. Смесь, содержащую 18,8 г (50 кмол сульфоокиси метил-6-фталимидопеницияланата и 6,7 г (50 )N-хло сукцинимида в 1,1 сухого, тетрахлорида углерода нагревают с обратным холодильником в течение 70 мин. Неочищенный продукт охлаждают до ком натной температуры, отфильтровывают промывают водой (1 х 500 мл) и высу шивают (MgS04). После этого раствор таль отгоняют в вакууме полностью. Спектры ЯМР свидетельствуют о том, что происходит полное превращение в сульфинилхлорид; ЯМР (COCU) f 1,97 (шир.), 3,86 (S. 3),5,05 (шир.) 5,2(, Гц), 5,77 {d 1 , 3 4 Гц), 5,9(, 3 4 Гц) и 7,83 ().Полученный сульфинилхлорнд зат растворяют в сухом ) и добавляю .6 мл (150 моль) безводного хлорида олова. Полученный раствор перемешиBcuoT в течение 45 мин, промывают 1 и соляной кислотой (2 X 200 мл) и высу шивают (HgSO).Испарение в вакууме приводит к получению 18,4 г (98,4%) смеси Р- и 5-сульфоокисей (приблизи тёльно 3:2 по данным ЯМР) в виде жел той пены. Часть этой смеси отделяют хроматографическим способом над сили кагелем с использованием в качестве растворителя хлороформэтилацетат. Фракции 6-10 содержат чистую Р-сульф окись (340 мг) , которую получают рекристаллизацией из метиленхлорида в циклогексане: f „ 201-202 С: ЯМР (CDClt,) 3,62 и 4,12 (ABf, 2, I -14 Гц 3,85 (). ,88 (d t , I l,5 Гц), 5,25 (шир. ), 5,58 (), 5.57 (d 1 , I - 4,5 Гц) и 7,84 (rn); масс спектрометрия 374, 358, 346, 298, 287, 239, 220; ИК-спект1мл (КВг) 1780 1745 и 1390 см-1 Найдено,% С 54,41; Н 4,06; N 7,26; О 25,59,- S 8,41 (371.37) Вычислено,%: С 54 ,54 ; Н 3,77; N 7,48; О 25,64,- S 8,56 Фракции 11-18 содержат смесь Ри S-сульфоокисей, а фракции 19-35 дгиот 210 мг S-сульфоокиси, которую рекристаллизовывают из метиленхлорада в циклогексане: ЯМР (СDC Ц) 3,63 () , 3,82 (), .90 (d-|1 . - 4,5 Гц), 5.32 (S.1), 5,б (шир. ), 5.6. (, i 4,5 Гц), 5,77 () и 7,84 ( масс-спектрометрия m/e 374,- 358, 346, 298, 287, 239 200 ИК-спектры (КВг) 1775, 1745, 1390, 1205, 1111, 1051, 730 И 715 см Найдено, %: С 54,33; Н 3,76/ N 7,36 Ч Вычислено,%: С 54,54; Н 3,77; N 7,48 B.Тетрахлорид титана. Раствор, содержащий 0,41 г метил-З-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноата и 0,12 мл тетрахлорида титана, в 30 мл сухого 1,2-дихлорэтана нагревают с обратньм холодильником в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают 1 Н. НС1 и рассолом и высушивают (NgSO). При испарении в вакууме получают 0,34 г метил-7-фталимидо-3-метнленцефг1м-4-карбоксилат-1-оксида. C.Хлорид гшюммния. Смесь, содержащую 0,41 г метил3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азвткдинил)-3-бутеноата и 0,13 г хлорида гипоминия, нагревают с обратньт холодильником в 30 мл сухого 1,2-дихлорэтана. Затем смесь охлаждают до ксмчнатной температуры, промывают в 1 Н. НС1 и рассоле и высушивают (HgSO). При испарении в вакууме до полной отгонки растворителя получают 0,35 г сульфоокиси .3-метиленцефс1ма в виде желтой пены. 0. Бромид цинка. Смесь, содержащую 0,41 г метил-3-метил-2-(2-хлорсульфйнил-4-оксо-3-фтал1 «одо-1-азетндинил)-3-бутеноата и 0,27 г бромида цинка в сухом метиленхло{жде, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлгикдают до комнатной температуры, промывают 1 и. НС и высушивают (NgSO). При испарении в вакууме до полной отгонки растворителя получают смесь сульфоокисей Р- и S-3-метилцефамов в виде желтой пены. Е. Пентахлорид сурььш. Раствор, содержащий 0,41 г метил- 3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фтали1« До-1-азетидннил )-3-бутеноата и 0,12 мл пентахлорида сурьмы, перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакционную смесь промывают 1 н. НС1 и рассолом, высушивают (NgSC.) и испаряют в вакууме до получения сухого осгщка, получая при этом требуемую сульфоокись 3-метиленцефама в виде желтой пены. Для того чтобы подтвердить наличие сульфоокиси цефама, продукт реакции растворяют в 3 мл диметилформамида и вводят в реакцию 0,99 мл трихлорида фосфора. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин выливают на колотый лед, находяцнйг ся в воде. Полученный после этого желтый осадок собираиот фильтрованием и высушивают в вакууме. Спектр ЯМР полученного продукта (0,15 г) показывает, что он является метил-7-фталимидо-З-метиленцефам-4-карбоксилатом: (СОС1з) 3,47, 3,96

(АВ q 2, 1 17 Гц), 3,87 (, Сд-Н), 5,20 (, I 4,5 Гц), 5,80 (d 1 , I 4,5 Гц) и 7,83 (m 4)..

F.Хлорид ртути.

Смесь, содержащую 0,20 г метил 3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-З-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноата и 0,14 г хлорида ртути в 10 мл 1,2-дихлорэтана, нагревают с обратным холодильником в течение 1ч, Смесь охлаждают до комнатной температуры, проьмвают 1 и. НС1, высушивают {MgS04), испаряют в вакууме до получения сухого вещества и получают 0,14 г сульфоокиси 3-метиленцефама в виде смеси изомеров Р- и S-сульфоокисей.

G,Хлорид желез а с

Эксперимент выполняют по методике, описанной в пункте F , но в качестве катализатора вместо хлорида ртути используют 0,08 г хлорида железа. Преобразование сульфинилхлорида в суль-, фоокись 3 метиленцефама подтверждается данньа и сравнительной тонкопленочной хроматографии.

Н. Тетрахлорид циркония. Эксперимент выполняют по методике описанной в пункте F , но в качестве катализатора вместо хлорида ртути используют 0,12 г тетрахлорида циркония. Четкое преобразование сульфинил хлорида в сульфоокись 3-метиленцефама подтверждается данными сравнительной тонкопленочной хроматографии. Спектр ЯМР полученного соединения идентичен спектру соединения, полученного при исследованиях, описанных в пункте А.

1. Полифосфорная кислота. Ыетил-З-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил1-3-бутеноат (,0,20 г) перемешивают с 27 г полифосфорной кислоты в течение 20 мин. В реакционную смесь добавляю ледяную воду и этилацетат (25 мл). Органический слой отделяют и промывают по.,ледовательно водой, водным pac вором бикарбоната натрия и рассолом, высушивают (MgS04) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом метил 7-фталимидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида (.0,05 г) в виде белой пены. J. Серная кислота. Раствор, содержащий 0,20 г метил- З-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-З-фталимидо-1-азетидинил ),-3-бутеноата и 2 капли концентрированной серной кислоты в 10 мл сухого 1,2-дихлорэтана, нагревают с обратным холодильником, в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, промывают рассолом, высушивают (MgS04) ииспаряют в вакууме до получения сухого вещества в виде 0,09 г бесцветной пены, спектр ЯМР которой показывает, что она является требуемой сульфоокисью 3-метилецефама. .

К. Метансульфокислота. Эксперимент выполняют по методике описанной в пункте Н, но в качестве катализатора вместо серной кислоты используют 0,03 мл метансульфокислоты Продукт, как показывают спектры ЯМР, является требуемой сульфоокисью 3-метиленцефама.

L. Трифторуксусная кислота. Раствор, содержащий 0,29 г метил-З-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноата в 10 мл трифторуксусной кислоты, нагревают с обратньм холодильником в течение 30 мин, а после этого испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Продукт растворяют в 20 мл этилацетата. Полученный раствор промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия (ЗХ), водой и рассолом, высушивают (MgSO) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом метил-7-фталимидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат- -оксид.

