Способ получения цефалоспорина или его солей Советский патент 1986 года по МПК C07D501/24 A61K31/546 C07D501/46 

Изобретение относится к способу получения новых цефалоспоринов общей формулы А-С01ЯН где R, - водород или эфирообразующая группа; R - незамещенная ациламиногруппа или замещенная хлором; бензоиламиногруппа, 2-фуроиламино5 фенил, 4-оксифенил, 2-фурил, замещенный в 5-м положении карбоксилом, или 2-тие нил, замещенный в 5-м положении карбоксилом или карбометокси, незамещенньй триазолил или монозамещенньй метилом, хлором, метилтио, карбэтокси или ацетамидо, или дизамещенный группами, выбранными из циано, карбметокси или фенила, незамещенньй тет разолил или монозамещенный метилом, этилом, фенилом, метилтио, карбэтокси, карбэтоксиметилом, амино или аце тамидо, причем указанный триазолил или тетразолил присоединен к группе экзометилена в 3-й позиции цефемного кольца через углерод-азотную связь} R - водород или незамещенная или замещенная ацилом аминогруппаJ А - метилен или группа С в виде синизомера, R - водород или С - С -алкил, или его солей, обладающих противомикробной активностью. Цель изобретения - разработка на основе ИЗВЕСТНЫХ методов способа получения новых соединений цефалоспори нового ряда, обладающих противомикробной активностью повышенного действия. Пример 1. а) Раствор 0,46 г хлора в 5 мл безводного тетрахлорида углерода по каплям добавляют при -30°С к раствору 0,55 г дикетена в 10 мл безводног хлористого метилена. Полученную смес подвергают взаимодействию при (-30) (-20)С в течение 30 мин,получая раствор хлорангидрида кислоты. Параллель но к суспензии 1,48 г 7-амино-3- 2(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -Л -цефем-4-карбоновой кислоты в 20 м безводного метиленхлорида при охлаждении льдом добавляют 2,12 г No-бис12745 10 252 (триметилсилил -ацетамида. Реакцию ведут.при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего реакционную смесь охлаждали до -АО С. Затем приготовленный раствор хлорангидрида . кислоты по каплям добавляют при этой температуре к второй реакционной смеси. После завершения добавления температуру медленно повышают и реакцию проводят при 0-5°С в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном Давлении, а остаток растворяют в 30 мл э1-илацетата и 20 мл воды, после чего органический слой отделяют, промьшают последовательно 20 ип воды и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют серньй эфир. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и сушат. Получают 1,85 г (выход 89,4%) 7(4-хлор-3-оксобутирамидо)-3-С2-(5метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил -Дцефем-4-карбоновой кислоты с т.ш1.98101 С (с разложением). б) В 5 мл N,N-димeтилфopмaмидa растворяют 0,82 г 7-(4-хлор-3-оксобутирамидо)(5-метил-1,2,3,4тетразолилметил -4 -цефем-4-ка:рбоновой кислоты, полученной на стадии (а), и 0,167 г тиомочевины, раствору дают возможность прореагировать при комнатной температуре в течение 2ч. После завершения реакции реакционную смесь вливаю в 5 мл воды. Бикарбонатом натрия при охлаждении льдом рН доводят до 5,0. Полученный осадок отфильтровывают, последовательно промывают водой, ацетоном и серным эфиром и сушат. Получают 0,77 г (выход 88,%) (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо -3 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил - Д-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 203-208°С (с разложением). При использовании вместо тиомочевины тиоформамида получают (тиазол-4-ил)-ацетамидо}-3-)2-(5-метил1,2,3,4-тетразолил)-метил -л -цефем4-карбоновую кислоту с т.пл. 140142 С (с разложением). Пример 2. Аналогично примеру 1 получают соединения, сведенные в табл.1. Пример 3. а) К раствору 1,26 г дикетена в 20 мл безводного хлористого метилена при -30°С по каплям добавляют раство 1,92 г брома в 12 мл безводного хлористого метилена. Реакцию пров,одят при (-30)-(-20)°С в течение 30 мин. Затем реак1щонную смесь по каплям вносят в раствор 4,62 г дифенилметилового эфира 7-амино-3- 2-(5-метил2,3,4-тетразолил)-метил7- Д -цефем-4карбоновой кислоты и 4 г N, о-бис(триметилсилил)-ацетамида в 50 мл безводного хлороформа при или более низкой температуре. После этого проводят реакцию при температуре от -30 до в течение 30 мин и затем при температуре от -10 до в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 60 мл этилацетата и 60 мл воды. Органический слой отделяют, промывают последовательно 30 мл воды и 30 мл насыщенного водно

го раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир. Полученные кристаллы отфильтровывают.

Получают 5,92 г (выход 94,7%) дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3оксобутирамидо)(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)-метил -Д-цефем-4карбоновой кислоты с т.пл.82-85°С (с разложением).

б) В 30 мл N,N-димeтилфopмaмидa растворяют 6,52 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3-оксобутирамидо)(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -4 -цефем-4-карбоновой кислоты и 1,67 г N-фенилтиомочевины. Раствор реагирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реак ции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток промывают серным эфиром и затем смешивают с 100 мл этилацетата и 50 мл воды. Насьш;енным водным раствором бикарбоната натрия при охлаждении льдом рН смеси доводят до 7,5j после чего органический слой отделяют и Сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Получают 5,9 г дифенилметилового эфира (2-фeнилaминoтиaзoл-4-ил)в 15 мл. К,Ы-диметилфррмамида добавляют 1,34 г салицилового альдегида. Смесь i реагирует при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают льдом. К смеси добавляют 0,96 г триэтиламина и 2,42 г пивалоилрксиметилйодида, после чего полученная смесь реагирует в течение 20 мин. После завершения реакции реакционную смесь вводят в смешанный растворитель из 150 мл воды и 150 мл этилацетата. Бикарбонатом натрия рН смеси доводят до 7,3 органический слой отделяют, промывают двумя порциями 100 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют изопропиловьй спирт. Полученные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта.

Получают 2,73 г (выход 53,1%) пивалоилоксиметилового эфира 7-(2оксибензилиденамино)(5-метил1,2,3,4-тетразолил)-метил -д -цефем4-карбоновой кислоты с Т.ПЛ.136137С (с разложением) .

