Способ получения производных 9-хлорпреднизолона Советский патент 1982 года по МПК C07J5/00 A61K31/573 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 9-ХЛОРПРЕЛ1ШЗОЛОНА

Изобретение относится к способу получения новых производных 9-хлорпреднизолона - известного кортикоида с сильным системным противовоспалительным действием - общей формулы

СНоХ

J

но

- -ORi 7

где R - алканоильная группа X - атом хлора, алканоилоксигруппа Cji-C, или бензилоксигруппа.

Известен способ получения производных 9-фторпреднизолона, заключающийся в том, что 21-оксипроизводное галоидируют или этерифицируют с помощью тионилхлорида, ангидридами или хлорангидридами кислот при температуре от 0°С до комнатной в среде органического растворителя l .

Использование известной в химии отероидов реакции позволяет получать новые производные. 9-хлорпреднизолона, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - расширение асслртимента .производных 9-хлорпреднизолона.

Указанная цель достигается тем, что 9-хлорпроизводное фopмyJПJ

CHjOH

С 0 тНО

г-оя1 о

где R имеет вышеуказанное значение подвергают взаимодействию с тионштхлоридом, ангидридом кислот или хлоридами кислот с последующим выделением целевого продукта. Пример 1. А. 5,0 г 9 оС -хлор-II р , 17 оС , 21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион смешивают с 500 мл бензола, 40 мл диметилформ М114а и 500 мл абсолютного пиридинтоэилата. Полученную смесь нагревают, дистиллируют при температуре бани 130 С 50 мл раствора, добавляют к дистилляту 60 мл ортобензокислотного триэтилэфира..и дистиллируют в течение 2 ч. 30 мин оставшийся бензол. Остаток смешивают с 2,4 мл пиридина 1 онцентрируют под вакуумом и получают 1 7 0 , 21-(.1-этокси-бензилидендиокси)-9 оС -хлор-11 -гидрокси-1,4 -прегнадиен-3,20-дион в виде маслянистого продукта. В, Полученный сырой продукт смешивают с 150 мл метанола, 54 мл 0,1 н, водной уксусной кислоты и 6 мл О, 1 н водного раствора ацетата натрия и нагревают в течение 90 мин с .обратным холодильником. После этого сгущают реакционную смесь под вакуумом, смешивают остаток с водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сгущают под вакуумом, остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном, после-чего получают 3,7 г 17 оС бензоилокси-9 оС-хлор-11 Р , 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. 216°С Сразложение}. -Пример 2. 0,5г17сС -бензо илокси-9 оС -хлор-11.р , 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона перемешивают с 10 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем вьшивают реакционную смесь в ледяную воду, экстрагируют с помощью дихлорметана, промывают органическую фазу, сушат ее над суль фатом натрия,. сгущают, в вакууме и по лучают 400 мг 17 оС -бензоилокси-9 хлор-2 -формилокси-1 1 (3 -гидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона в виде застывшей стеклообразной массы. CotJo + 58 (хлороформ). Пример 3. 1,5г17 ; /-бензоилокси-9 оС - хлор-1 Ь I , 21-дигидрокеи-1,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 17 мл пиридина и 8,0 мл ацетангидрида и перемешивают в течение 1 ч при . Затем реакционную смейь выливают в ледяную воду, отфильтровывают выделившийся продукт, растворяют его в дихлорметане, промывают органическую фазу, высушивают ее с помощью сульфата натрия и сгущают под вакуумом. Остаток пропускается через хроматографическую колонку с силикагелем вместе с метиленхлоридацетоном, перекристаплизовывают из смеси ацетона и гексана, после чего получают 2,2 г 21-ацетокси-1 7 оС -бензоилокси-9 рС -хлор-1 jj -гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл. 221 С (разложение) . Пример 4. 1,5 г 17 оС-бензоилокси-9 о -хлор-11 |J , 21-дигидрокси 1,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 17 мл пиридина и 0,0 мл ангидрида пропионовой кислоты и в течение 1 ч перемешивают при 0°С. Обрабатывают реакционную смесь как в примере 3 и получают 960 мг 17 -бензоилокси-9- с -хлор-П jJ -гидрокси-21-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. 226°С (разложение). Пример 5.2,3г 17 оС-бе зоилокси- об-хлор-1 I , 2 1-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл ангидрида масляной кислоты и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Обрабатывают реакционную смесь по методике, описанной в примере 3, и получают 2,0 г 17йС -бензоилокси-21-бутирилокси-9 -хлор-1 j3-гидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. 