М. Р-толуолсульфонат серебра. Р-толуолсульфонат серебра (0,80 г добавляют в раствор метил-3-метил-2- (2-хлорсульфинил-.4-оксо-3-фтг1Лимидо-1-азетидинил)-3-бутеноата {1,0 г) в 75 мл сухого толуола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 и после этого фильтруи)т. Фильтрат испаряют в вакууме до получения сухого вещества и полученный таким образом осадок растворяют в 50 мл этилацетата. Раствор высушивают в вакууме до получения сухого вещества. По спектрам ЯМР полученного продукта устанавливают что он является метил-7-фталимидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксидом.

Пример 2. Метил-7-фталимидо-2,2-дидейтерио-3-метиленцефам-4-карбоксилат.

Смесь, содержащую 3,76 г (10 ммол сульфоокиси метил 6-фталимидопеницилланата, 5 мл окиси дейтерия и 500 мл сухого тетрахлорида углерода, нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого отделяют слои и высушивают органический слой (MgSO). При испарении в вакууме получают 3,59 г белой аморфной пены. Спектры ЯМР показывают присоединение дейтерия (Н) только к2о1-метильной группе и наличие меньше 29% остаточного водорода (н) в этой группе (путем объединения). Данные массспектрометрального анализа свидетельствуют о следующем распределении дейтерия в 2о1-метильной группе: d, 5,8% d 20,5%; d241,3%; d 32,4±2%. В результате рекристаллизации из ацетона диэтилового эфира г.олучают бесцветные призмы: Тцип 118-151с; масс-спекрометрия т/е 379, 378, 377, 376, 361, 360, 359, 358, 302, 301, 300,.

299, Ик-спектры (KBr) 180П, 1775 и 1725 см-; ЯМР {СОС1з) cfl,83 (): 5,86 (, I 4,5 Гц); 7,83 ().

Найдено,%: С 54,05; Н 4,28; N 7,26; О 25,61/ S 8,53

G,,N40j,S (376.387)

Вычислено,%: С 54,25; Н 4,28; N 7,44; О 25,50; S 8,52

Раствор, содержащий 0,57 г (.1,5 ммоль) метил-28-метил-2-тридейтериометил-6-фталимидопеницилланата-1-оксида и 0,20 г (1,5 моль) N-хлорсукцинимида, нагревают с обратным холодильником в течение 30 ми в 25 мл сухого 1,1,2-трихлорэтана, охлаждают, промывают водой (1 х 50 м рассолом (1 X 50 мл) и высушивают (МдЗСЦ ). Затем отгоняют растворитель в вакууме и получают 0,69 г смеси R- и S-сульфинилхлоридов в виде светло-желтой аморфной пены. Потом смесь растворяют в 25 мл сухого месгиленхлорида и добавляют 0,20 г (1,7 моль) безводного хлорида олова Реэультирукицую смесь перемешивают в течение 50 мин, промывают 1 н. соляной кислотой, высушивают (HgSO) и испаряют в вакууме, получая при этом 0,57 г смеси R- и S-сульфоокисей в виде желтой пены. Полученный таким образом материал растворяют в 4 мл сухого, N,N-диметилформамида, охлаждают в ледяной бане и добавляют после этого 0,14 мл (1,6 моль) трихлорида фосфора. Через 35 мин неочищенную смесь выливают на колотый лед в воде и перемешивают. Результирующий осадок собирают фильтрованием и высушивают в вакууме. Выход составляет 0,38 г. В спектре ЯМР получгиот очень слабый сигнал, соответствующий положению C2. теоретического ЯМР), в то время как сигнал, соответствукядий положению C-j экзометилена, нормальный, что свидетельствует о селективном объединении дейтерия в положение С.Результаты массспектрометрального анализа дают еледующее распределение дейтерия (Н ) в положении do2,2%; d, 25,5%; d2.72,3%±2%. При рекристаллизации из метиленхлорида циклогексана получают бесцветные кристаллы: Т 198-201 С: (разл.); масс-спектрометральный анализ м/е 360, 273, 174; ИК-спектры (КВг) 1770, 1740 и 1710 ЯМР (CDCl,) сГ 3,80 () , 5,32 (), 5,46 (, I 4,5 Гц), 5,67 (d.. I . 4,5 Гц), 7,83 (т., 1) .

Найдено,%: С 56,96; Н.3,85; N 7,94

. (358, 372).

Вычислено, %: С 56,98; Н 3,94, N 7,82; О 22,32; S 8,95

Пример 3. 4-Нитробензил-7-фенокси-ацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид.

А. Хлорид олова.

Смесь, содержащую 6,О г (12 ммоль)

4-нитробензш1-6-фенокси-ацетамидопеницилланата-М-оксида и 500 мл сухого толуола, нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин с использованием ловушки Дин-Старка (Оеan-Stark) для того, чтобы удалить имеющиеся следы воды. Затем добавляют 1,8 г N-хлорсукцинимида, нагреBcUoT смесь с обратным холодильником в течение 90 мин и охлаждают приблизительно до 50°С. В результирующий раствор сульфинилхлорида добавляют 1,8 мл безводного хлорида олова. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин.. Затем добавляют 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Органический слой отделяют и промывают (1 н. НС1, водный NaHCOj, рассол) и высушивают (HgS04). Испарение в вакууме до получения сухого вещества приводит к получению продукта, который кристсшлизуют из этилацетата с получением 2,16 г (36%). упмянутого продукта.Образец рекристаллизуют из этилацетата ацетона для получения больших ,Т. 200-, 2010с; ЯМР (СОС1,) df 3,5 и 3,75 (, I 14 Гц), 4,55 (), «|,83 (. J 4,6 Гц), 5,3 (S.2), 5,33 (), 5.5 (S.)), 5.78 (s;i). 5.9 и 6,1 ( . 1 - 4,5 и 8,0 Гц), 6,98,3 ().

Найдено,%: С 55,06; Н 4,14; N 8,30, О 25,62; S 6,26 (.5) Вычислено,%: С 55,31; Н 4,24; N 8,41-, О 25,62; S 6,42 В. Хлорид цинка.

4 Нитробензил-3- йетил-2- (2-хлорсульОинил-4-оксо-З-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат получают нагреванием с обратным холодильником раствора, содержащего 1 г сульфоокиси 4-нитробензил-6-феноксиацетамидопеницилланата и 0,27 г N-хлорсукцинимида в 40 мл 1,1,2-трихлорэтана, в течение 30 мин. Затем в реакционную смесь добавляют 0,27 г хлорида цинка. После этого смесь нагревают с обратным холодильником в течение дополнительных 45 мин. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее прокывают 1 н. НС1 (2Х), высушивают ( испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Спектр ЯМР показывает, что продукт является тpeбye вJм 4 -нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксил ат-1-оксидом.. С. Р-толуолсульфонат серебра. Раствор, содержащий 1 г 4-нитробензил-6-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида и 0,27 г М хлорсукцинимида в 10 мл сухого толуола, нагревают с обратньвл холодильником в течение 1 ч. В горячий раствор добавляют Р-толуолсульфонат серебра (0,61 г). Смесь перемешивают в течение 45 мин (пока не охладили до комнатной температуры) . Реакционную смесь фильтруют.

промывают водой (2Х) и рассолом, высушивают (MgSO) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом 0,43 г 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид (с некоторыми примесями) в виде желтой пены.

П -р и м е р 4, 4-Нитро6ензил-7-фталимидо--3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид.

К раствору, содержащему 23,1 г 4 -нитробенэил-З-метил-2-(2-хлорсульфт1ИЛ-4-оксо-3-фТалимидо-1-азетидинил 3-бутеноат в 400 мл дихлорэтана, при комнатной температуре добавляют 6,1 м безводного хлорида олова. По мере развития реакции отмечают увеличение количества выпадаияцего осадка. Через 45 мин реакционную смесь промывают 1 и. серной кислотой, водой, раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой высушивают и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом 16,72 г (78%) требуемого продукта. Изомеры R- и S-сульфоокисей отделяют фракционной кристаллизацией от ацетона и дихлорэтана.

R-сульфоокись получают в виде бесцветных призм, которые размягчаются при и полностью расплавляются при , ИК-спектры (CDCl) 1790, 1780, 1738 и .1723 см;- массспектрометрия т/е 495, 479, 367, 343; ЯМР (СОСЦ) ГЗ,5 и 4,10 (ABq.2 I - 13 Гц), 4,87 ( .1 4,5 Гц), 5,33 (S), 5,57 (m2) , 5,95 (d 1 , 1 4,5 Гц), 7,4-8,4 (, Ar Н).