б) В смеси растворителей из 50 мл 4 н. соляной кислоты и 25 мл серного эфира перемешивают при 10-15 0 в течение 1 ч 5,14 г пивалоилоксиметилоiBoro эфира 7-(2-оксибензилиденамино)(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)254ацетамидо -3-С2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)-метил - /i -цефем-4-карбоновой кислоты в виде неочищенного твердого продукта. Этот продукт, не очищая растворяют в 59 мл анизола. Затем в него по. кахшям добавляют 59 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир, после чего полученные кристаллы отфильтровьшают, тщательно промывают серным эфиром и сушат. Получают трифторуксуснокислую соль 7- 2-(2-фениламинотиазол-4-ил)ацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил - и -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 165-169°С (с разложением) , Пример 4. а) К суспензии 2,96 г 7-амино-З 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метилJ-4 -цефем-4-карбоновой кислоты 1 3 метил - 4-цефем-4-карбоновой кислоты полученной на стадии (а). Затем водный слой отделяют и промывают двумя порциями 30 мл серного эфира после чего к водному слою добавляют 100 мл серного эфира. Водным аммиаком (28 вес.%) при охлаждении льдом рН доводят до 7,0. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Затем при перемешивании и охлаждении льдом добавляют раствор 1 г сухого хлористого водоро да в 20 мл серного эфира и отделяют белый порошок. Порошок отфильтровыва ют, тщательно промывают серным эфиром и перекристаллизовывают из хлороформа. Получают 3,67 г (выход 82,2%) гид рохлорида пивалоилоксиметилового эфи ра 7-амино-З- 2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)- метил - U -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 149-151°С (с разложением). в) В 20 мл безводного метиленхлорида растворяют 1 г дикетена. В него по каплям добавляют раствор 0,85 г хлора в 9 мл безводного четыреххлористого углерода при -30°С. Реакцию проводят при температуре от -30 до -20°С в течение 30 мин. Затем эту реакционную смесь по каплям добавляют при -40°С к раствору 4,47 г гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-З- 2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)-метил -d-цефем-4-карбоновой кислоты, полученной на стадии (б), и 2,43 г К,К-диметиланилина в 50 МП безводного хлористого метилена После прикапывания температуру медленно повышают. Смесь реагирует при 0-5°С в течение 1 ч, После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток растворяют в 50 мл этилацетата и 30 мл воды. Органический слой отделяют, последовательно промывают водой и насьш1енным раствором хлорида натрия в воде и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, получая маслянистый продукт. Затем добавляют 15 мп N,Nдиметилформамида для растворения мас лянистого продукта. К раствору добав ляют 0,76 г тиомочевины. Смесь реагирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводили в смешанный растворитель из 150 мл воды 254 и 150 мл этилацетатаБикарбонатом натрия рН смеси доводят до 7,0, после чего органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении вплоть до объема органического слоя 50 мл« Затем при перемешивании и охлаждении льдом добавляют раствор сухого хлорида водорода в серном эфире, в результате чего получают осадок в виде белого порошка. Его собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 4,4 г (выход 75,0%) гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7- 2-(2-аминотиазол-4-ш1)-ацетамидо -3- 2-(5-метил-VI, 2,3-тетразолил)метил - Л -цефем-4--карбоновой кислоты с т,пл. 146-148С (с разложением). П р и м е р 5. а) В 25 мл безводного метиленхлорида растворяют 2,2 г дикетена, К полученному раствору по каплям добавляют раствор 1,85 г хлора в 20 мл безводного тетрахлорида углерода при . Полученный раствор ввдерживают в течение получаса при температуре от -30°С до -20°С для протекания реакции. Реакционную массу по каплям добавляют при -30°С или ниже в раствор 9,63 г дифенилметилового эфира 7-амин6-3- 3-хлор-1,2,4-триазолил)метил -й -цефем-4-карбоновой кислоты и 4 г бис-(триметилсилш1)-ацетамида в 100 мл безводного хлористого метилена, после чего смесь подвергают реакции при (-30) - (-20)°С в течение 30 мин и затем при в течение 1ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл этилацетата и 80 мл воды. Органический слой отделяют, последовательно промывают 50 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют диизопропиловый эфир, полученные кристаллы отфильтровывают. Получают 10,7 г (выход 89,2%) дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-3оксобутирамидо)-3-(З-хлор-1,2,4триазолил) -метил - й--цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 73-75С. б) В 40 мл уксусной кислоты растворяют 6 г дифенилметилового эфира

7-(4-хлор-3-оксобутирамидо)-3-(3хлор-1,2,4-триазолил)-метил -д-цефем-4-карбоновой кислоты. К полученному раствору по каплям добавляют

1г нитрита натрия в 6 мл воды в течение 1 ч при охлаждении льдом. Зате смесь реагируют при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят

в 600 мл воды для вьщеления в осадок кристаллов, котррые отфильтровьшают, тщательно промывают водой и сушат,

Получают 5,24 г (выход 83,3%) дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2оксиимино-3-оксобутирамидо)-3-Г(3хлор-1,2,4-триазолил)-метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.9395 С (с разложением).

в)В 35 мл Ы,Н-диметилформамида растворяют 6,29 г дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2-оксиимино-3-оксобутирамидо)-3-(3-хлор-1,2,4-триазолил)-метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты. Охлаждают раствор льдом.

В него добавляют 1,5 г карбоната нат рия и 2,1 г диметилсульфата, затем проводят реакцию при 5-10С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в 600 мл воды для вьщеления в осадок кристаллов, которые отфильтровывают и очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, проявляющий растворитель - бензол - этилацетат

9:1).

. . Получают 2,7 г (выход 42%) дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2(син)метоксиимино-3-оксрбутирамидо) 3- (З-хлор-1,2,4-триазолил)-метил -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл 102-104°С (с разложением).

г)В 48 мл Ы,Н-диметилацетамида растворяют 6,43 г дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2-(син)метоксиимино3-оксобутирамидо)-3-(З-хлор-1,2,4триазолил)-метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты и 1 г тиомочевины. Получ енный раствор подвергают реакции

при комнатной температуре в течение

2ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в смешанный растворитель из 600 мл воды и 600 мл этилацетата. Карбонатом натрия рН смеси доводят до 6,7. Органический слой отделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют двумя порциями

по 300 мл этилацетата. Органический слой объединяют, промывают двумя порциями по 800 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном авлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир. Полученные кристаллы отфильтровывают.

Получают 5,87 г (выход 88%) дифенилметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)мет6ксииминоацетамидо -3-(З-хлор-1,2,4-триазолш1)метил -д-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 155-157 0 (с разложением).

д)В смешанный растворитель из

35 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл анизола растворяют 6,65 г дифенилме- тилового эфира (2-аминотиазол4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидоЗ3-(З-хлор-1,2,4-триазолил)-метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты. Реакцию ведут при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляли серньй эфир, после чего вьшавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промьшают серным эфиром и сушат.

Получают 5,71 г (выход 93,2%) трифторуксуснокислой соли (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоаце-г тамидо -3-(З-хлор-1,2,4-триазолил)метил- Д т-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. (с разложением).

е)1. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотриазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3-(З-хлор-1,2,4триазолил)-метил-д -цефем-4-карбоно- вой кислоты взаимодействует с 1н.

водньм раствором гидроокиси натрия или насьщенным водным раствором бикарбоната натрия. Продукт реакции одвергают хроматографической очисте на колонке с Амберлитом ХАД-2 (элюент - вода).

Получают натриевую соль (2аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксиминоацетамидо -3- (3-хлор-1,2,4триазолил)метил -л-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 168°С (с разожением).

ИК-спектр (КВг), см (с-о

1760,,1670; 1605.

