Способ получения производных цефалоспорина или их солей Советский патент 1987 года по МПК C07D501/24 A61K31/546 C07D501/46 

оксиловой кислоты с добавлением после выдержки при (-20) - (-10)С 1 ч ди- фенилметилового эфира 7-амино-3- 2- (5-метил-1,2,3,4-тетраз слил)метнл - 4 -цефем-4-карбоновой кислоты. Процесс завершают при комнатной температуре, затем добавляют смесь HjO - CHiCOOCiHj и устанавливают рН среды 7. Далее с, помощью экстракции вьщеляют

1

Изобретение относится к области получения новых производных цефало- спорина общей формулы

C-CONH-pY%

Кч

I

О

R5

CH2R2, COORi

де R - водород или сложноэфирная

защитная группа;

R, - .,-ациламиногруппа, 2-фу- роиламиногруппа, бензамидо- группа, фенил, пара-оксифе- нил, 2-фурильная группа, замещенная в положении 5 карбоксилом, 2-тиенильная группа, замещенная в положении 5 карбоксилом или карбометокси- группой, триазолил незам.ещен- ный или замещенный хлором, . метилом, метилтио, ацетами- до, циано, фенилом, карбо- метокси- или карбоэтоксигруп- пой, тетразолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, фенипом, амино, аце- тамидо, карбэтоксиметилом, карбэтокси- или метилтиогруп- пой, причем указанные три- азолильные или тетразолиль- ные группы присоединены к экзометиленовой группе в положении 3 - цефемового кольца через связь углерод - азот;

ЕЗ - водород или хлор; R - водород или аминогруппа;

Ry - водород или низший алкил связь означает, что соединение является син-изомером, или юс солей, проявляющих противомикробную активЦ шевой продукт, который представляет собой К1:1исталлическое EienjecTBo. Активность 1 определяется по количеству вы- д(глившейся свободной кислоты из соответствующего сложного эфира. Активность 1 проявляется против бактерий, прдуцирующюс пенициллиназу и цефало- споринаяу. 10 табл.

5

ность против грамположительных (или отрицательных) бактерий.

Целью изобретения является разработка способа получения новых дефа- лоспорипов, обладающих ценными фарма- кологическими свойствами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.1,1а. В 13 мл N,N- диметилацетамида растворяют 2,49 г О 2(2-хлорацетамидотиаз ол-4-ш1)-глиок- силовой кислоты и к раствору по каплям добс1вляют 3,07 г оксихлорида фосфора npi-t , Полученную смесь подвергают реакции при (-20) - (-10) С в теченк:е 1 ч и добавляют 4,62 г ди- фенилме илового эфира 7-амино-3- 2- (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил}- й -цефем-4-карбоновой кислоты. Полученная смесь реагирует при (-20)-, (-10)°С в течение 0,5 ч и затем в течение 0,5 ч при комнатной температуре. После за зершения реакции смесь Вводят в растворитель, состоявший из 40 мл воды и 60 мл этилацетата. Затем рН доводят до 7,0 бикарбон:атом натрия, и органический слой отделяют, промывают 30 мл воды и сушат над безводным сульсЬатом магния. Растворитель Отгоняют при пониженном давлении и 0 к полученному остатку добавляют серный эфир, после чего полученные кристаллы отделяют фильтрованием.

Получают 6., 35 г (выход 91,6%) дй- фенилметклового эфира (2-хлор- 5 ацетамидс1Тиазол-4-кл) -глиоксиламидо - (5-метил-1,2,3,4-тетразояил)метил l-i -1;;ефем-4-карбонозой кислоты с т.пл. П5-119 с.

Аналогичным способом получают ди- 0 фенилметиловьш эфир (2-xлop- aцeтaмидoтиaзoл-4-ил-глиoкcилaмидoJ0

5

313

3- Г(3-хлор-1,2,4-триазолил)метил -4 - цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 121-123 0 (с разложением).