Найдено,%: С 55,50; Н 3,45; N 8,65; О 25,17; S 6,32 С,Н N OgS (,5) Вычислено,%: С 55,76; Н 3,46; N 3,48; О 25,83; S 6,47

S-сульфоокись выделяют в виде бесцветных призм: Тр, 190-192 С,- ИК (тиП) 1780, 1775, 1741 и 1728 см,ЯМР (соси) rf 3,5 и 3,7 (., I . 15 Гц), 4,9 ( , 1 4,5 Гц), 5,34(), 5.6 (), 5.6 (. 1- 4,5 Гц), 5,8 (5.1), 7,4-8,4 (т 8).

Найдено,%: С 5,58; Н 3,62; N 8,-25; О 25,19; S 6,18 С,Н N 0. S

Вычислено,%: С 55,76, Н 3,46) N 8,48; О 25,83,- S 6,,47

Пример 5. 2,2,2-Три-хлорэтил-7-фенилацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид.

Смесь (1,0 г) 2 , 2 , 2 -трихлорэтил-7-фенилацетамидо-пеницилланата-1-оксида, 0,5 г N-сукцинимида и 80 мл сухого толуола нагревают с обратным холодильником в течение 90 ми затем охлаждают и промывают (водой и рассолом). К результирующему раствору сульфинилхлорида добавляют 0,28 мл безводного хлорида олова.Полученную смесь перемешивают в тече- ние 90 мин. После промывания (водой

и рассолом) растворитель отгоняют в вакууме до получения сухого вещества Продукт кристаллизуют из смеси этплацетатэфир для получения необходимого продукта в виде бесцветных призм; Тпл 187-189с; ЯМР (СОСЦ) 6 3,5 и 3,81 (ABq 2, Т 14 Гц), 3,63 (S 2)

4.8() , 2),9 (d J , 1 4,5 Гц) , 5,37 (S 1) , 5,5 () , 5,82 (S 1 ) ,

5.9и 6,07 (q1, I 4,5 и 10,0 Гц), 7,0 (d, NH. 1 10 Гц), 7,33 {Si5).

Пример 6. Метил-7-(2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фениламидозолидин-1-у)-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид.

Смесь из 0,896 г метилэфира сульфокиси N-нитрозегетацилина и 0,536 г М-хлорсукцинимида в 55 мл сухого бензола нагревают с обратным, холодильНИКОМ в атмосфере азота в течение прмерно 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и 5 мл аликвоту смеси испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Полученные затем спектры ЯМР осадка свидетельствуют о соответствии его структуры с требуемым промежуточным сульфинилхлоридом. Оставшуюся реакционную смесь охлаждают в атмосфере азота на ледяной бане и добавляют к ней 0,33 мл хлорида олова. Сразу же после этого образовывается светлооранжевый осадок. После перемешивания смеси в течение 2 ч 15 мин при комнатной температуре в нее добавляют 5,5 мл диметилацетамида и 55 мл этилацетата. Полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над CaSO и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом 1,3 г желтой маслянистой массы. Продукт растворяют в метиленхлориде и наносят на 4 препаратные пластинки для тонкослойной хроматографии, которые обрабатывают смесью бензола и этилацетата (1:1). Отмечают две первичные зоны, одна из которых имеет меньшее значение частоты и соответствует соединению, указанному в заголовке. Сульфоокись 3-метиленцефама (смесь R- и S-сульфоокисей) отделяют экстрагированием отмеченной зоны ацетонитрилом: ЯМР (CDClj) о 2,07, 6 дет., диметил), 3,73 (, сосен,), 4,7-5,6 (т) и 7,3 (S, АгН).

Пример 7. 2 ,2,2 -Трихлорэтил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид,

Смесь, содержащую 4,82 г (10 ммол 2 ,2,2 -трихлорэтил-6-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида, 150 мл сухого толуола и 2,0 (11 моль) N-хлофталимида, нагревают с обратным холодильником в течение 60 мин, используя приемник Дин-Старка. Испаряют 5 мл аликвоту смеси/ ее спектр ЯМР свидетельствует о полном превращении в ожижаемый сульфинилхлорид. Раствор сульфинилхлорида в толуо ле охлаждают примерно до и добавляют к нему 1,4 мл хлорида олова Смесь перемешивают в течение 60 мин а затем промывают; последовательно 1 н. НС1, водным раствором NaHCO и рассолом и сушат (МдЗОд). После отгонки растворителя к остатку добавляют 30 мл хлороформа и отфильтровы вают нерастворимый фталимид. Фильтрат испаряют до получения сухого ве щества и полученный желтый аморфный продукт сушат в вакууме. Выход: 3,4 г (70%) требуемого соединения; спектр ЯМР (CDCU) 3,56 и 3,80 (ABq 2. 1 1А Гц). 4. (), ij.T (mi2, CHaCU) , ,89 (d.l , ,5 Г 5,33 (Si1), 5,48 (), 5,78 (), 5,9 и 6,07 (qi 1, 1 4,5 Гц), 6,8 7,4 (, ArH) и 8,1 (d, NH, T 10 Гц) . Пример 8. Метил-7-фталимидо -3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид (из азетидинонсульфиновой кислоты) . A.Пятиокись фосфора. Раствор, содержащий 0,10 г метил-3-метил-2- 2-сульфино-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутено та и О i 04 г пятиокиси фосфора в 20 м 1, 2-дихлорэтана, перемешивгиот при комнатной температуре в течение 1ч Тонкослойная хроматография смеси показывает только наличие следов сульф окиси метиленцефама. После этого смесь наг1 евают с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и объединяют с 25 мл этилацетата и 50 мл рассола Отделяют органический слой, промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат (). После испарения в вакууме до сухого вещества получают требуемый продукт в виде белой пены. B.Серная кислота. Эксперимент выполняют по методике описанной в примере 1 (J) , но в ка-.честве исходного материала использую вместо сульфинилхлорида 0,20 г метил-3-метил-2-(2-сульфино-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноат и получают 0,03 г требуемого вещестC.Полифосфорная кислота. Эксперимент выполняется по методи ке (пример 1),нов качестве исходного материала вместо сульфинилхлорида ис пользуют метил-3-метил-2-(2-сульфино-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. В результате проведения реакции получают 0,10 г требуемого вещества. 0. Трифторуксусная кислота. Эксперимент выполняется по методи ке (пример 1 (L), но в качестве исходного материала вместо соответствующего сульфинилхлорида используют 0,20 г метил-З-метил-2-(2-сульфино-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. Спектр ЯМР показывает, что продукт содержит требуемое вещество. Пример 9. 4-Нитробензил-З-метил-2- 2-хлорсульфинил-4-оксо-3-(М-феноксиацетил-М-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино-1-азетидинил -3-бутеноат. Готовят смесь, содержащую 4,855 г (10 ммоль) 4-нитробензил-6-феноксиацетамидо-2,2-диметилпенам-З-карбоксилата, 16,94 г (80 ммоль) 2,2,2-трихлорэтилхлорформата, 18 мл N,0-(Ь i S-триметилсилил)-трифторметилацетамида и 20 мл метиленхлбрида. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч, после чего ее снова выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. После этого продолжают нагрев еще в течение 6 ч и испаряют смесь до получения осадкаJ осадок растворяют в бензоле, после чего в полученный раствор добавляют большое количество гептана. Полученное нерастворимое вещество отфильтровывают, растворяют в бензоле и хроматографируют на силикагеле с использованием гргщиента эльюирювания бензол-этилацетата. В качестве продукта получают 4-нитробензил-6- н-феноксиацетил-М-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино -2,2-диметилренам-3-карбоксилат (4,76 г, 72%): ЯМР (COCU) сУ1,41 (S3 ),1,62 (). 4,61 () , 4,84 (, I 12 Гц), 4,99 (oyl.I 1 12 Гц), 5,20 (). 5,30 (Si2), 5,56 (), 6,8-7,4 (m.5), 7,53 (di2, I 9 Гц) и 8,22 (. I 9 Гц). B.Получение сульфоокиси. К 75 мл ацетона добавляют 2,54 г (3,84 ммоль) вышеуказанного продукта. Смесь охлаждают до -70С и в течение 9 мин пропускают в смесь избыток озона со скоростью приблизительно 1,17 моль в мин, причем за это время реакционная смесь делается иней. Смесь выдерживают при -70 С римерно- в течение 35 мин, после чео нагревают ее до комнатной темперауры. После отгонки растворителя в акууме получают 2,76 г 4-нитробензил-6- N-фeнoкcиaцeтил-N- (2,2,2-трилорэтоксикарбонил)-амино -2,2-диетилпенам-З-карбоксилат-1-оксида:МР (CDCli,) (fl,22 (). 1,62 (), 4,60 (S. 1), 4,78 (d.l, 1 5 Гц), ,93 (), 5,26 (), 5,30 (), 5,93 (, 1 5 Гц), 6,9-7,4 (). 7,51 (, T 9 Гц) и 8,20 (, I 9 Гц). C.Получение сульфинилхлорида. К 40 мл сухого бензола добавляют 92 мг (около 1 моль) вышеуказанноо продукта и 155 мг (около 1,2 ммоль) -хлорсукцинимида. Полученную смесь агревают с обратным холодильником

в течение 1 ч. Спектр ЯМР реакционной смеси показывает наличие указанного в заголовке соединения: ЯМР {СОС1э cf 1,92 (S 3) , 4,89 (S 1) , 4,96 (S.2), 5,05 (S.2) , 5,23 (S 2), 5,26 (Sa), 5,34 (S.|2), 5,64 (dil, I 5 Гц), 5,95 (, I 5 Гц), 6,10 -(, I 5 Гц) , 6,8-7,5 {mi5) , 7,56 (di2, 1 9 Гц) и 8,23 (, I 9 Гц).