2. В 25 мл воды суспендируют ,13 г трифторуксуснокислой соли (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метокииминоацетамидо - 3- ((З-хлор-,2,4риазолил)-метил -Д -цефем-4-карбоовой кислоты. К этой суспензии при охлаждении льдом добавляют бикарбонат натрия, доводя значение рН суспензии до 8,0, при этом суспензия переходит в раствор. Затем подкисляют этот раствор концентрированной соляной кислотой до рН 2,5 при той же температуре, при этом выпадают кристаллы. Эти кристаллы собирают путем фильтрации, тщательно промьшают.водой а затем ацетоном и высушивают , Получают 4,71 г (выход 94,5%) (2-аминотиаэоллл-4-2-(син)метоксииминоацетамидо -3- (З-хлор-1,2,4триазолил)-метил}-л -цефем-4-карбоновую кислоту, с т.пл. вьше 200 С. П р и м ё р 6. а) В 50 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 2,24 г 4-бром-З-ок со-2-метоксииминомасляной кислоты, 2,0 г 1-оксибензтриазола и 4,62 г ди фенилметилового эфира 7-амино-З-(3хлор-1,2,4-триазолил)-метил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты. Раствор ох лаждают до 5С. Затем добавляют 2,5г Ы,К-дициклогексилкарбдиимида. Реакцию проводят при той же температуре в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции нерастворимое вещество отфильтровывают. Растворитель удаляют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении. К остатку добав ляют 40 мл этилацетата. Небольшое ко личество нерастворимого вещества отфильтровывают. После чего раствор в этилацетате последовательно промьшают водой водным раствором бикарбонат натрия (5 вес.%) и водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давле нии. Остаток очищают на хроматографи ческой колонке (Вакс силикагель С-20р, проявляющий растворитель бензол - этилацетат 9:1), Получают 3,65т (выход 54,6%) дифенилметилового эфира 7-(4-бром-2метоксиимино-3-оксобутирамидо)-3-(3хлор-1, 2,4-триазолил)-метил- й -цефем 4-карбоновой кислоты с т.пл. 91-94°С (с разложением). Аналогично получают дифенилметило вый эфир 7-(4-бром-2-метоксиимино-3оксобутирамидо)-3-12-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)-метил -Л-цефем-4-карб новой кислоты с т.пл. 80-82°С (с раз ложением). б) Подвергая дифенилметиловый эфир 7-4-бром-2-(син)метоксиимино-3-оксобутирамидо)(5- метил- ,2,3,4-тетразолил)-метил -й цефем-4-карбоновой кислоты реакции по примеру 5 г,д, получают следующие соединения. Дифенилметиловый эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3-.2-(5-метш1 1,2,3,4-тетразолил)-метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 102-105 С (с разложением) . Трифторуксуснокислая соль 7- 1.2-(2аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидоЗ-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил - л -цефем-4-карбоновой кислоты с T.ixn. 123-125 с (с разложением) . в) Подвергая трифторуксуснокислую соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син) метоксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил1,2,3,4-тетразолил)-метилЗ-д-цефем4-карбоновой кислоты реакции по примеру 5 е (1 и 2), получают соединения, приведенные в табл.2. Пример 7. Подвергая различные исходные соединения реакции, по примеру 5, получают соответствующие целевые соединения, приведенные в табл.3 и 4. Примере. а)В 40 МП уксусной кислоты растворяют 6,25 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3-оксобутирамидо)(5метил-1,2,3,4-тетразолил)-метш1 - й цефем-4-карбоновой кислоты по примеру 3 а. К этому раствору по каплям добавляют раствор 1 г нитрита натрия в 6 МП воды при охлаждении льдом в течение 1 ч. Затем смесь реагирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в 600 мл воды для вьщеления кристаллов, которые собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и сушат. Получают 5,43 г (выход 83,0%) дифенилметилового эфира 7-(4-бром-2оксиимино-3-окьобутирамидо)(5метил-1,2,3;,4-тетразолил)-метилЗ-й цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 97-100с. б)В 35 мл Н,Н-дю1етилацетамида растворяют 6,54 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-2-оксиимино-3-оксобутирамидо)(5-метил-1,2,3,4тетразолил)-метил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты и 1 г тиомочевины. Раствор реагирует при комнатной тем пературе в течение 2 ч. После завер шения реакции реакционную смесь вводя в смешанный растворитель из 50 мл воды и 500 мл этилацетата. Карбонатом натрия рН смеси доводят до 7,0, органический слой отделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют дву мя порциями 200 мл этилацетата. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния, пос ле чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищаю на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, элюирующий раство ритель: хлороформ, метанол 20:1). Получают 3,2 г (выход 50,7%) дифенилметилового эфира (2-амино тиазол-4-ил)-2-(син)оксииминоацетам (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил -л -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 164°С (с разложением в) В смешанном растворителе из 32 мл трифторуксусной кислоты и 10 м анизола растворяют 6,31 г дифенилметилового эфира (2-аминотиазол4-ил)-2-(син)оксииминоацетамидоЗ-3 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метш1 -& -цефем-4-карбоновой кислоты. Раствор реагирует в течение 1 ,-5 ч при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир. Получен ные кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и сушат. Получают 5,33 г (выход 92,1%) три фторуксуснокислой соли 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)оксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 175°С (с разложени-: ем). Аналогично получают следующие сое динения: Трифторуксуснокислая соль 7-12(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииминоацетамидо -3-бензил - -цефем4-карбоновой кислоты с т.пл.139°С (с разложением). Трифторуксуснокислая соль (2-аминотйазол-4-ил)-2-(син)оксиими:ноацетамидо -3-ацетамидометил-л -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (КВг), .о): 1775, 1710-1620. г) Трифторуксуснокислую соль 7С 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)окг 25 . . 12 иминоацетамидо -3-ацетамидометил- д цефем-4-карбоновой кислоты подвергают реакции и обрабатывают аналогично примеру 5е(1). Получают (2-аминотиазол-4ил)-2-(син)оксииминоацетамидо -3ацетамидометил-л -цефем-4-карбоксилат натрия с т.пл. выше 200°С. Пример 9. Подвергая различные исходные соединения реакции по примеру 5, получают соединения, приведенные в табл.5-8. Пример 10. Раствор 2,5 г дигидрата мезитиленсульфокислоты в 20 мл этилацетата добавляют к раствору 5,93 г пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син) метоксииминоацетамидоЗ-3- 2-(5-метш11, 2,3,4-тетразолил)-метил - л цефем4-карбоновой кислоты в 50 мл этилацетата. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат. Получают 7,39 г (выход 93,2%) соли мезитиленсульфокислоты и пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)мётоксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил) -метил - д цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 218-220°С (с разложением) . Пример 11. Пивалоилоксиметиловый эфир 7-амино-3- 2-(5-метш1-1, 2,3,4-тетразолил)-метил-и -цефем-4-i карбоновой кислоты подвергают реакции и обрабатьшают аналогично примерам За и 8 а, б. Получают пивалоилоксиметиловый эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2(син)оксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3 4-тетразолил)-метил -д цефем-4-карбоновой кислоты. Затем это соединение обрабатьшают в этилацетате раствором сухого хлористого водорода в серном эфире. Получают гидрохлорид пивалоилоксиметилового эфира (2-aминoтиaзoл-4-ил)-2-(cин)oкcииминoaцeтaмидoJ3- 2-(5-мeтил-1 ,2,3,4-тетразолил)-метил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 142-145 С (с разложением). П р и, м е р 1 2. а) Аналогично примеру 5, получают ледующие соединения: Пивалоилоксиметиловый эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)этоксиминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3, -тетразолил)-метил - л цефем-4-карбоковой кислоты с т.