1.16. В 13 мл N,N-димeтшIaцeтaмидa растворяют 2,49 г 2-(2-хлорацета шдо- 1тиазол-4-ил)-глиоксиловой кислоты, в которую прикапывают при 3,07 г оксихлорида фосфора. Образовавшуюся смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и затем прикапываю при (-30) - (-20)С в раствор 3,26 г 7-амино-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетра- золил)метил -л -цефем-4-карбоновой кислоты и 6,09 г 11,0-бис(триметил- сш1ил)-ацетамида в 33 мл безводного хлористого метилена. После прикапывания смесь подвергают взаимодействию |при этой температуре в течение 1 ч, затем при 0-10°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции хлористый метилен удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток вводят в растворитель, состоящий из 50 мл воды и 50 мл этилацетата. После этого отделяют органический слой и добавляют к нему 50 мл воды и доводят значение рН до 7,0 бикарбонатом натрия. Отделяют водный слой и добавляют к нему 50 мл этилацетата, после чего подкисляют .его до -рН 15,5 2 н. соляной кислотой

при охлаждении льдом. Органический слой отделяют, последовательно промывают 30 мл воды и 30 мл насьш енного водного раствора хлористого натрия

и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир и образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием.

Получают 4,25 г (выход 80,6%) (2-хлорацетамидотриазол-4-ил)- глиоксиламидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил1-л -цефем-4-карбоно- вой кислоты, т.пл. 141 145С (с разложением) .

Аналогично получают 7-Г2-(2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил)-глиоксштамидо 3- (З-хлор-15 254 триазолил)метил -л цефем-4-карбоновую кислоту, т.пл. 16 164 С (с разложением).

1.2. В 30 мл метилового спирта растворяют 0,84 г хлористоводородного метоксиамина и добавляют 0,76 г триэтиламина, после чего туда же добавляют 3,46 г полученного в п.1.1 а

44дифенилметилового сложного эфира 7- Г 2(2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил)-глио- ксиламидо 7-3-Г2-(5-метил-1 2,3 ,4-тет- разолил) - -цефем-4-карбоновой кислоты. Реакцию проводят в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку Добавляют 30 мл воды и 30 мл этилацетата. Отделяют органический слой, промывают его 20 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель затем отгоняют, при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир и полученные кристаллы собирают фильтрованием.

Получают 2,80 г (выход 77,6%) ди- фени-пметилового эфира (2-хлор- ацетамидотиазол-3-ш1)-2-(син)-меток- сииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)метил -л -цефемг4-кар- боновой кислоты, т.пл. 129-132 С (с разложением).

Аналогично получают дифенилме- тиловый эфир (2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоаце- тамидо -3- (З-хлор-1,2,4-триазолил)- нетил -й -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 120-124 С (с разложением).

1.3. В 10 мл М,Ы-диметилформамида растворяют 2,0 г дифенилметилового эфира (2-хлорацетамидотиазол-4- ил)--2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил - Л -цефем-4-карбоновой кислоты, полученной по п. 1.2, и туда же добавляют 0,27 г тиомочевины. Смесь реагирует при комнатной температуре 3 ч. После окончания взаимодействия реакционную смесь вводят в растворитель, состоящий из 20 мл воды и 30 ш этилацетата, и рН доводят до 7,0 бикарбонатом натрия. Органический слой отделяют, последовательно промывают 15 мл воды и 15 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир и полученные кристаллы отфильтровывают.

Получают 1,45 г (выход 81,0%) дифенилметилового эфира (2-амино- тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксиимино- ацетамидо -3 2-(5-метил-,2,3,-тет- разолкл)метил -i -цефем- -карбоновой кислоты, т.пл. 102-105°С (с разложением) .

513

Аналогично получают дифенилметило- вый эфир 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- 3-(3-хлЬр-1,2,4- Триазолил)метил -4) - цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл, 118-122 С (с разложением).

1.4. Соединение, полученное по п.1.3, подвергают обработке трифтор- уксусной кислотой, получая нижеприведенные соединения.

Трифторуксусная кислота

N :.гп . нн,

I

ОСН.

(син-изомер)

Соединение (R)

Т,пл.,°С

123-125 (разлож.)

162 (разлож.)

1.5a. Трифторуксусную кислую соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)- метоксииминоацетамидо -3 2-(5-метил 1,253,4-тетразолил)метил - -цефем- 4-карбоновой кислоты и трифторуксус- но.кислую соль (2-аминотиазол- 4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо 3-(3-хлор-1,2 4-триазолил)метил -дз цефем-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 1 н. раствором гидроокиси натрия в воде или с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и продукт реакции подвергают хроматографической очистке на колонке с. амберлитом ХАД-2 (элюент - вода) , получая соединения, приведенные в табл. 1.