D. Преобразование в 4-нитробензил-7- -феноксиацетил- (2 , 2 , 2-трихлорэтоксикарбонил)-амино -3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид.

В реакционную смесь, получение которой описано в пункте С, охлажденную до комнатной температуры, добавляют 390 мг (1,5 ммолъ) хлорида олова. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 75 мин, после чего добавляют 5 мл метанола. Дополнительно к- этому добавляют бензол и полученную смесь промывают три раза смесью НС1 и водного раствора хлористого натрия. Отделяют слой бензола, высушивают его над сульфатом натрия и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Осадок хроматографируют над силикагелем (15% воды) с использованием градиента бензоэтилацатата и получают 246 мг сульфоркиси экзометиленцефама:ЯМР (CDCU)cf (Уз,42 (.l 13-Гц), 3,98 (d 1 , 1 13 Гц), 4,64 , 1 b Гц;, 4,9 (S. 2) , 5,25 (S.2), 5,30 (S.2) , 5,34 (S 1) , 5,47 () , 6,04. (dil, I 5 Гц), 6,8-7,4 (п1,5), 7,55 (, I 9 Гц) и 8,23 (, 1 9 Гц).

Пример 10. 4-Бромфенацил-7-феноксиацетамино-З-метилёнцефам-4-карбоксилат-1-Ьксид.

К 200 мл высушенного толуола добавляют. 5,6 г (10 ммоль) 4-бромфенацил-6-феноксиацетамидо-2,2-диметилпенам-З-карбоксилат-1-оксида и 5,2 г . (50 ммоль) бисульфита натрия. Смесь нагревают с обратным холодильником и добавляют 1,5 г (11 ммолей) fsi-хлорсукцинимида. Полученную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают в ледяной бане, после чего добавляют 1,3 г (11 ммоль) хлорида олова. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2 ч и затем выливают в смесь этилацетата и воды. Отделяют органический слой и промывают последовательно 5%ной соляной кислотой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После этого сушат смесь над сульфатом магния. После испарения в вакууме до получения почти сухого вещества кристаллизуют 1,75 г (31%) продукта и собирают его. Спектры ЯМР получсиного продукта соответствуют структуре указанного в заголовке соедине 11.

Найдено,%: С 51,03; Н 3,91; N 5,10; Вг 14,46.

CaeHj N o Br

Вычислено, %: С 51,35; Н 3,77, N 4,99; Вг 14,23

Пример 11. 1-Оксид-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксиловой кислоты.

К 200 мл высушенного толуола добавляют 4.,95 г (10 ммоль) 4-метоксибензил-6-феноксиацетамид6-2,2-диметилпенам-З-карбоксилат-1-оксида и 5,2 г (50 ммоль) бисульфита натрия. Смесь нагревают с обратным холодильником и добавляют 1,5 г(11 ммольJ N-сукцинимида. Затем смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают в ледяной бане и добавляют 1,3 г (11 ммоль) хлорида олова. После этогЬ смесь перемешивают при комнатной температуре примерно в течение 2 ч и выливают ее в смесь этилацетата и воды. Органический слой отделяют и промывают последовательно 5%-ной соляной кислотойи рассолом. Затем экстрагируют органический слой 5%-ным раствором бикарбоната натрия. Экстракт суспензируют этилацетатом и подкисляют до получения рН, равного 2,5. Слой этилацетата отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до малого объема, из которого получают в виде кристаллов 1,3 г (35%) вещества. Анализ спектров ЯМР показал, что они соответствуют структуре указанного в заголовке соединения.

Н 4,64;

Найдено, %: С 52,99-, N 7,69

SbVa°6S

с 52,74; Н 4,43,Вычислено,%;

0 N 7,69 12. Бензгидрил-3Пример

-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетиди«ил-3-бутеноат.

А. К 800 мл высушенного толуола добавляют 20 г бензгидрил-6-феноксиацетамидо-2,2-диметилпенам-З-карбоксилат-2-оксида. Смесь нагревают с обратным холодильником в системе , имеющей водяную ловушку ДинСтарка, предназначенную для того, чтобы удалять азёотропно любую жидкость. Затем к смеси добавляют 12,2 г Н-сукцинимида. Нагрев с обратным холодильнуком ведут в течение 1,5 ч. Снимают спектр ЯМР полученного продукта, которые соответствуют структуре указанного в заголовке соединения: ЯМР (С ОС) 5) (У 1,88 (S3),

4.53(5,2) , 4,90 (Si Г), 5,14 () ,

5.54(,), 6,24 (,I 4 и 8 Гц), 6,95 ) , 7,15-7,4 () и 8,0 (, Т 8 Гц).