226°С (разложение). Пример 6. 2,3г17с -бензоилокси-9 о 1-хлор-1 i , 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл ангидрида валериановой кислоты и в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Обрабатывают реакционную смесь по методике, изложенной в примере 3, и получают 1,63 г зоилокси-9 оС-хлор-11 -гидрокси-21валерилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. . Пример 7. 2,3 г 17оС-бензоилокси-9 -хлор-11 р, 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл чриметилангиДрида и в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают по методике, изложенной в примере 3, и получают 1 ,72 г 17 оС-бензоилокси-9 - отор-1i -гидрокси-21-триметилацет- окси-1,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. . Пример 8. 2,Зг17«С -бензоилокси-9 оС-хлор-11 jj , 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл ангидрида изобутиловой кислоты и пере мешивают при комнатной температуре в течение 16ч. Реакционную смесь обрабатывают по;методике, изложенной в примере 3, и получают 2,1 г 1 7 сзС -бенэоилокси-9 сК -хлор- 1 р -гидрокси-21-изобутилокси-1,4-прегна диен-3,20-диона в виде стеклообразной массы сС + 68 (хлороформ) Пример 9. 2, бензоилокси-9 об -хлор-11 f , 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 20 мл хло рида изовалериановой кислоты и пере мешивают в течение 2 ч при сРС. Реакционную смесь обрабатывают по методике, изложенной в примере 3, и получают 2,1 г 17о -бензоилокси-9 -хлор-1Ij3 -гидрокси-2i-изовалерилок си-1,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл 197С. Пример 10, 2,3 г 17 ЬС -бен зоилокси-9 оС -хлор-11 , 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 30 мл ангидрида энантовой кислоты и перемешивают при комнатной температзгре в течение 16ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, нагревают и удаляют избыток энантовой кислоты посредством дистилляции с водяным паром. Затем экстрагируют дихлорметаном, обрабатывают органическую фазу по методике изложенной в примере 3, и получают 2,03 г 17 оС - бензоилокси-9 « -хлор-21-гептаноилокси-11 -гидроксч .-1,4-прегнадиен-З,20-диона в виде маслянистого продукт а. Lo о + 64° (хлороформ). Пример 11. 2,3 г 17 сзС-бензоилокси-9оС (3 21-дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона перемешивают с 45 мл пиридина и 1 мл бен зоилхлорида в течение 1 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 и получают 2,5 г 1 7оС-21-дибензоилокси-9 ;(-хлор 11 8-гидрокси-1,4-прегнадиен-З,20диона с т.пл. . Пример 12. А. 7,5г9 оС-хлор -11(3, 17 об, 21-тригидрокси- ,4-прег надиен-З, 20-диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортоуксусной кислоты 86 по методике примера 1А. таким образом получают ПсС/, 21-(1-этокси-этилидeндиoкcиJ-9 аС -хлор-11 и-гидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-дион в виде маслянистого сырого продукта. В. Полученный сьфой продукт обрабатывают по методике примера 1В и таким образом получают 5,2 г 17оС-ацетокси-9 (Х-хлор-1 1 j3- 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен 3,20-диона с т.пл. 205 С (разложение). Пример 13. 1,0г 17 сС -ацетокси-9 Г С-хлор- 1 I , 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 20 мл пиридина и 5 мл уксусного ангидрида и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, отсасывают отделившийся продукт, растворяют его в дихлорметане, промывают органическую фазу и конденсируют ее под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и гексана и получают 860 г 7 о(;, 2 1-диацетокси-9 о -хлор-11 -гидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-йиона с т.пл. (разложение). Пример 14. В условиях примера 4 обрабатывают 1,0 г 17 -ацетокси-9об-хлор-11 р , 21-дигидрокси-1-,4-прегнадиен-З,20-диона ангидридом пропионовой кислоты, при этом получают 940 мг 1 7 |7 -ацетокси-9 - хлор-11 -гидрокси-21-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-ди6на с т.пл. (разложение). Пример 15. В условиях примера 61,0 г 1 7 1з(-ацетокси-9 (С-хлор-11/3, 21 -дигидрокси-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают ангидридом вглериановой кислоты, при этом полу ают 660 -мг 1 7 сС-ацетокси-9 о -хлор-11 И -гидрокси-21-валерокси-1,4-прегнадиен-З, 20-диона с т.