1,56. В 25 мл воды суспендируют 6,13 г трифторуксуснокислой соли 7- С2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-ме- токсииминоацетамидо -3-(3-хлор-1,2, 4-триазол) метил -fi цефем- -карбоно вой кислоты и к этой суспензии при охлаждении льдом добавляют бикарбонат, натрия, доводя рН суспензии до 8,0 после чего суспензия превращает18144

ся в раствор,

Затем подкисляют раст

вор до рН 2,,5 концентрированной соляной кислотой при указанной выше температуре. . Выпавшие в осадок кристалс лы собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и затем ацетоном и высуп1ивают.

Получают 4,71 г (выход 94,5%) 7- Г2-( 2-е.минотиазол-4-ил)-2-(син) -меO токсииминоацетамидо -3-f(3-хлор-1,2, 4-триазолил)метил -& -цефем-4-карбо- новой к:ислоты, т.пл, выше 200°С.

П р и м е р 2. Подвергая различные исходные вещества той же самой

5 реакции, что и в примере 1, получают соответ ствующие соединения приведенные в табл о 2 о

Пример 3. Подвергая различные исходные вещества той же самой

0 реакции 5 что и в примере 1, получают соответствующие соединения, .приведенные в табл. 3-7.

П р и м е р 4, Раствор 2,5 г ди- гидрата мезитиленсульфокислоты в 20 мл

5 этилацетата добавляют к раствору

5j93 г пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил) (син) - меток скиминоацет амид о. (5-метил- 1,2,3,4-тетразолил)метил -д -дефем-40 карбонсвой кислоты в 50 мл этилацетата. Вьглавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат.

Получают 7,39 г (выход 93,2%) соли

.JC мезитиленсульфокислоты и пивалоилоксиметилового эфира (2-аминоти- азол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоаце- тамидо -3- 2-(5-метил 1,2,3,4-тетра- золил) метил -ii -цефем-4-карбоновой

Q КИСЛОТЫ, т.пл. 218-220 С (разложение). Прим ер 5. 5.1,, B6млN, N-ди- метилаг1,етамида суспендируют 1,72 г 2-аминстиазол-5-ил-глиоксиловой кислоты и к образовавшейся суспензии при

-20°С г:о каплям добавляют 3,3 г окси- хлориде фосфора, после чего полученную смесь подвергают взаимодействию при в течение 3 ч, В другой емкости суспендирук Т 5 г щавелевокислой

0 соли пивалоилоксиметилового эфира

7-аминс-З-12-(5--метил-1 , 2,3 ,4-тетра- . золил)метил J-u -4-карбоновой кислоты в 20 мл безводного хлористого метилена и к образовавшейся суспензии при

5 добавляют 1,01 г триэтиламина. Образовавшуюся смесь прикапывают в указанную выше реакционную смесь при (-30) - (-20)С и полученную смесь подвергают взаимодействию при той же

713

самой температуре в течение 1 ч, а затем при (-10) - О с в течение 30 мин. После реакции хлористый метилен удаляют перегонкой при пониженном давлении и к остатку добавляют 60 мл воды и 60 мл этилацетата. После этого рН смеси доводят до 4,0 бикарбонатом натрия и удаляют нерастворимый остаток. Отделяют органический слой и сушат его над безводным сульфатом магния. Перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель и остаток очищают на хроматографической колонке (проявляющий растворитель - бензол : этилацет 2:1).

Получают 3,5 г (выход 62,1%) пива- лоилоксиметилового эфира 7-(2-амино- тиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- 2-(5- метил-1,2,3,4-тетразолил)метил - 1 - цефем-4-карбоновой кислоты, т,пл 99- 102°С (с разложением).

Аналогично получают следующие соединения .

1-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7- (2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо 3- 2-(5-метил-1,2,3,4-:тетр&золил) метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 106-109 С (с разложением).

1-Пивалош10ксиэтиловый эфир 7-(2- аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- (З-хлор-1, 2,4-триазолил)метил1-л- - цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл, 111-114°С (с разложением).