пл. 99-1OZ C (с разложением). б) Используя соединение, полученное на стадии (а), аналогично примеру 10 получают метилсульфокислую соль пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)этоксииминоацетамидо -3- 2-(5--метил-1, 2 3,4-тетразолил)-метилJ-Д-цефем-4. карбоновой кислрты с т.пл, выше 190t, П ри мер 13. Аналогично примерам 1-12 получают следутощие целевые соединения: 7- 12-(Тиаэол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1, 2,3,4-тетразслил)-метил -д -цефем4-карбоновая кислота с т.пл, 129134°С (с разложением). (Тиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3-1(3-хлор-1,2,4триазолил)-метил -Д -цефем-4-карбоновая кислота с т.пл. 130-140°С (с разложением). Пивалоилоксиметиловый эфир (2-трет-амилоксикарбоксамидотиазол4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо 3-(З-хлор-1,2,4-триазолил)-метил -д -цефем-4-карбоноврй кислоты, ИКспектр (КВг), cM-4vc o): 90. 1720, 1675. Пивалоилоксиметиловый эфир (тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тe paзoлил)-мeтилl- Д-цефем-4-карбоно /лвой кислоты с т.пл. 71-81 С (с разл жением). Пивалоилоксиметиловый эфир (тиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоац тамидо -3-(З-хлор-1,2,4-триазолил) метил -Д -цефем-4-карбоновой кислот с т.пл. 65-81°С (с разложением). Пивалоилоксиметиловый эфир 7-С2(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил1, 2,3,4-тетразолил)-метил -д-цефем4-карбоновой кислоты с т.пл. 132135С. (2-хлорацетиламинотиазол-4ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3ЦЗ-хлор-1,2,4-триазолил)-метил -& цефем-4-карбоновая кислота с т.пл. 147-150 С (с раз ложением). Гидрохлорид пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3- 2-(1,2,3,4-тетразолил) метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 112-115 С (с разложением). Результаты испытаний фармакологического действия соединены по формуле (1), приведены в табл.9. Противомикробная активность. В соответствии со Стандартным способом Японского Хемотерапептического общества (Chemotherapy, (1975).23, с.1-2) культуру, полученную культивированием бактерий в бульоне вытяжки сердца (производимом Эйкен Кагакуша) при в течение 20 ч, высевали в агар вытяжки сердца (производимом Эйкен Кагакуши) и культивировали при в течение 20 ч. после чего рост бактерий проверяли визуально. Количество инокулированных бактерий было 10 клеток/пластина (10 клеток/мл). Испытуемые соединения: A.Трифторуксуснокислая соль 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(сйн)метокси7 иминоацетамидо -3 (З-ацетамидо-1,24-тpиaзoлил)-мeтил - &-цефем-4-карбоновой кислоты. Б. Трифторуксуснокислая соль 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3-(фуран-2-ил-карбоксамидо)-метил-Д -цефем-4-карбоновой кислоты B.Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(сии)метоксииминоацетамидо -3-ацетамидометил-Л -цефем-4-карбоновой кислоты . Г. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазо-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо.(4-оксибензил) -цефвм-4-карбоновой кислоты Д. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)окси-ч иминоацетамидо -3- 2-(5-метш1-1,2, 3,4-тетразолил)-метил -& -цефем-4карбоновой кислоты Е. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо 2- (1 ,2,3,4тетрйзолил)-метил -Д-цефем-4-карбоновой кислоты Ж. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3- 1-(1,2,3,4тетразолил)-метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты 3. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3- 2-(5-амино-1,2, , . 3,4-тетразолил)-метил -Д -цефем-4карбоновой кислоты И. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метосииминоацетамидо -3- 2-(5-ацетамидо1,2,3,4-тетразолил)-метил}-д -цефем4-карбоновой кислоты. К. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)меток сииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2 3,4-тетразолил)-метил -Л-цефем-4-: карбоновой кислоты Л. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)меток сииминоацетамидоЗ-3- 2-(5-этил-1,2,3 4-тетразолил)-метил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты М. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо1-3-L(3-хлор-1, 2,3,4-триазолил)-метш1 -Д-цефем-4карбоновой кислоты. Н. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо 3- 2-(5-ацетамидо-1,2,3,4-тетразолил метил -А -цефем-4-карбоновой кислоты О4 Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо 3- 2-(1,2,3,4-тетразолил)-метилJЛ -цефем-4-карбоновой кислоты. Примечание. Соединения позначенные значком получены по пример 7 идр., положение связи 1,2,4-триазолил не оговаривается,поскольку 1,2,4-триазолил присоединен к экзометиленовой группе в 3-м положении цефемового кольца через связь углерод - азот, но не утверждается, какие из атомов азота 1,2,4-триазолиль ной группы присоединены к зкзометиленовой группе в 3-м положении цефемового ядра. Положение заместителя в 1,2,4-триазолильной группе определяется указанием положения заместите ля в исходном соединении. Это справедливо и для других соединений, когда не указывается, какой из атомо азота в 1,2,4-триазоле присоединен к экзометиленовой группе в 3-м положаНИИ цефемового кольца, например, соединения, в которых З-метил-1,2,4триазол; З-метилтио-1,2,4-триазол З-ацетамидо-1,2,4-триазол 3-хлор1,2,4-триазол; З-этоксикарбонил-1, 2,4-триазол и др. группы присоединены к экзометилановой группе (в 3-м положении)цефемового ядра, именуются соответственно -3- (З-Метил-1,2,4-триазолил)-метил -3-(3-Метилтио-1,2,4-триазолшт) 5 -3- (З-ацетамидо-1, 2,4-триазолшт)метил -3- (З-Хлор-1,2,4-триазолил)-метил -3-(3 5токсикарбонил-1,2,4-триазолил) -метил Номенклатура 1, 2,3-триазолилзамещенных соединений та же, что и в случае 1,2,4-триазолилзамещенных соединений. Эксперимент с пероральным введением. Каждое испытуемое соединение вводили мьшам перорально (ICR мужские особи, 4-недельные) при дозировке 2 мг на особь, и определяли вьщеление соединения с мочой. Результаты представлены в табл.10. После всасывания живым организмом все испытуемые соединения легко отщепляли эфирную группу, давая соответствующие свободные карбоновые кислоты. Поэтому количественно определяли свободные карбоновые кислоты, поступающие в мочу. Испытуемое соединение суспендиро-. вали в 0,5% CMC-растворе и затем вводили перорально. Количественный анализ проводили методом бумажного диска с испытуемыми микроорганизмами. Испытание на острую токсичность, Для определения острой токсичности двух испытуемых соединений мышам водили внутривенно инъекции. В каестве подопытных животных применяли ьшей вида ICR (мужские особи, возаст 4 недели). Результаты сведены в табл.11. ормула изобретения Способ получения цефалоспорина об ей формулы A-CONH-r-Y Кз SCOORiде R - водород или эфирообразующая группаj R- - незамещенная ациламиногруппа, или замещенная хлором, бензоиламиногруппа, 2-фуроиламино, , 4-оксифенил, 2-фурил, замещенный в 5-м положении карбоксилом, или 2-тиенил, замещенный в 5-м положении карбоксилом или карбметоксигруппой, незамещенный триазолил или моно замещенный метилом, хлором, метилтио, карбэтокси или j ацетамидо, или дизамещенный группами, выбранными из циане, карбметокси или фенила, незамещенный тетразолил или монозамещенный метилом, эти- О лом, фенилом, метилтиокарбэтокси, карбэтоксиметилом, амино или ацетамидо, причем указанный тетразолил или триазолил присоединен к труп- 5 пе экзометилена в 3-й позиции цефемного кольца через угло.род-азотную связь, R водород или незамещенная или замещенная ацилом аминогруп- 20 па; А - метилен .или группа 4 Un/j виде син-изомера; R - водород или С,-алкил, Трифторуксу