В. Преобразование в сульфос)кись экзометилена. Азетидинонсульфинилхлорид циклизуют хлоридом олова до 1-оксид-7-фенокси-ацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоновой кислоты. Пример 13, 2,2 ,2-Трихло хлорэтил-З-метил-2- 2 хлорсульфинил -4-оксо-3-(4-нитробензилоксикарбамидо)-1-азетидинил -3-бутеноат, A,Готовят смесь, содержащую 300 мл 1,1,2-трихлорэтана и 10/26 г 2,2,2-диметилпенама-3-карбоксилат 1-оксида. Смесь нагревают с обратным холодильником с удалением примерно 75 мл растворителя, обеспечивая высушивание реакционной сре ды. Затем смесь охлг1ждают и добавля ют окись пропилена, после чего добавляют 4 г М-хлорсукцинимида, Температуру смеси повышают до 102 С и нагревают смесь с обратным холодиль ником в течение 2,5 ч. Берут пробу реакционной смеси; растворитель отго няют. Спектр ЯМР осадка соответствует структуре соединения, указанного в заголовке: ЯМР (СОСЦ) (Ь53 4,83(, 5,25 (52), 5,0-5,4 ( 6,2 (, Т 4 Гц) , 7,55 (4, 2, Гц и 8,24 {d 2, 1 В Гц). , ,. B,Преобразование в 2 ,2 ,2 -трихлорэтил-7-(4-нитробензил-оксйкарбамидо)-З-метиленцефам-4-карбоксилат.-1-оксид, Испаряют порцию,представляющую пр мерно одну треть реакционной смеси, полученной в пункте А, и осадок раст воряют в 100 мл высушенного метиленхлорида, К полученной смеси добавляю 5 мл хлорида олова. Смесь обрабатыва ют в соответствии с методикой, описанной в примере 12 , и получают 700 мг; сульфоокиси 3-метиленцефама: ЯМР (CDCl,) (f 3,60, 3,88 (ABq2, 1 . 15 Гц), 4,82 (Si2), 4,94 (, 1 4,5 Гц), 5,23 (.), 5,40 (), 5,56 (), 5,83 (), 6,37 (d,l, I 10 Гц), 7,46 (di2, 1 9 Гц) и 8,20 (, I 9 Гц). Пример 14, 4 -Нитробензил-З-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-З-ацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат, А, Толуол (500 мл) нагревают в ус тановке, имеющей водяную ловушку Дин Старка, предназначенную для азеотроп ного удаления любой влаги. К получен ному высушенному толуолу добавляют 1,0 г (2,4 моль) 4-нитробензил-6-ацетамидо-2,2-диметилпенам-З-карбоксилат-1-оксида. Полученную смесь вновь нагревают с обратным холодильником, используя водяную ловушку Дин-Старка для того, чтобы удалить оставшееся количество воды. После эт го смесь охлаждают и добавляют 400 м (2,9 моль) N-хлорсукцинимида. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Берут пробу реакционной смеси и отгоняют растворитель. Полученный продукт по спектрам ЯМР соответствует структуре указанного в заголовке соединения: ЯМР (CDC1, 1,86 (шир. ), 2,04, 2,09 (), 4,80 (), 5,2 () , 5,28 (Si2), 5,63 (тЛ), 6,05 (, I 4 Гц) и 7,4-8,4 (q 4, АгН). В, Преобразование в 4-нитробенэил-7-ацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид. Реакционную смесь, полученную при исследованиях, описанньлх в пункте А, охлаждают в ледяной бане и добавляют к ней 1 мл хлорида олова. Смесь вьадерживают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего ео испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Полученный осс1док растворяют в этилацетате/ а смесь с этилацетатом промывают один раз смесью НС1 и водного раствора хлористого натрия и дважды - водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Осадок растворяют в минимальном количестве этилацетата и после выдержки в течение ночи собирают образовавшиеся кристаллы сульфоокиси 3-метиленцефама: ЯМР (CDC1,), cfl,92 (5.3), 3,80 (шир, ), 5,00 (, 1 4 Гц), 5,32 (5,2-), 5,45-5,80 (ш 5) , 7,60 (d-, 2, I 8 Гц), 7,87 (dl, 1 9 Гц) и 8,20 (, 1 8 Гц), Приме, р 15. 4-Нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид (изолирование комплекса), Толуол (750 мл) перегоняют с обратным холодильником, используя ловушку Дин-Старка, К высушенному толуолу добавляют 35 мл окиси пропилена, 25 г 4-нитробензил-6-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксидаи 7,37 г N-хлорсукцинимида, Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при 100°С в течение 2 ч, после чего отгоняют от смеси 120 мл толуола. После охлаждения добавляют 7,3 мл хлорида олова. Фильтрование смеси обеспечивает получение 17,1 г комплекса оранжевого цвета, который растворяют в этилацетате и промывают водным раствором НС1 и рассолом. Высушивают раствор зтилацетата и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, в результате чего получают 6,9 г указанного в заголовке соединения. Пример 16. Метил-З-метил-2- (2-бромсульф1:нил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноат, А. Смесь, содержащую 1,88 г меи л- 6 -фталимидопенициллаНат-1 -оксиа и 890 мг N-бромсукцинимида в 150 мл четыреххлористого углерода, агревают с обратным холодильником течение 80 мин. Реа1сционную смесь хла.кда;;т, промывают водой и рассоом, высуглив.чгот нал безводным MgSO и испаряют в вакууме до получения су хого вещества, в результате чего получают 1,82 г указанного в заголовке соединения: ЯМР (CDC1;j) f 1,98 (шир. S 3), 3,82 (, СООСН), 5,0-5,35 (), 5,8-6,2 (m 2, (Ъ-лак там Н) и 7,80 (шир. S-f 4, АгН). В. Преобразование в сульфоокись экзометиленцефама. Азетидинон сульфинилбромид, полученный в ходе исследований, описанных в пункте А, растворяют в 20 мл хлорида метилена; к раствору добавляют 0,6 мл хлорида олова. После выдерживания в течение 45 мин при комнатной температуре реакционную смесь промывают водой и рассолом, сушат на безводным MgSO и испаряют в вакууме до получения сухого вещества - 1,15 метил-7-фталимидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида (смесь изомеро R- и 5-сульфоокиси). Для доминирующе го изомера: ЯМР (CDCl,) (f 3,64, 4,20 (ABq;,2, 1 13,0 Гц, ), 3,84 (S. COOCH), 4,90 (d.l, 1 4,0 Гц, р)-ла тамН), 5,3-5,7 {d 3), 5,97 (, Т 4,0 Гц, р -лактам Н) и 7,84 {шир .S 4 , А г Н ) . Пример 17. 4-Нитробензил-З -метил-2-(2-изопропилтиосульфйнил-4-оксо-З-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. А. К раствору, содержащему 10 г 4-нитробензил-3-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноата в 450 мл толуола добавляют 1,8 мл изопропилмеркаптана и 3,5 мл окиси пропилена Смесь выдерживают в течение нескольких суток при комнатной температуре а затем испаряют в вакууме до получения сухого вещества, получая при этом маслянистую жидкость, которую хроматографируют на силикагелевой ко лонке, используя градиент толуолэтилацетата. Всего выделяется 6,62 г указанного в заголовке соединения: ЯМР (COCl-j) 1,40 (d 6, 1 6,0 Гц SCH(Cn,,).i), 2,01 (S-,3), 3,55 (m 1, SCH(CH-)2), 4,60 (, боковая цепь CHi), 5,1-5,4 (), 5,33 (, эфир CHi), 6,20 (dd-il, 1 4,5 и 10,0 Гц р-лактам Н), 6,9-8,3 (m9, АгН) и 8, (d2, I 10,0 Гц, NH) . В. Преобразование в сульфоокись экзометиленцефама. Указанный в заголовке продукт (682 мг) растворяют в 3,4 мл метансульфоновой кислоты. Спустя 30 мин раствор выливают через отдельную во ронку, содержащую этилацетат и насы щенный водный раствор бикарбоната натрия. Отделяют органический слой, промывают последовательно водным ра вором бикарбоната натрия, водой и р солом (2Х) и сушат над безводным HgSO. Продукт кристаллизуется из этилацетата при выдержке в течение чн. Всего выделяется 60 мг 4-нитро бензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида. Пример 18. 4-Нитробензил-З-метил-2- (2-трет-бутилтиосульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. Эксперимент проводят по методике примера 17,но вместо изопропилмеркап51ана используют 2,4 мл трет-бутилмеркаптана. После хроматографии выделяют 4,69 г указанного в заголовке вещества: ЯМР (CDCl-i,) (fl,43 (, трет-бутил) , 2,01 (), 4,57 (S-,2, боковая цепь СН-ц) , 5,0-5,4 (), 6,20(ddil, 1 4,0 и 11,0 Гц, f -пактам Н), 6,8-8,2 (m-f9, АгН) и 8,64 (dl, I 11,0 Гц, NH). В. Преобразование в сульфоокись экзометиленцефама. Указанный в заголовке продукт (700 мг) растворяют в 3,5 мл метансульфокислоты. По описанной методике) в примере 17 (В) вьщеляют 190 мг 4-нит-гробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам--4-карбоксилат-1-оксида. Пример 19. 4-Нитробензил-3-метил-2-(2-метоксисульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. К раствору, содержащему 4 -нитробензил-З-метил-2- 1 2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат, полученного из 10 г 4-нитpoбeнэил-6-фeнoкcиaцeтaмйдoпeнициллaнaт-l-oкcидa и 2,68 г N-хлорсукцинимида в 400 мл толуола, добавляют 25 мл сухого метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия (2Х ), водой и рассолом (2Х).После испарения в вакууме до получения сухого вещества вьщеляют 10 г чистого вещества, указанного в заголовке, которое очищают хроматографическим способом над промытым кислотой силикагелем с использованием градиента толуол-этилацетата. Продукт выделяют в виде смеси изомеров R- и S-сульфонатов. Для доминирующего изомера: ЯМР (CDCI,,) (51/90 (), 3,74 (5,(3, ОСН), 4,52(5.2, боковая цепь СН2) , 4,8-6,3 (mi5), 5,32 (, эфир CHj), 5,76 (, 1 5,0 и 9,0 Гц, р.-лактам Н) и 6,8-8,2 (, АгН). В. Преобразование в сульфоокись экзометиленцефама. Указанное в заголовке вещество (590 мг) растворяют в 2,0 мл метансульфокислоты. После выдержки в течение 30 мин при комнатной температуре смесь обрабатывают в соответствии с методикой, описанной в 17 (В) , полу.ая при этом 0,13 г (40%) 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида.

Пример 20. 4 -Нитробензил-З-метил-2-(2-метилоксисульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат.

A.Эксперимент выполняют в соответствии с методикой, описанной

в примере 19,и 3,12 Г7 (20 ммолей) менитола используют вместо метанола. Полученный при этом сульфинатэфир выделяют хроматографией на колонке, содержащей промытый кислотой силикагель, используя градиент толуолэтилацетат. Соединение вьщеляют в виде смеси изомеров R- и S-сульфинатов. Для доминирующего изомера: ЯМР (CDCtb) 0,6-2,4 , метил Н) 1,86 (), 3,98 (шир. Si 1), 4,52

(S, боковая цепь CHj.) , 4,72 (d|l, : Л 5, О Гц, I) -лактам Н) , 4,85,2 (т.З), 6,36(, эфир CHj), 5,72

(dd.l, 1 5,0 и 9,0 Гц, fb-лактам Н), 6,8-8,2 (, АгН) И 7,85 (,

1 9,0 Гц, NH).