пл. (разложение) . Пример 16. А. В условиях примера 1А 7 г 9 Х1-хлор-11 р, 17, 21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-З,20диона обрабатывают тризтиловым эфиром ортопропионовой кислоты, после чего получат 7 с 21-0 этoкcипpoпилидeндиoкcи)-9(Xl-xлop-l 1 -гидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-дион в виде сырого продукта. В. Полученный неочищенный сырой продукт обрабатывают в условиях примера 1В, после чего получают 2,9 г 9 0 -хлор-11 Р , 21-дигидрокси-1 Пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20диона с т.пл. 181 С (разложение . Пример 17. В условиях, описанных в примере 2,1,2 г 9оС-хлорН 1 |i , 21-ДИГИДРОКСИ-1 7с)С-пропиЬнилоксн-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают муравьиной кислотой, после чего получают 400 мг маслообразного 9(1 -xлop-21-фop шлoкcи-l 1 р-гйдрокси - 17дС -Пропионилокси-,4-прегнадиен-3,20-диона и по методике примера 3 обрабатывают, его уксусным ангидридом после чего получают 320 мг 21-ацетокси-9 о -хлор- 1 |3 - гидрокси-11 с -пропинилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. 2}0С. Пример 18.700 мг. 9с{;-хлор-11 5 2 -дигидрокси-1 пропионил окси-1,4-прегнадиен-3,20-диона по ме тодике примера 4 обрабатывают ангидридом пропионовой кислоты, после чего получают 420 мг 9о -хлор-11 гидрокси-17оС 21-дипронионилокси-1,4-прегнадиен-3,20- диона,с т.пл. 21 5° С (разложение) . Пример 20. 650 мг 9(7С-хлор-11 и , 21-ДИГИДРОКСИ-17оС-Пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона в. условиях примера 5 обрабатывают ангидридом масляной кислоты, после чего получают 360 мг 2 -бутирилокси 9 оС-хлор-1 1 р -гидрокси-1 7(рС-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона с .т.пл. (разложение). 21. В условиях примера 6 700 мг 9оС-хлор-11 р, 21-дигидрокси-1 7(С -Пропионилокси-1 ,4-пре надиен-З, 20-диона обрабатывают ангидридом валериановой кислоты,после чего получают 520 мг 9 оС-хлор-1 1 j3 гидрокси-17оС-Пропионилокси-21-валерилокси-1,4-прёгнадиен-3,20-диона с т.пл. (разложениеJ. Пример 22. 10мл триамида гексаметилфосфорной кислоты обрабатывают при 1,3 мл тионилхловида и перемешивают в течение 30 мин. Затем к смеси добавляют 800 мг 1IcL ацетокси-9о -хлор-11 , 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона и про должают перемешивание в течение 5 ч 30 мин при ... Обраоатывают смесь как описано в примере 3 и получают 540 мг 17 э -ацетокси-9 ot, 21-дихлор-11 Р -гидрокси-1,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. (разложение). Пример 23. В условиях прим ра 22 1,2 г 9 с -хлор-11 , 21-гидр 8 окси-1 7гтС-Пропионилокси-1,4-прегнадиен-З, 20-диона обрабатывают тионилхлоридом и получают 860 мг 9йС, 21-дихлор-11 р-гидрокси-17й -Пропионилокси- 1,4-прегнадиен-З,20-диона с т.пл. . Пример 24. В условиях примера 22 8,5 г 17 -бензоилокси-9й1хлор-11 , 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-З , 20-диона обрабатывают и получают 4,1 г 17 (jC-бензоилокси-9 о, 21-дихлор-11 р -гидрокси-1,4-прегнадиен-З, 20-диоиа с т.пл. . Фармакологические свойства соединений проверены путем экспериментов, A.Противовоспалительные свойства при местном применении в уши крыс. Проверяемое вещество растворяется в раздражающем средстве, состоящем из 4 ч. пиридина, Г ч. дистиллированной воды, 5 ч. эфира и 10 ч 4%-ного раствора кротонового масла в эфире. Этим экспериментальным раствором пропитывают полоски войлока, которые удерживают внутренними сторонами пинцета, а затем при легком нажиме выдерживают в течение 15 с на правом ухе самца крысы массой 100-160 г. Левое ухо служит контролем и обработке не подвергается. Через 3 ч после применения животные умерщвляются и из правого уха вырезаются кружки диаметром 9 мм. Разница массы кружков из правого и левого ушей является показателем образовавшегося отека. Определяют дозу проверяемого вещества, при которой через 3 ч наблюдается 50%-нов торможение образования отека. B.Противовоспалительные свойства при субкутанном применении в лапу крысы. Крысам SPF массой 130-150 г для создания очага воспаления в заднюю правую лапу инъецируют 0,1 мл 5%-ного расвтора суспензии Mycobacterium bytyricum ( получена от американской фирмы Difko). Перед инъекцией измеряют объем лапы крысы. Через 24 ч после инъекции объем апы для определения размера отека измеряют вторично. Затем крысам инъецируют субкутанно различные количества проверяемых веществ, растворенных в смеси из29% бензилбензоата и 71% касторового масла. Через следующие 24 ч снова измеряют объем лапы. Контрольные животные подвергают аналогичной обработке с той разницей,