N CH2.CO iH-r-f

(

S

0 Y CH2R2 COOH или его солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулыR .2CO-A COlNH O T CH2R2 COORi где R, R,j и А имеют указанные значения;Kg - галоген, или его соль подвергают взаимодействию с соединением обЩ, Формулы где RJ имеет указанные значения, при О-100°С с последующим удалением в случае необходимости группы, защиV.JiJT-tiv nt-VJ V . ч « i ff J .lUJ у щающей карбоксилгруппу и вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Таблица 1 ая кислота

Изобретение касается замещенных цефалоспорина общей формулы 1 СН2 со или /С N-OR в виде син-изомера, R - Н или С -алкил, или их солей, которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности у соединений указанно1 го ряда были получены новые соединения

115 1780

(разл,)1670

X I

.

1630

1,27 (3H,t., Гц, ); 2,84 (2H, q, Гц, 3,20 - 3,80

-irCH -),

(4Н, m, С - Н,

QX

5,13 (1Н, d, Гц, Cg- Н), 5,45 S

5,85 (ЗН, m, С,- Н ); 6,53

ъг12-

-N-y.

(1Н, S gAy )

152 1775

N«N

X I

(разл.)1670 -N

1630

СН.2СН.;

NWN137- 1770

Я4;

(разл.)1740

COOCH Hj

1670

Продолжение табл.1

1,30 (3H, t, J-7 Гц, ), 2,94 (2H, q, J-7 Гц, ); 3,45 (2H,

. .Т).-3.,2

s, С - H), 3,56 (2H

JX

(Ш, d, J-5 Гц, Ю; 5,25 - 5,85 S

Сзн, m, H,; ); 6,56 (1H , ПГ); 9,14 (1H, d, J-8 Гц,

S Ji

-CONH-). 1,36 (3H, t, J-7 Гц, ,)-, 3,47

(2H, bs, С - H)} 3,70 (2H, s, T iQ

1630

4,41, (2H, q, Гц, ); 5,08, (1H, d, J-5 Гц, Cg- H); 5,50 - 5,80

N

(3H, m, H, Jj6,48.(1H, s,

J-K

1,36 (3H, t, J-7 Гц, ); 3,50 (2H, bs, H); 3,71 (2H, s

s4,40 (2H, q, J-7 Гц, -CHgCH ; 5,06 (1H, d, J-5 Гц, H)-, 5,60 - 5,85

s(3H, m, C,- H, j;6,47 (1H, s, . L-rloH S-

X.

ИК-спектр

Т.пл., С

(КВг),

см

(с.о )

..d.-DKSO, CDjOD V

М -DMSO+D 0, CF..

вТ 3

м.д.

3,55 (4Н, bs, Н,К-,рСН2--);5.05

S

(1Н, d, J- 5 Гц, Н); 5,50 - 5,80,

148 1778 (разл.) 1710

1668

100-102 1780

I

(разл.) 1710

1670

.С,-. Н,- ..

J

40 - 8,10 (5Н, 1П,-/О)

3,44 (2Н, be, Н); 3,56,(2Н, be,

); 5,08 (1Н, d, J 5 Гц R-

Cg- Н); 5.42 - 5,93 (ЗН,

N,- Н); 6,57 (1Н, S ,- 18,90

S Н

N

1Н, S,I V 9,13 (1Н, d, J 8 Гц,

CONH-) 3,60 (2Н, bs, С - Н); 3,68 (2Н, bs,

N-j-CHj-); s-J

5,06 (1Н, d, Гц, Cg- Н);- 5,30 S

5,85 (ЗН, m „ ,С,-Н), 6,59

NIT

(1Н, S Д ); 9,15 (1Н, S К);

S НН

9,17 (1Н, d, Гц, -CONH-)

23

rN

143

1770 J (разл,) 1690

-N-Л 1665

ЪЗНСОШ 1630

185

1770 (разя.) 1665 1630

107

1765

u (разл.) 1665 1630

SCHs

107

1776 (разл,) 1665 1630

24

1274625 Продолжение табл.I

2,10 (3H, s , 3,50 (4H, bs,

N-TpCHn - H, Д -),5,10 (1H, d, .

-X

Cg- H); 5,50 - 5,85 (3H, mj

, Лен.

NC,- H); 6,50 (1H, s, Д ); 9,05

S H

(1H, d, Гц, - CONH-)

,47 (2H, bs, H), 3,55 (2н| s, ), 5,10 (1H, d, Гц,

ss

); 5,45, (2H, bs, L );5,70

1 112

(Ш, d, Гц, H); 6,55 (1H, s, tt

2,60 (3H, s, -CH); 3,55 (4H, bs,

N-TT-CHoC - H, || -i );5,05.(1H, d, Гц Cg- H), 5,50 - 5,80 (3H, m, H,

CH,- -

ii

2,70 (3H,.s, -CH,,); 3,35 (2H, bs.

N-TT-CHoC,j- H); 3,50 (2H, s, IJ - V.5,

10

; о

25 150-153 1770 TSIrrN (разл.) 1665 X I 1630 СНз

,120-1231765

rN (разл.) 1730

W 1665 1630

СН2СООСН2СНз; 1191770 (разл.)1660 1630

1274625

26

Продолжение табл,1

(1Н, d, Гц, С - Н); 5,30 (2Н,

О

5,70 (1Н, d, Гц, -Js.

Н), 6,60 (Ш, 8 Т J

S Н

-тг

6,49 (Ш, s jl ); 9,03 (1Н, d, J

s Н

8 Гц), -CONH-)

1,20 (ЗН, t, Гц, -CH,CHj)i 3,42

(2Н, bs, )i 3,50 (2Н, bs,

,00 (2Н, s, -СН,СОО-)- 4,02 (2Н, qi J 7 Гц, -CH,CHj), 5,05 (Ш, d, Гц, Cg- Н); 5,15, 5,65 (2Н, ABq, Гц,

N

CH2-l . N-rr-r ,

6,50 (1Н, s,, 1 2,49 (ЗН, s -СН,); 3,40 (2Н, 8, ); 3,52 (2Н, S, р,05 (Ш, d, J8-5 Гц, С - Н); 5,28 (2Н, bs, ) 5,62 (1Н, dd, Гц, Гц, HJ, 3,43, (2H, bs, С - H), 3,52 (2H, bs, CHn-i iN--pbri2 - 5,35 (3H, m, С -H, Q/

144-146 1765

(разя.) 1665

1630

133

1765 (разл.) 1665 1630

SCH

N-

155-158

tPA ,(разл.)

N СООСН СНз

,63 (1Н, d, Гц, С -Н),

Лснг-:

-п6,55 (1Н, S, 11 , 7,95 (1Н, S,

У-Ц (Гн, S, , I ,23 (ЗН, S, -СН.,), 3,45 (2Н, bs, );

3,58 (2Н, bs, ,05 - 5,20 Q/

s,

(ЗН, т, Cg- Н, );5.70 (1Н, d,

N-TTJ 5 Гц, С - Н); ,6,60 (1Н, S, . о

8,38 (1Н, S, .,-Н )

;N

2,50 (ЗН, S -CH)i 3,50 (2Н, bs,

С-Н); 3,60 (2Н, bs 21,5,05

S. . (IHj d, Гц, ), 5,10 (2Н, s

о

Ъ

); 5,65 (1Н, d, Гц, );

,60 (1Н, s Г ;8,40 (1Н, sH-/ R

1,34 (ЗН, t, Гц,-СН СН ); 3,41 ч у

(2Н, bs, С,-Н); 3,53 (211, bs,-jpCy2 )

s4,38 (2Н, q, Гц, -СН,СНз); 5,10 (1Н.