B.Преобразование в сульфоокись экзометиленцефама.

Указанное в заголовке вещество (906 мг) растворяют в 4,6 мл метансульфокислоты. После выдержки при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь обрабатывают в соответствии с описанной вьиие методикой. Преобразование в 4 -нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид подтверждается результатами сравнительной тонкослойной хроматографии и спектрами ЯМР.

Пример 21. 4 -Нитробенэил -З-метил-2-(2-анилинсульфинил-4-оксо-З-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат.

A.К раствору 4 -нитробенэил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-З-феноксиацетамидо-1-азетидинил -З-бутеноата, полученному из 10 г

4-нитробензил-6-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида и 2,68 г N-хлорсукцинимида в 400 мл толуола, добавляют 3,6 мл анилина. После выдержки при комнатной температуре в течение 5 мин реакционную смесь промывают водой (2Х) и рассолом, сушат Нсщ безводным MgSOn и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, выделяя при этом указанный в заголовке продукт: ЯМР (СОСЦ) сГ 196 (), 4,5 (2, боковая цепь CHj) , 5,.34 (52, эфирен,), 6,0-5,3(w3), 5,77 (dd,l, ,5 и 10,0 Гц, | -лактам Н) и 6 , 8-8 , 4 ( , АгН) .

B.Превращение в сульфоокись экзометиленцефама.

Указанное в заголовке вещество (2,07 г) растворяют в 10 мл метансульфокислоты. Через 30 мин раствор медленно выливают в охлажденную смес насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Отделяют слой этилацетата, промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия (2х), водой (2Х) и рассолом (2Х), сушат над безводным MgSO и испаряют в вакууме до получения сухого продукта; 4-нитробензил-7-феноКсиацетамидо-З-метиленце фам-4-к-арбоксилат-1-оксид (373 мг, 21%) кристаллизуется из раствора этилацетата в виде беспримесного вещества.

Пример 22. Метил-3-метил0 -2- 2-М-сукцинимидосульфинил-4-оксо-3-фенилацетс1Мидо-1-аэетидинил)-3-бутеноат.

А. Раствор (2,55 г, 7 ммолей) 4-нитробензил-ё-фенилацетг1мидо-пе15 ницилланата-1-оксида, 5,7 мл (34 ммоля) N-триметнлсилилсукцинимида и 0,81 мл уксусной кислоты в 41 п диметилацетамида перемешивают в течение (3,5 ч при 105°С. После охлаждения

2Q реакционную смесв выливают в охлажденную смесь, содержащую 50 мл этилацетата и 150 мл воды. Слой воды экстрагируют дважды этилацетатом. Экстракты, сделанные с помощью этилчг ацетата, объединяют, промывают водой, сушат над безводным Мд50д и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, выделяя при этом 3,3 г метил-3-метил-2-(2-М-сукцинимидотио-4-оксо-3-фенилацетамидо-1-азетиди30 нил-)-3-бутеноата: ЯМР (СDC Ц)

(fl,84 (S,3).2,78 (S, 4,сукцинимидо;) , 3,65 (, боковая цепь СН,) , 3,74 (Sj 3, СООСН,), 4,66 (), 5,05,5 (, |Ъ-лактам Н + олефиновый

5 CHj). 7f26 (, АгН) и 7,58(dil, 1 8,0 Гц, NH) .

Полученный по вьаиеописанной методике сульфанимид растворяют в 50 мл метиленхлорида при и окисляют

0 1,48 г tyi-хлопербензоидной кислоты. После выдерживания в течение 1 ч при реакционную смесь промывают последовательно насьаценным водным раствором бикарбоната натрия водой

.- и рассолом, сушат над безводным HgSQf и испаряют в вакууме до получения сухого продукта, которым является указанное в заголовке вещество: ЯМР (СОСЦ), (f 1,86 (), 2,60 (, сукцинимидо Н), 3,54 (5, боковая

О цепь CHi), 3,78 (, СООСН,,), 4,85,2 (), 5,7-5,9 (т 1, {Ь-лактам Н), 7,04 (, 1 5 Гц, -лактам Н) и 7,3 (S5, АгН) .

В. Превргицение в сульфоокись экзо5метиленцефама .

Указанное в заголовке соединение (469 мг, 1 ММОЛ1 J растворяют в 2,3 мл метансульфокислоты. После выдерживания в течение 30 мин при комнатной

0 температуре раствор медленно выливают в смесь насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетат. Отделяют слой этилацетата, промывают его последовательно водным раствором

5 бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушат над безводным MgSO и ис паряют в вакууме до получения сухого вещества. Превращение в метил-7-фенилацстами,цо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид подтверждается данными сравнительной тонкослойной хроматографии и спектрами ЯМР.

Пример 23. 4-Нитробензил-3 метил-2- 2-(Ы / Н-дикарбоэтоксип-щразосульфинил ) -4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-аэетидинилЗ-З-бутеноаа.

Раствор, содержащий 10 г 4-нитро бензил-6-феиоксиацетамидо-пеницилланат-1-оксид в 300 мл сухого 1,1,2-трихлорэтана, нагревают с обратным холодильником и высушивают, используя ловушку Дин-Старка. После того, как перегоняют примерно 50 мл растворителя, смесь охлаждают и добавляют в нее б мл диэтилазодикарбоксилата. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин и после этого испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Осадок растирают с гексаном и удаляю избыточный диэтилазодикарбоксилат. При дальнейшем высушивании получают указанное в заголовке соединение в виде не содержащей примесей смолы желтого цвета, которую перед превращением в сульфоокись экзометиленцефама не очищают: ЯМР (СОСЦ) cfl,40 (t, 3, 1 7 Гц, CHjCH), 1,95 {шир. S 3), 3,8-4,7 ), 6,0-5,6 () и 6,7-8,4(Vni9, АгН) .

В. Превращение в сульфоокись экзометилена.

1 г вещества, получение которого Описано в том же примере (А) растворяют в 20 мл метансульфокислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем в ливают в водный раствор хлористого натрия, После этого водный раствор экстрагируют в 200 мл этилацетата. Экстракт этилацетата промывают водны раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSOi) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Остаток очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии с использованием пластин силикагеля, обработанных 90%-ным этилацетатобензолом. Всего выделяют 160 мг 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида,

Пример 24. 4-Нитробензил-3-метил-2- 2-(N, Ы-дикарбо-трет -бутоксигидразосульфинил)-4-оксо-3-ацетамидо-1-аэетидинил}-3-бутеноат.

А. В соответствии с методикой, олисанной в примере 23, 820 мг 4 -нит- - робенэил-6-ацетамидопеницилланата-1-оксида вводят в реакцию с 465 мг ди-трет-бутилазодикарбоксилата, получая указанное в заголовке вещество: ЯМР (CDCi,) (fl,50 (, трет-бутил

1,90 (шир.З 3), 2,0 , СН7,-С-Н-)

5,40 {5-,2,эфир СН2) , 5,0-6,0 (т5 и 7,6-8,4 (, АгН).

В. Превращение в сульфоокись экзометилена.

Вещество, указанное в заголовке, полученное на стадии эксперимента, описанного в пункте А, растворяют в 15 мл метансульфокислоты и после выдержки в течение 10 мин при комнатной температуре выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат (ИдЗОд) и испаряют в вакууме /до получения сухого вещества. Хроматографической очисткой остатка получают 90 мг (12%) 4-нитробензил-7-ацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида; ЯМР (СОСЦ) d 2,04 О

(5i3, -СН,С-МН-) , 3,66 (шир.Б 2, С,-Н), 4,90 (, 1 9,0 ГЦ, С-Н), 5,26 (, С4-Н -f эфир СНа)/ 5,74 (2S, 2СП2), 5,92 (, I 4,0 и 8,0 Гц, С7-Н), 6,97 (, 1 8,0 Гц, NH) и 7,4-8,4 (т|4, АгН),

П ример 25. Сульфоокись 2 ,2 ,2-трихлорзтил-7 {2-тиэнилацетамидо)-3-метиленцефам-4-карбоксилат.