5.2. В 25 мл Ы5Ы-диметш1ацетамида растворяют 5,64 г пивалоилоксиметилового эфира 7-t(2-aминoтиaзoл-4-ил)- глиoкcил амидо (5-метил-1,2,3,4- тетразолил)метил -й -цефем 4-карбоно- вой кислоты и добавляют к нему при охлаждении льдом 1,67 г хлористоводородного метоксиамина, полученную смесь подвергают взаимодействию при 15-20 С в течение 12 ч. После взаимодействия реакционную смесь вводят в растворитель, состоящий из 250 мл воды и 250 мл этилацетата, и доводят рН раствора до 4,0 бикарбонатом натрия . Отделяют органический слой и высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при понижепном давлении, К остатку добавляют диэтиловый эфир„ Полученные кристаллы собирают фильтрованием.

Получают 4,7 г (выход 84,7%) пивалоилоксиметилового эфира (2-ами- нотиазол-4-Ш1)-2-(син)-метоксиимино- ацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тет- разолил)метил -йЗ-цефем-4-карбоновой

48

кислоты, т.пл. 127 128 С (с разложением) .

Аналогично получают следующие соединения.

1-Пивалоштоксиэтиловый эфир 7-С2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидоJ-3-Г 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метил -Л -цефем-4-кар- боновой кислоты, т.пл. 127-130 С (с разложением). ,

1-Пивалоилоксиэтиловый эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3- Г(3-хлор-1,2,4-три- азолил)метил7-д -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 145-147 0.

Физические свойства этих соединений идентичны свойствам продуктов, полученных в примере 3.

Пивалоилоксиметил-7- (2-амино- тиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- 2- (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -й цефем-4-карбоксилат, полученный по п. 5,1, подвергают той же реакции, что и п,5.2, за исключением того, что реакцию осуществляют при 5 С в течение 20 ч, или при в течение 3 ч

Получают следующие соединения.

Пивалоилоксиметил-7- 2-(2-амино- тиазол-4-ил))-метоксиимино- ацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тет- разолил)метил - -цефем-4-карбоксилат т.пл, 127-128°С (с разложением).

Физические свойства этого соединения идентичны физическим свойствам продукта, полученного в примере 3.

Пример 6 . 6.1. В 6,6 мл N,N- диметилацетамида суспендируют 2,2 г 2-формамидотиазол-4-ил-глиоксиловой кислоты и в полученную суспензию при прикапывают 1,8 г оксихлорида фосфора. Затем полученную смесь подвергают взаимодействию при указанной температуре в течение 2 ч, В другой емкости суспендируют 5 г щавелевокислой соли пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -й -цефем-4-карбоновой кислоты в 20 мл безводного хлористого метилена и к полученной суспензии добавляют при 1,01 г триэтил- амина. Эту смесь по каплям добавляют к указанной выше реакционной смеси при (-30) - (20)°С и образовавшуюся смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 1 ч. После взаимодействия хлористый метилен отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 70 мл воды и 70 мл этилацетата. Доводят рН до 3,5

бикарбонатом натрия и удаляют нерастворимое вещество после, чего отделяют органический слой, промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем - высушивают над безводным сульфатом магния. После этого отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир и образовавшиеся кристаллы собирают jo фильтрацией.

Получают 4,74 г (выход 80,1%) пи- валоилоксиметилового эфира 7-(2-фор- мамидотиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- t2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)ме- f5 тил -д -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 129-132 С (с разложением).

Аналогичным образом получают следующие соединения.

1-Пивалоилокеизтилоный эфир 7-(2-2Q формамидотиазол-4-ил)-глиоксиламидо - 3-Г2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)ме- тил-j-4 -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. (с разложением).

1-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7- 25 (2-формамидотиазрл-4-ил)-глиоксил- амидо -3- (З-хлор-1,2,4-триазол-4-ил) метил}- -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 141-143 С (с разложением).

6.2. В 25 мл Н,Ы-диметилацетамида jO растворяют 5,92 г пивалоилоксиметило- вого эфира 7-(2-формамидотиазол-4- ил)-глиоксиламидо -3- 2-(5-метил- 1,2,, 3,4-тетразолил) метил -и -цефем--4-кар- боновой кислоты и к образовавшемуся -,,. раствору при охлаждении льдом добавляют 1,67 г хлористоводородного меток- сиамина, после чего получившуюся смесь подвергают взаимодействию при 15 - 20°С в течение 3 ч. После окон- 0 чания взаимодействия реакционную смесь вводят в смешанный растворитель из 250 мл воды и 250 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают последовательно водой и насьш1енным водным раствором хлористого натрия, Затем высушивают над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловьп эфир Q и образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией, получая 5,27 г (выход 84,9%) пивалоилоксиметилового эфира (2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син)- метоксииминоадетамидо -3- 2-(5-метил-с г 1,2,3,4-тетразолил)метил -д -цефем- 4-карбоновой кислоты, т.пл,. 132-135°С.