29

140

1765 (раэл.) 1665 1630

1775

137-140 (разл.) 1730 1640

1274625

d, Гц, С - Н), 5,50-5,85 (ЗН, т,

О

т- И 1 пи 55 (1Н, 8 МГ );

ЛсноS H

8,14 (1Н, 8. У-Н )

N 3,47 2Н, bs, Н), 3,65 (2Н, s,

-т.

10 (1Н, d, J-5 Гц, С -Н),

«3

b-x

5,10, 5,40 (2Н, ABq, J-16 Гц,

i CHg-j;

N-n--- /М

{-п- лМ.

У i 8,02 (Ш, 8,-11 I 8,02 (Ш, 8, НЧ

3,49 (2Н, bs, С Н); 3,70 (2Н, в.

-Т-СНз

.rb2;3,82 (ЗН, 8, -OCHJ; 3,87

(ЗН, S, -OCH)j 5,06 (Ш, d, J-5 Гц, Cg-H),- 5,32 - 5,85 (ЗН, m,

СН2- N-TT

); 6,51 (1н, S,

11, 9,03 (1Н,

d, Гц, -CONH-)

1531770

(разл.) 1670

1630

3,55 (4Н, bs, H,N-jpCH -,05

(1Н, d, Гц, С.-Н); 5,50 - 5,80

(ЗН, т, H,,. 6,55 (1Н, s,

СНг31

1770

180 (разл.) 1690 1670 1630

124-125

1770 (разл.) 1660 1630

137-141

1760 (раэл.) 1660 1640

-NHC(CH2)/tCH3 105-108 II(разл.)

1274625

32

Продолжение табл.1

7,0-8,20 (5Н, п1,/0

S Н

3,50 (2Н, bs, С,-Н); 3,55 (2Н, 8, I

,91, 4.15 (2Н. ABq, JS

Sx, 12 Гц, ); 4,10 (2Н. 8, С1СН

«s bH25,03 (Ш, d, J-5 Гц, ); 5,65.С1Н, dd, Гц, Гц, Су-Н); 6,53 (1Н,

-г

11 ); 9,01 (1Н, d, Гц,-СОНН О Н

3,58 (2Н, s,N-pCH2-P 62, 3,84

s-

(2Н, ABq, Гц, ) 4,18 - 4,53 (2Н, m,);5,05 (1Н, d, Гц

Ш Cg-H); 5,67 (Ш, dd, Гц, Гц,

S-H), 6,57. (Ш, s, ); 7,;

,22

8,03 (5Н, ш,-С-/О),

)-,8,60 - 8,92 (Ш,

О

-СОШ- Ч

0,87 (ЗН, t, Гц, -CH,jCH,CH,CHjCHp, 1,05-1,70 (6Н, m, -СН CH-CHJ,

(CH-i)2CH7,ii4-ii6

Д (разл.) -NHC-f 175-176 Ло (разл.)

2,08 (2Н,. t, J-7 Гц, ); 3,41 (2Н, bs, ); 3,57 (2Н, а, ),

CHri;

S

I s«.

4,01 (2Н, bs, ); 5,00 (1Н, d,

Гц, ); 5,63 (Ш, dd, j«5 Гц,

J-8 Гц, ); 6,55 (1Н, 8,|Г )-,8,10

S

(1н, bs, у-СН2№СО-)

0,84, (ЗН, t, Гц, 1,181,82 (2Н т, -СН,СН,СНз)-, 2,05 (2Н, t, J-7 Гц, -CH,jCH,jCHpi 3,42 (2Н, bs, С,-Н);

3,51 (2Н, s,N-j-CH2.)3;85 - 4,26 (2Н, ш

S

С -Н), 5,32 - 5,70 (1Н, m, ); 6,25), (1Н, d Гц, С -Н); СНз3,70 (Ш, dd, Гц, Гц, С -Н) I т 6.50 (1Н, s,-J- ). 8,07 (1Н, t, J. °б Гц ,У-СН2МНСО-) 3,03 - 3,57 (6Н, т, С,-Н, S ::Д-СН2 )i4,87 (Ш, d, Гц,

35 161-163 1760 оУон (разл.) 1710-1620

1274625

36 , Продолжение табл.1

7,61 (4Н, m.N-rp Н Н ) 8,20

М

0/ G

(Ш, bs, -CH NHCO-); 8,81 (1Н, d, Гц, -CONH-)

,);8.

96

(1Н, d, Гц, -CONH-) л 3,04 - 3,83 (6Н, т, ),Nj WfN-TT-CHo-Н -А , 5,00 (1Н, d, J-5 Гц, ), 5,36 - 5,72 (1Н, т, С,-Н); 6-2437/ РППРН 151-153 Н( /-СООШз (р,„.) -(Ov-COOH 183-187 П/(Разл.)

1274625

38 Продолжение табл. 1

н cootl

|7,52 (1Н, d, J«3,5 Гц

3,90 (2Н, bs,

,J

,92 (1Н, d, J„ ,.., ., ,...

5 Гц, ), 5,51 (1Н,

6

d, Гц, ,-н);б,19 (1Н, d, Гц

-л); 6,48 (1Н, s,N-|r- о -соонs H

Н

6,97 (1Н, d, J.4 Гц, Q 1768 3,15. 3,48 (2Н, ABq, Гц, С,-Н), 705-1620, 1765, 1710-1610 3,45 (2Н, bs. ,()-соон 3,62 (2Н, 8,.82 (ЗН, 8, . -ОСН); 3,60, 4,03 (2Н, ABq, Гц ); .5,08 (1Н, d, Гц, .СН2 Cg-H); 5,68 (1Н, d, J.5 Гц, )., 6,54 (1Н, в, Пр ); 7,53 (1Н, d, J-3,5Гц, V-fycoocH , d, ,5 Гц, н - 0-сооснз)

39

(син-изомер)

Трифторуксусная кислота

274625

40 Таблица 2

Таблица 3

N CH2R2 (син-изомер)

СООН

11 j; .9,64 (1Н, d, Гц, -CONH-);

S н 14 (р -N( J ..N- --1775 3,52 (2H, bs, C,-H) ; 3,90 (3H, s, ,-OCHp;5,17(1H, d. Л.5ГЦ, ),, (ЩCg-H); 5,80 (1Н, d, Гц, );; 7,01 (1Н, .s,N-|p )Г7,97 (1Н, S, S Н . Н-- I );8,44 (Ш, S, -HN-X J 3,51 (2Н, bs, С,-Н); 3,91 (ЗН, з, -ОСНзХ; 5,23 (1Н, d, Гц, ); 5,77 (2Н, bs,. (Ш,ЛСН2- . dd, Гц; Гц, С,-Н); 6,85 (1Н, ir N-r® (ЗН, b.s.-NHg); и,95 S. U (1н, S, N Н);9.76 (1Н, d, Гц, -CONH-) 5,43 (2Н, bs, j;5,81 (1H, dd, tf. Гц, Гц, ); 6,29 (3H, bs.

i:iE:n:ii -N-TS121-125 1775 -K Д P J630 N-N1811775 -ЮХ(разл.)1710 N SCH3630 N- 168-180,1775 V HCOCHs --N141-144 1778 4-O(разл.) 1710 (; Ha1670 1630 ®,6,81 (1Н, s, (1Н, 8, 9 NT-y - -CONH-) 3,53 (2H, bs, ), 3,88 (3H, s, -ОСНр; 5,18 (1H, d, Гц, ) , 5,48 - 5,88 (3H, m, , С -H), V-CHr , 83 (1H, s, 11 ); 9,66 (1H, d, U. 8 Гц, -CONH-) 2,51 (3H, s, -SCH)i.3,50 (2H, bs, цу. (3t -OCH ); 4,96 S5,34 (3H, m,,VH),. 5,80 (1H, dd, , Гц, ); 6,85 1H, s, J ); 8,40 (1H, s..H) S HN 9,69 (1H, d, Гц, -CONH-) 2,02 (3H, s, -COCH); 3,42 (2H, bs, . (3H, 3, -OCH,); 4,75 5,55 (3H, m,SN с -H), 5,68 (1H, dd, Гц, Гц, ); 6,76 (1H, s, ); 8,24 (1H, S H|y - 9,60 (1H, d, Гц, -CONH-) Растворитель (CD OD) з ); 4,03 (3H, s, -ocHj); 4,92 5,37 (3H, m, .j t-CH -jCg-H); 5,

45

EZIEZII 1831778 -NHC04O. (разл.) 1710-1630 -NHCOCH. (разл.) 1710-1620

-МЫГП-/ 137-141

1760

Ло/ 1660 1630

1274625

46

Продолжение табл.3.