Раствор (1,4 г) 2,2 ,2-трихлорэтил-6- (2-тиэнилацетамидо) -пе.ницилланат-1-оксида и 525 мг ди-трет-бутил-азодикарбоксилата в 50 мл 1,1,2-трихлорэтана нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин. После этого реакционную смесь охлаждают и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Полученный таким образом осадок растворяют в метансульфокислоте и после вьздержки при комнатной температуре в течение 15 мин кислый раствор экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают раствором бикарбоната натрия, сушат (.) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, извлекая при этом 72 мг (7%) указанного в заголовке вещества: ЯМР {CDCU ) (2,87 (шир. S-) 2, ) , 3,75 (, боковая цепь СНз) , 4,80 C5i2, эфирСНа), 5,28 (d.l, 1. 4,0 Гц, Сб-Н), 5,46, 5,77 (, I СН,), 5,90 (, 1 4,0 и 8,0 Гц, С7-Н) и 6,8-7,3 (, АгН) .

Пример 26. 4-Нитробензил-3 метил-2- 2-(М, ы-дибеизоилгидроазоcyльфинил -4-oкco-3-фeнoкcиaцeтcUv идo-1-азетидинил1-3-бутеноат.

A.В соответствии с методикой, описанной в прим. 23, 10 г 4-нитробензил-6-феноксиацетамидопеницилланат 1-оксида вводят в реакцию с 7,8 г дибензоилдиимида в сухом 1,1,2-трихлорэтане.

B,Превращение в сульфоокись экзометилена.

1/0 г неочищенного вещества, полученного на стадии эксперимента, описанного в пункте А растворяют в 20 мл метансульфокислоты. После выдержки в течение 20 мин смесь выливают в 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагируют в 200 мл этилацетата и органический экстракт промывают водньм раствором бикарбоната натрия сушат (MgS04) и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. С помощью препаративной тонкослойной хроматографии выделяют 4-ннтробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-окснд (90 г, 40%), Пример 27. 4 -Нитробензил- -3-метил-2-{2-ацетилгидраэосульфинил)-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. А. К раствору 4-нитробензил-З-ме тил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-аэетидинил)-3бутеноата, полученного из 50 г 4-иит робейзил-6-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксида и 15 г N-хлорсукцинимида в 1000 мл 1,1,2-трихлорэтана при комнатной температуре добавляют 14,8 г ацетилгидраэида. После перемешивания примерно в течение 30 мин при комнатной температуре реакционну смесь промьавают 3 раза порциями (500 мл) насыщенного раствора хлорис того натрия, сушат (MgS04) и испаряют в вакууме до получения сухого ос татка. Остаток растворяют в этилацетате. После выдержки в холодильнике выкристаллизовывается 29,7 г (52%) указанного в заголовке вещества: ЯМР (СОСЦ) (Г US (5,6, + аллнловый CHj) ,4,65 CS-i2, боковаяцепь C 4,9-5,4 ( , 5,55 (%2, эфир СН) и 6,8-8,4 (HI 9, ). Б. Превращение в сульФоокись экзо метиленд. 2,0 г указанного в заголовке seiite ва растворяют в 20 мл метансульфокис лоты. После выдержки в течение 15 ми при комнатной температурю кислотный раствор выливают в отдельную воронку содержащую 200 мл этилацетата, 250 м насьвденного раствора хлористого натрия и 250 мл раствора насьиценного бикарбоната натрия. Отделяют органический слой, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат (MgSO) и ис паряют в вакууме до получения сухого вещества. Остаток растворяют в минимальном количестве этилацетата, при выдержке кристаллизуется 879 мг (51% 4-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбок силат-1-оксидаПример 28. 4 -питробензил-З-метил-2-(2-карбометоксигидрозосул финил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. А. В .ветствии с методикой, списанной в примере 27, карбометоксигидразид (4,5 г) вводят в реакцию с сульфинилхлоридом, полученным из 15 г 4-нитробензил-6-феноксиацетамидО пеницилланата-1-оксида, и получают вышеуказанное соединение в виде смолы желтого цвета: ЯМР (COCI-),) о 1,92 шир.), 3,66(, СООСНз), 4,56 , боковая цепь CHj) , 4,8-5,6 , эфир СН, |Ь-лактам Н, олефиновый Н) и 6,7-8,4 (, AVH). Б. Превращение в сульфоокись экзометилена. В соответствии с методикой, описанной в примере 27 (В),указанное в заголовке соединение (640 мг) циклизуют в метансульфоновой кислоте {10 мл) и получают 240 мг (45%) 4-иитробензил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида. Пример 29. 4 -Нитробензил-З-метил-2- (2-толисульфонилгидразоЬульфинил-4-оксо-3-феноксиацетси4идо-1-азетидинил) -3-бутеноат. А. В соответствии с методикой, описанной в примере 27 (В) , тозилгидразид (18 г) вводят в реакцию с сульфинилхлоридом, полученным из 30 г 4-нитробензил-6-феноксиацетамидопеннциллаиат-1-оксида, и получают указанное в заголовке соединение в виде смолы желтого цвета, которая не кристаллизуется. Полученное соединение циклизуют в метансульфокислоте (150 мл) и получают 7,0 г (23%) 4 -нитробензил-7-феиоксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида. Пример 30. 4-Нитробензил-З-метил-2- (2-аминосульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетндинил)-3-бутеноат. А. К раствору (5 г) 4-нитробензил-З-ме тил-2- (2-хлорсульфннил-4-оксо-З-феноксяацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноата в толуоле добавляют раствор (5 г) цианата натрия в 100 мп воды. После выдержки при комнатной температурю в течение 1 ч отделяют органический слой, сушат (MgSO) и испаряют а вакууме до получения сухого вещества, выделяя при этом смесь, содержащую указанное в заголовке содинение и сульфоокись 4-нитробензил6-фенокскацетамидопеницилланата. Для казанного в заголовке соединения: ЯМР (СОСЦ) f 1,96 (ei3), 4,55 (, боко§ая цепь СН + -S-NH) , 4,88 (d,l, I- 4,5 Гц, р-лактам Н), 5,0-5,5 CWi5), 5,72 (, 1 4,5 и 9,0 Гц, V-лактам Н), 7,75 Сф1, Т 9,0 Гц, Н) и 6,9-8,4 (, АГН). Найдено,%: С 53,69; Н 4,77; 10,62; S 5,90 C24V4°eS Вычислено,%: С 53,48; « 4,68; 10,85-, О 24,78; S 6,21 В. Превращение в сульфоокись экометилена. В соответствии с методикой, опианной в примере 27 (В), указанное в аголовке соединение циклизуют в метансульфокислоте и получают 4-нитробенэил-7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксил.

Пример 31. 2,2,2 -Трихлорэтил-З-метил-2- 2-хлорсульфинил-4-о-З- (2-трет-бутилкарбонилс1Мино-2-фенялацетамидо)-Х-азетндинил -2-бутеноат.

А. Раствор (2,85 г, 5 ммоль) 2 , 2 ,2 -трихлорэтил-6-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-З-карбоксилат-1-оксидав 175 мл толуола подвергают сушке аэеотропной перегонкой 50 мл толуола из смеси. К высушенно у раствору добавляют 0,685 г (5,5 моль) N-хлорсукцинимида. Полученную смесь кипятят в течение 70 мин, после чего охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают, упаривают в вакууме досуха и получают названный продукт { загрязненный Н-хлорсукцинимидом): ЯМР (СОСЦ) cf 1,40 (59, трет-бутил) , 1,95(, СН(СН) :СН2), 4,82ft)5 2, эфир CHi), 5,20 (ИЗ, СН(СН):СН2 + + CHCOOCHj CCli,) . 5,38{d 1, 1 4,5 Гц азетидинон ), 5,80 (ml, азети1ДИНОН ) и 7,34 (S 5, АгН).

В. Циклизация в экзометиленцефам. Полученный вьшю продукт растворяют в 100 мл сухого толуола и добавляют 1,0 мл хлорангидрида оловяной кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч, промывают соляным раствором, высушивают сульфатом магния и выпаривают досуха. Продукт перекристаллизовуют из этилацета а и no лучают 2,2,2-трихлорэтил-7-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилацетамидо)-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид., .

Пример 32. 2,2 ,2-Трихлорэтил-З-метил-2- 2-сульфино-4-оксо-3-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-феннлацетамидо)-1-азетидинил -3-бутеноат.

А. Сульфинил хлорид, полученный в эксперименте, описанном в прим.31, раств1 ряют в 50 мл ацетона и 100 мп 1 н. НС1. Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре ледяной бани. Смесь экстрагируют зтилацетатом. Органические экстракты соединяют, промывают соляным раствором , и затем экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водные экстракты соединяют и расслаивают этилацетатом,

рН водного слоя доводят до 2-1 н. соляной кислотой. Этилацетатный слой отделяют,. промыван5т соляным раствором высушивают МдЗОд и упаривают в вакууме досуха, получают 1,032 г названного продукта: ЯМР (SDC)) сГ 1,4 f 5,9, трет-бутил), 1,94 , СНС (СНЬ sCH), 4,82 (2, CHjCCl), 5,22(ri4, СН COO СН2ССз + СНСТСН),, : СНо + азетидинон ), 5,74 (dd-tl, 1 4,5 и 9,0 Гц, азетидинон ), 7,34 (и5, АгН), 8,10 (bSl, 9,0 (bSl, SOOH).