Аналогичным образом получают следующие соединения.

t-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7-f2- (2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син)- метоксииминоацетамидо -3-Г(3-хлор- 1,2,4-триазолил)метил й -цефем-4- карбоновой кислоты (перекристаллизован из метанола),, т.пл. 151-154 С,

i-ПивалоИлоксиэтиловый эфир (2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син)- метоксиамидо -3-Г 2-(5-метил-1,2,3,4- тетразолил) метил -цефем-4-карбоно вой кислоты (перекристаллизован из метанола), т.пл. 203-205 0 (с разложением) .

6,3. В 66 мл метанола суспендируют 6,55 г 1-пивалоилоксизтилового эфира (2-формамидотиазол-4-ил)- 2-(син)-метоксиимидоацетамидо -3- (З-хлор-1,2,4-триазолил)метил -Л - цефем-4-карбоноБОЙ кислоты и при охлаждении льдом добавляют 4,2 мл 12 н.соляной кислоты, после.чего образовавшуюся смесь подвергают взаимодействию при 5-10 С в течение 2 ч. После взаимодействия реакционную смесь вводят в 660 мл воды. После этого рН смеси доводят до 5,0 бикарбонатом натрия и осажденные кристаллы собирают фильтрацией.

Получают 5,73 г (ВЬЕХОД 91,4%) 1-пивалоилоксиэтилового эфира (2-аминотиазол-А-ил)-2-(син)-метокси иминоацетамидо -3- З-хлор-1,2,4-три- азолил)метил -/5 -цефем-4-карбоновой кислоты, т,,пл. 145-147 с.

Аналогичным образом получают следующие соединения.

Пивалоилоксиметиловый эфир 7- 2,- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил) -л -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 127-128 0 (с разложением) .

1-ПивалоИлоксиэтиловый эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси иминоацетамидо}-3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метил -лЗ-цефем-4-карбо новой кислсты, т.пл, 127-130 С (с раложением) .

Физические свойства этих соединений аналогичны свойствам продуктов, полученных в примере 3.

Прим ер 7, 7.1. Аналогично примеру 1 (или 6) получают cлeдyюш e соединения.

Пивалоилоксиметиловый эфир 7-С2- (2-аминотиазол- -ил)-2-(син)-этокси- иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)-метил1-«з-цефем-4-карII13

боновой кислоты, т.пл. 99-102°С (с разложением).

7.2, Используя соединение, полученное в примере 1, способом, описан ном в примере 4, получают мезитилен- сульфокислотную соль пивалоилоксиме- тилового эфира 7-Г2-(2-аминотиазол 4-ил)-2-(син)-:5 токсииминоацетамидо - (5-метил-1,2,3,4-тетразолил) метил -& -цефем-4-карбоновой кислоты т.пл. выше 190 С.

Примере. Аналогично примерам 1-7 получают следующие соединения.

(Тиазол-4-ил)-2-(син)-меток- сииминоацетамидоЗ-3- 2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)метил}-а -цефем-4-кар боновая кислота, т.пл. 129-134 С (с разложением).

(Тиазол-4-ил)-2-(син)-меток сииминоацетамидо -3-(3-хлор-1,2,4- триазолил)метил -J -цефем-4-карбоно- вая кислота, т.пл. ПО-НО С (с разложением) .

Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ш1)-2-(син)-оксиими ноацетамидо -3-С2-(5-метил-1,2,3,4- тетразолш1)метил -йЗ-цефем-4-карбо- новой кислоты, т.пл. (с разложением) .

Соль трифторуксусной кислоты (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-окси- иминоацетамидо}-3-(бензил)-й -цефем- 4-карбоновой кислоты, т.пл. 139 с (с разложением).

Соль трифторуксусной кислоты (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксиими ноацетамидо -3-ацетамидометил-л -це- фем-4-карбоновой кислоты.

(2-Амино-5-хлор-тиазол-4-ил) 2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- ацетамидометил-Д -цефем-4-карбоновая кислота, т.пл. 148-152 с (с разложением) .

Дифенилметиловый эфир 7-Г2-(2- бензилоксикарбоксамидо-5-хлортиазол- 4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо 3-ацетамидометил-Д -цёфем-4-карбоно- вой кислоты, т.пл. 132-136 С (с разложением) .