-ОСН); 5,07 (1Н, d, Гц, ); 5,75 (1Н, dd, Гц, Гц, Cj-H), .

и);

6,54 (1Н, dd. Гц, Гц,

0/

N

-п-

6,81 (1Н, з,с,Д |);,7,08 (1Н, d

Н

Гц, У

); 7,73 (1Н, d, J

АО/

2 ГЦ.Д , 8,25 - 8,67 (1Н, т, -NHCO-), 9,64 (1Н, d, Гц, -CONH-)

3,51 (2Н, bs, С -Н); 3,85 (ЗН, s.

-OCHj); 4,08 - 4,50 (2Н, m, CHg5,09 (1Н, d, Гц, ), 5,71 (1Н, dd, Гц, Гц, ), 6,78 (Ш, (1Н, d, Гц, ), 7,00(1Н, S, ); 8,63 (1н, S, 3,52 (2Н, bs, С,-Н); 3,62 - 4,27 , га, );3,88 (ЗН, 3, ЛСН21,85 (ЗН, S, -СОСН); 3,4 (2Н, bs, С,-Н),- 3,86 (ЗН, S, -OCHj), 3,60 4,21 (2Н, т, NV5,08 (1Н, d, Гц, Cg-H), 5,67 (1Н, dd, Гц . Гц, С,-Н); 6,79 (Ш, S, {Г J, 7,84 - 8,26 (1Н, m, -NHCO-); 9,64 (1Н, d, Гц, -CONH-) 155-159 1770 (раэл.) 165 1770 SV-OH (разл.) 1710-16

Трифторуксусная кислота

К

Г9

-CONH- О

S .4

ОСНз

1770

N

N 1665 СН 1630

Таблица 4

соон

лд

ЗСНз . -П-); 7,20 - 7.98 (5Н, -(о) ,39 - 9,34 (4Н, ni.|jj -NHCO-); 9,59 (1Н, d, J-8 Гц, -CONH-) 3.09, 3,50 (2Н. ABq. J-18 Гц. С,-Н); (2Н, ш.43,82 : СНг(ЗН, S. -ОСН.), 5.10 (1Н. d, J-5 Гц с -Н); 5,61 (Ш, dd. J-5 Гц, J-8 Гц С,-Н)-. 6.73 (1Н. S,: Т ; 7,19 S Н (5Н, Ь8,1УО); 9,57Д1Н, d, J-8 Гц, -CONH-) 3,05 - 4,14 (4Н, т, С -Н. ; снг 3,82 (ЗН, 8, -ОСИ ); 5,10 (Ш, d, J-5 Гц, С -Н). 5.65 (1Н. dd, J-5 Гц, О J-8 Гц, ); 6.62. 7,01 (4Н. ABq, J-8 .046.75 (1Н. Г 9,55 (1Н. d J-B Гц. -CONH-) N- N144-1461780 (разл.)1745 N СНз ° N-rN135-137 1785 SCH. I у снг-ОСНр,- 5,17 (1Н, d, J-5 Гц, ); 5,48 - 6,02 (ЗН, т, , ); 6,92 (1Н, в,|Г ;7,21 (5Н, bs, О) ). 9,85 (1Н, d, J-8 Гц, -CONH-). 1,16 (9Н, s, -С(СН,Х ),- 2,39 (ЗН, -КГ 8,; у-СНз); 3.56 (2н, bs, С.-Н); 3,88 (ЗН, S, -осн.)} 4.85035,46 (ЗН, т, JCg-H)-. 5,526,01 (ЗН, т, -OCH.JO-, С,-Н); 6,86 Н, s.J- .);7.80 (1Н, Hi ,74 (1Н, d, J-8 Гц, -CONH-) 1,17 (9H, s, -C(CHJ); 2,49,(3H, 3,93 (3H, s, -OCH.j), 4,87 - 5,38 миГПГН133-135 ПВО IHnCULllj,() 740 1680-162 ,130-132 1780 (разл.) 1745 Гидрохлорид (ЗН, m,S. ),- 5,5Q СН.2,- 6,05 (ЗН, т, -ОСН,0-, ); 6,92 т (Ш, S, |Г }, 8,50 (1Н, S, . У-Н ); 9,80 (Ш, а, Гц, W . .-CONH-) 1,16 (9Н, s, -С(СН ) ), 1,81 (ЗН, гпгн V 3 Д6 h« С -Н) -COCHg), 3,46 (2Н, bs, С, HJ, 3.61 - 4,18 (2Н, mj );з,80 СН2(ЗН, S, -ОСНр-, 5,05 (1Н, d, Hz, Cg-H); 5,48 - 6,00 (ЗН, m, -ССОСИ,,-, С,-Н), 6,66 (Ш, S, -jА.гл 7., bs, -NH) ; П 7,78 - 8,09 (1Н, ш, -NHCO-); 9,45 (1Н, d, Гц, -СОШ-) 1,21 (9Н, s, -С(СНрд), 3,50 (2Н, bs, ); 3,90 (, s, -ОСНд); -s 4,88 - 5,30 (3H, m, ) . 5,64 - 6,04 (ЗН, m, -COOCH,-, N-irC -H); 6,72 (1H, s, 7,83 О H. (1H, s, V-H); 8,37 (Ш, s, N 1 b 6 (iH, d, Гц CONH-) . Ij5 0 ОСНз

20ССНЗ

121-124 (разл.)

. о 1274625 S ; 1 N к- сНг-Х J СООЯу 3,96 (ЗН, S, -ОСИ,); 5,23 (1Н, d,

J

J-5 Гц, Cg-H); 5,61 (2Н, be,

SS, :

1j; 5,83 (1Н, dd, Гц,

СН2..

N-irJ-8 Гц, с -Н); 6,95 (1Н, в/ |Г

9,88 (1Н,. d, Гц, -CONH- -;)

1780 2,10 (ЗН, 8,-ОССН 2,46 (ЗН, 8, 1745 1670

О

2

TSl -

3,82 (ЗН, S, -ОСН); 5,19 (1Н, d Гц, С -H)i 5,59 (2Н, bs,

€

h

AcHj--J;

5,78 (1Н, dd, J-5 Гц, Гц, ); 5,83 (2Н, S, -СООСН О-),

-тг6,69 (Ш, S, 1); 7,12 (2Н,

S Н

bs, -NH); 9,55 (Ш, d, Гц, -CONH-) 56 Таблица 6 (син-иэомер) Нз

iziiizi:

166-1681775

(разл.)1745

1665

-CHOCClCHaV, 127-1301780

I Н- (разл,)1740

СН о,1675

2,41 (ЗН, s, Qj 3,58 (2Н, be, 3

)-, 3,93 (ЗН, 8, -ОСН) 5,19 (Ш, d, Гц, ); 5,62 (2Н,

, I);5,78 (Ш, dd, J-.