В. Циклизация вэкзометиленцефам.

Раствор продукта (0,1 г) (пункт А) и 0,04 г пентоксида фосфора в 20 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч. Смесь кипятят 30 мин, охлаждают до комнатной температур, соединяют с 25 мл этилацетата и 50 мл соляного раствора. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, высушивают MgS04, упаривают досуха и получают 2,2,2-трихлорэтил-7-(2-4-бутоксикарбониламино-2-фенилацетамидо)-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксид.. .

Пример 33. 2,2 ,2-Триэтил-З-метил-2- 2-xлopcyльфинил-4-oкco-3-2-тиeнилaцeтaмидo) -l-aзeтидинилJ-3-бутеноат.

A.Раствор (3,5 г) 2 ,2,2 -трихлорэтил-6-(2-тиенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-З-карбоксилат-1-оксидав 350 мл толуола высушивают азеотропрой перегонкой 100 мл толуола из cMef си. Затем охлаждают и добавляют 1 г Н-хлорсукцинимида. Реакционную смесь кипятят в течение 50 мин, охлаждают

и отфильтровывают 5 мл отфильтрованного раствора упаривают в вакууме досуха и получают названный продукт: ЯМР (СОСЦ) (f 1,87 (, СН(СН)% : : СН2.) 3,82 (, боковая цепь CHi) , 4,80 (АВ 2, I 13 Гц, CHiCCli,) , 5,18( lw-t3, СН(СНЬ iCHil , 5,50(dil, 1 4,5 Гц, азетидинон ) и 6,05 (W 1, азетидинон С -Н).

B.Циклизация в зкзометиленцефам. К остатку толуольного раствора

сульфинилхлоридного продукта (пункт А добавляют 1,5 мл хлорангидрида оловянной кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют 250 мл этилацетата, полученный раствор промывают тремя порциями по 400 мл соляного раствора, высушивают Мд50л , упаривают в вакууме досуха. Полученный продукт растворяют в 30 мл этилацетата, перекристаллизовывают и отделяют, получая 2,2,2-тpиxлopэтил-7-(2-тиeнил-aцeтaмидo)-3-мeтилeнцeфaм-4-кapбoкcилaт-l-oкcид ЯМР (ОМ SOd-6) 3,38 (Ь4 2, Cj-H) , 3,8 (, боковая цепь CHjl , 5,02 (, СН2СС1з)/ 5,04 (с1 1, I 4,0 Гц, С(,-Н), 5,45,8 (Wi4, 6,8-7,4 («i3, тиенил} и 8,16 (, 1 80 Гц, NH) .

Формула изобретения

Способ получения 3-метнленцефе1Мсульфоксидов общей формулы I

СООКг где R - фталимидогруппа, N-фенокси ацетил-N-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-аминогруппа, 2,2-диметил-З-нит розо-5-оксо-4-фенилимидазолидинил и амидогруппа формулы К PjCWH.где R -1, - С -С -алкил, 4-нитробензил оксигруппа или арилалкильная группа формулы R4- Hгде 4 фенил, феноксигруппа или т енил, 515 - атом водорода или за«|вде ная гидроксильная или аминогруппа, метил, трвт-бутил бензил, 4-1«ю оксибензил, Cj-C алканоилоксимвтнл 2-йодэтил, 4-нитробензил, дифенилметил, фенацил, 4-галоидфвнацил, ди метилаллил или 2,2,2-трихлорэтил, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевых пр дуктов, соединение общей формулы Г1 л где 11( и U-i имеют значения, указанные выше, и X является атомом хлора или брома, группой формулы -ORfe, в которой ftb- атом водорода или С.-С.-. алкил, группой формулы - , в которой RT- алкил или ария, или гоуппой формулы 9 в которой Rg - атом водорода и Rq атом водорода, фенил или представляет группу формулы , в которой С.-С алкилкарбонил, алкоксикарбонил или тозил, R -COOR или -COV. и Rq - N HCOOR или -MHCOR,, где К, алкил или фенил, или X - N -сукцинимидогруппа, подвергают взаимодействию с катализатором Фриделя-Крафтса типа кислоты Льюиса или сильной кислоты, или безводной солью серебра, или И-толуолсульфонатом серебра в сухом апротонном органическом растворителе или растворяют соединение общей фopмyJШ И в сильной органической кислоте пр 20-115°С при условии: когда X - атом брома, то R. - фталимидогруппа} когда используют безводный л-толуолсуль фонат серебра или кислоту Льюиса, то X является только атомом хлора или брома, и образующуюся свободную 4карбоновую кислоту выделяют в виде сложного эфира. 2. Способ по п. 1, отличают и и с я тем, что в качестве ка тализатора используют хлорид алюминия, или хлорид олова, или бромид олова, или хлорид цинка, или бромид цинка, или пентахлорйд сурьмы, или тетрахлорид титана, или хлорид железа, или трихлорид галлия, или тетрахлорид циркония, или хлорид ртути, или трихлорид хрюма. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве сильной кислоты используют метансульфокислоту, или этансульфокйслоту, или трифторуксусную кислоту, или трихлоруксусную кислоту, или дихлоруксусную кислоту, или серную кислоту, или фосфорную кислоту, или полифосфорную кислоту, или хлорную кислоту, или хлорсульфоновую кислоту, или фторсульфоновую кислоту. Приоритет по признакам. 24.12.74при фталимидогруппа, 2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фенилимидазолидинил или амидогруппа формулы И СОЧН-, где алкил у 4--нитробензилокснгруппа или арилалкильная группа , где феИил, феноксигруппа-или тиенил и защитвнная гидроксильная или ги иногруппа, метил, трет-бутил, бензил, 4-метоксибензил, Ci-C, алканоилоксиметнл, 2-йодзтил, 4-нитробензил, дифеиильютил, фенацил, 4-галоидфенацнл, диметилаллил или 2,2,2-трихлорзтил;X - атом хлора или гидроксильная Группа; соединение общей формулы II йодвергают взаимодействию с каташизатором Фриделя-Крафтса типа кислоты Льюиса или сильной кислоты или безводной солью серебра, или h-толуолсульфонатом серебра в сухом апротон- . ном органическом растворителе при температуре от 20 до 115°с. 19.11.75при фталимидогруппа, N-феноксиацетил-N-(2,2,2-тpиxлopэтoкcикapбoнил)-aминoгpyппa, 2,2-диметил-З-нитрозо-5-оксо-4-фенилимидазолидинил или амидогруппа формулы О K NHгде R,,- алкил, 4-нитробензилоксигруппа или арилалкильная группа формулы Т где 4 фенил, феноксигруппа или тиенил и Rj- атом водорода или защищенная гидроксильная или аминогруппа, 9,- метил, трет-бутил, бензил, 4-метоксибензил, Cj-Ci алканоилоксиметнл, 2-Яодзтил, 4-нитробензил, дифенилметил, фенацил, 4-галоидфенацил, иметилаллил, или 2,2,2-трихлорэтил;

X - атом хлора или брома, группа формулы

-ORb,

где Rfe - атом водорода или С -С алкил, группа формулы -SR-i, где R-, ал кил или арил, или группа формулы , где Rg- атом водорода и IQ - атом водорода, фенил или представляет группу формулы -NHRio где -1 С 3 алкилкарбонил, алкоксикарбонил или тозил, или группа -СО( или -COR и R,- группа -1 HCOOR H, или -NHCOR, где 8, - алкил Cj-C или фенил, или X - Н-сукцинимидогруппа} соединение формулы 11 подвергают взаимодействию с катализатором Фриделя-Крафтса типа кислоты Льюиса или сильной кислоты

или безводной солью серебра, или с И-толуолсульфонсигом серебра в сухом апротонном органическом растворителе или растворяют соединение общей формулы TI в сильной органической кислоте при температуре от 20 до при условии, когда X атом брома, то С - фталимидогруппа, когда используют безводный П-толуолсульфонат серебра или кислоту Льюиса, то X - атом хлора или брома.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Акцептованная заявка Франции

2190419, кл. А 61 к 21/00, 01.02.742.Акцептованная заявка Франции 2218877, кл. А 61 К 21/00, 20.09.74

5 1

3.Акцептованная заявка Франции

№ 2207697, кл. А 61 к 21/00 21.06.74 (прототип) .