, что им инъекцируют смесь бензилбензоата с касторовым маслом без проверяемого вещества.

Из получаемых объемов лап обычным путем определяют количество проверяемого вещества, которое необходимо для 50%-ного заживления отеков лап.

С. Тимолитическое действие после орального применения.

У крысы SPF массой 70-110 г под действием наркоза нарушается работа адреналинового аппарата. 6 животных в каждом случае образуют экспериментальную группу, которой через 3 дня перорально вводится проверяемое вещество. На 4-й день животных умерщвляют и определяется масса тимуса. Контрольные животные обрабатываются

1-9 о(.-Хлор-П , 17 х. , 21-тригидроксиI,4-прегнадиен-3,20-дион

21-Ацетокси-9 еС-хлор-11 -17 -дигидрокси1,4-прегнадиен-3,20-дион

90(-11 Р-Гидрокси-16 Р -метил-17 сС, 21-дипропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

17 с -Ацетокси-9 (-хлор-1 1 , 21-дигидрокси-I,4-прегнадиен-З,20-дион

9 ni -Хлор-1 1 j3 , 21 -дигидрокси-17 сС -пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-дион

21 -Ацетокси-9 оС-хлор-11 )3-гидрокси17 оС -пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-дион

21 -Ацетокси-17 cL -бензоилокси-9 сС -хлор1 1 j3 -гидрокси-1 ,4-прегнадиен-З, 20-дион

17 оС-Бензоилокси-9 с -хлор-1 1 -гидрокси-21-пропионилокси-1,4-прегнадиен-З,20-дион

Аналогичные результаты получены при выяснении фармакологического действия предлагаемых производных . 9-хлорпреднизолона с помощью вазоконструкционных экспериментов с удер:Й1 ванием в организме натрия и калия.

таким же способом, но получают только смесь бензилбензоата и касторового масла без проверяемого вещества. Из полученных данных о массе тимуса обычным путем определяются количества проверяемого вещества, при котором наблюдается 50%-ный тимолиз.

В качестве сравнительного вещества в этих экспериментах используют

структурный аналог 9-хлорпреднизолонй и его 21-ацета;т, а также беклометазон-17, 21-дипрош10нат -(9 с -хлор-П -гидрокси-16 р-метил-1 7(Х1, 21дипропионилокси-,4-прегнадиен-3,20дион).

Полученные в этих экспериментах данные приведены в таблице.

0,4

6,3

1,4

0,6

6,0

2,0

30

0,16 30

9,5

4,8

30

0,45

4,8

0,026 25

30

1,5

30

1,5

Предлагаемые соединения пригодны в комбинации с используемыми в фармакологии носителями для местной обработки контактных дермативов, экземы различных видов, невродерматозов, эритродерм, ожогов. 9 1 1 изобретения Формула Способ получения производных 9 клорперднизолона общей формулы 1 где RV - алканоильная группа, содер жащая 2-5 атомов у-глерода, X - атом юра, алканоилоксигруппа, содержа 2-7 атомов углерода, или бензилоксигруппа, отличающийся 812 тем, что 9-хлорпроизводное общей 4 ормулы 1а(JjIgX где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с тионилхлоридом, ангидридами кислот или хлоридами кислот с последующим вьзделением целевого продукта. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР по заявке № 2590251/23-04, кл. С 07 J 5/00, 21.03.77.