Гц, J-8 Гц, ); 6,88 (1Н, в,N-TPf.

-V У

7,67 - 8,00 (4H,m, 9,80 (1Н, d, Гц, -CONH-) 1,14 (9Н„ .8, -С(СН,)з)-, 1,48 (ЗН, d, ,5 Гц,СН-СН,45 (ЗН. 8

NГ

TSI ISf

)-СНз 2н, bs, VH),

СНОСОСНоСНо 130-136 1780

III (разл.) 1775

Шз Оt665

3,82 (ЗН, s, -ОСНр; 5,19 (1Н, d, .f Гц. ); 5,54 (2Н, bs,

Пи J- Гц

LH2

Гц, С,-н), 6,69 (Ш, s,T 1

1,20 (ЗН, t, .,, -CHjCHj); 1,51 H, d, Гц,СН-СНз 2.« (3H,

s, СНз};з,55 (2H, bs, c,-H);

3,85 (3H, s, -OCH); 4,16 (2H, q, Гц, -CHjCHj); 5,20 (1H, d, J 5 Гц, Cg-H); 5,55 (2H, bs.

iizziz: СНО(СН ) СН148-152 1785 (разл.) 1730 -СНоОСЮНо З Нз

S

); 5,81 (1Н, dd, J

Гц, J-8 Гц, С,-Н),- 6,72 (1Н, з,

N-TT

СН-СНз - -CONH-) 0,88 (ЗН, t, J-7 Гц, -(CH),CHj); 1,05 - 1,75 (4Н, га, ,); Nv 2,45 (ЗН, S, У-СНаГз.45 (2Н, К - t, Гц, -CH CHjCH CHj); 3,55 (2Н, bs, , 3,87 (ЗН, s, -ocHj); 5,23 (1н, d, Гц, )5,43 (2Н, S, -COOCHjO-); (2Н, bs, );5,86 (1Н, dd, J СН2-5 Гц, J«8 Гц, ); 6,74 (1Н, s, N-TTД ); 9,63 (Ш, d, Л.8Гц О ti -CONH-) ° ,)зсн,); 1,0- 1,7 (4Н, т, -СН.,); 2,25 - (2Н, т„ ), 2,45 (ЗН, 8, CHi);3,33 (2Н, ж bs, Cjj-H); 3,85 (ЗН, s, -OCHg), 5,20 (Ш, d, Гц, Cg-H), 5,58 (2Н, bs,);5,88 (2H,s,. CH2-OCH O-), 5,73 - 5,97 (1H, m, ); 6,70 (IB, s.gAvjjb 7.18

61

СНОСО(СНо)аСНа III

СНз О

128-135 1780

СНОСОС(СНз)з

(разл.) 1755

1665 СНо о

Гидрохлорид

1274625

62 Продолжение табл.6

(2Н, bs, -NH); 9,60 (1Н, d, Гц -CONH-)

0,87 (ЗН, t, Гц, -(СН,)зСН); 1,15 - 1,70 (4Н, ш, -CH CHjCH CH),

1,53 (ЗН, d, Гц,СН-СН.Ь (ЗН, s,Y 53|;3,54 (2Н, be.

N Cj-H); 3,86 (ЗН, s, -GcTi); 4,11

(2Н, t, J-6 Гц, - CH,j,CH,CH.jCH.), 5,23 (1H, d, J-5 Гц, ), 5,59

Sx

(2H, bs I);5,85 (1H, dd, J

5 Гц, Гц, C.-H)- 6,76 (1H, 8,

K-, 6,81 (1H, q, Гц,

СН-СНз;|);9,65(1Н, d, Гц, -CONH-)

1,41 (9H, s, -С(СНз)); 1,51 (ЗН, d, Гц; СН-СНз 50 (ЗН, 8.

N.

/-СНз ); 3,56 (2Н, bs, )i

3,92 (ЗН, s, -OCH ); 5,29 (1H, d,

S

-5 Гц, C,-H), 5,63 (2H, be 1.)

« CHj5,92 (1H, dd, , J-Гц, );

IT

6,84 (1H, s, (1H, q,

H

Гц,СН-СН.з||9,75 (1H, d, J 8 Гц, -NHCO-)

Гидрохлорид

Соль трифторуксусной кислоты.

65

JT « ° ii;;r 1 jfcV

,

ОСНз

125-130

CH,0(CHJ,CH,1

-CHOCOCH2CHa

1274625

66 Таблица 8

Vj p (син-изсУмер)

COOR;

0,87 (3H,t , Гц, -(CH,)CHj),17801722 1,15 - 1,58 (4H, m, ,,2CHj); 1670 3,45 (2H, bs, С -H); 3,48 (2H, t, J-7 Гц, -СН,СН СН2СНз); 3,83 (ЗН,8,

-оси,); 5,10 (1н, d, J-5 Гц, с.-н);

ъ

5,25 (1Н, dd, J-5 Гц, Гц,.

СуН); 5,30 (2Н, S, -СООСНдО-);

Зх

5,41 (2Н, bs, J J;6,71 (1Н,

Ns, Д ); 7,18 (2Н, bs, -NH)i

н

N

8,01 (1Н, 8, ,57 (Ш, d,

N -

J-8 Гц, -CONH-)

1,23 (зн, t, Гц, );

1,52 (ЗН, d, Гц, CH-CH .J;

3,49 (2Н, bs, С,-Н); 3,4 (ЗН,Т, -OCHj); 4,19 (2Н, q-, Гц, -СН, CHj); 4,95 - 3,52 (ЗН, т, С,-Н,

); 5,81 cm, dd,

«5 Гц, Гц, ); 5,71 (Ш,

ПГ в, Ц ); 6,76 (Ш, q, J-5 Гц

н

СН.,1б (Ш, bs, -гао,8,

04

67

izri::i

H-0(j-e( - Г742

Нз о1670

«/ .. 134-136 1790 -СН-ОСОС(СНз)э (раэл.) 1755

1680

Оптический изомер Гидрохлорид

1274625

68

Продолжение табл.8

(1Н, 8, У-Н ); 9.60 (1Н, d,

ъг

J-8 Гц, -CONH-)

1,17 (9Н, 8, -С(СНрз),.1,52 (ЗН,

d, J-6 Гц, (2Н, bs,

СНз

); 3,92 (ЗН, 8, -OCHj); 4,98 5.50 (ЗН. о, ,N

СН25,87 (1Н, dd, J-5 Гц. J-8 Гц,

С,-Н); 6.85 (1Н. 8, JT 6,97 Ь Н

-СН-

7,24 ( I- 8,24 (Ш. ё.

СНч

W

9,76 (1Н, d. J-8 Гц,

CONH-)

в

,95 - 5.40 (ЗН, т. ic -Н)

. Щ- 5.60 -б.02 (ЗН, т, -COOCHjj-,

N-TTС,-Н); 6,91 (1Н, 8. JI );8.00

N

(1Н. 8, У-Н)| 8.83 (1Н. d, JN .

-9 Гц, -CONH-)

COI H-T-f

COOR

Таблица 10

S