Пивалоилоксиметиловый эфир (2-трет-амилоксикарбоксамидотиазол- 4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо 3-(З-хлор-1,2,4-триазолш1)метил2-л цефем-4-карбонойой кислоты.

Пивалоилоксиметиловый эфир (тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксиимино- ацетамидо -3-Г2-(5-метил-1,2,3,4-тет

8144,12

разолил)-метил -4 -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 71-81 с (с разложением) .

Пивалоилоксиметиловый эфир 7-f2- (тиаз ОЛ-4-ИЛ) -,2- ( син) -метоксиимино- ацетамидо -3-(З-хлор-1,2,4-триазо- лил)метил -Л -цефем-4-карбоновой кис- лоты, т.пло 65-8 Г С (с разложением). Гидрбхлорид пивалоилоксиметилово- 10 го эфира 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)- 2-(син)-оксииминоацетамидоЗ-3-Г2-(5- метил-1,2,3,4-тетразолил)метил цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 142-1, (с разложением) f5 Противомикробная активность.

Культуру, полученную культивированием бактерий в бульоне вытяжки сердца при 37 С в течение 20 ч, высевали в агар вытяжки сердца (произ- 20 водимом Эйкен Кагакуши) и культивировали при 37 С в течение 20 ч, после чего рост бактерий проверяли визуально.

Противобактериальная активность 25 предлагаемых соединений, определяемая как минимальная ингибирующая концентрация (МИК), приведена в табл. 8 (количество инокулированных бактерий было Ю клеток/пластина или 10 кле- 30 ток/мл).

Испытуемые соединения.

A.Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3-(З-ацетамидо-1,2,

35 4-триазолил)метил -л -цефем-4-карбо- новой кислоты.

Б. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол--4-ш1)-2-(син)-метокси- иминоацетамидоЗ-3-(фуран-2-ил-карбо- 40 ксамидо)метил- -цефем-4-карбоновой кислоты.

B.Трифторуксуснокислая соль- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -З-ацетамидометил-d 45 цефем-4-карбоновой кислоты.

Г. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3-(4-оксибензил)-д - цефем-4-карбоновой кислоты. 50 Д. Трифторуксуснокислая соль 7-f2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-окси-. иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,,, 4-тетразолил)метил -л -цефем-4-карбо- новой кислоты.

55 Е. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиаз ол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3-Г2-(1,2,3,4-тетразолил) метил -и -цефем-4-карбоновой кислоты.

1313

ж,Трифторуксуснокислая соль 7-f2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3- С1 - (1, 2,3,4-тетра-- золил)метил -& -цефем-4-карбоновой кислоты.

з,Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)--метокси- иминоацетамидо -3 Г2-(5 амино-1,2,3, 4-тетразолил)метил -й -цефем-4-карбо- новой кислоты.

и, Трифторуксуснокислая соль 7-С2- (2-аминотиазол-4 ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3- 2-(5-ацетамидо- 1,2,3,4-тетразолил)метил -i -цефем- 4-карбоновой кислоты,

К, Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-Ш1)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метил j-d -цефе м-А-карбо- новой кислоты,

Л. Трифторуксуснокислая соль 7- Г 2-(2-аминотиазол-4-ил)2-(син)-ме токсииминоацетамидо -3 Г2-(5-этил- 1,2,3,4-тетразолил)метил - -цефем- 4-карбоновой кислоты.

М. Трифторуксуснокислая соль (2-аьшнотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3-(З-хлор-1,3,3,4- триазолил)метил -й -цефем-4-карбоно- вой кислоты.

Эксперимент .с пероральным введением.

Калсдое испытуемое соединение вводили через рот мышам (ICP, мужские особи, 4-недельные) при дозировке 2 мг на особь и определяли выделение соединения с мочой.

После поглощения живым организмом все испытуемые соединения легко отщепляли сложноэфирную группу, давая соответствующие свободные карбоновые кислоты, которые определяли количественно.

Результаты испытаний приведены в табл. 9.

Способ введения,

Испытуемое соединение суспендировали в 0,5%-ном СМС-растворе и затем вводили перорально.

Количественный анализ проводили методом бумажного диска с испыту€;мы- ми бактериями.

Испытание на острую токсичность.

Для определения острой токсичности испытуемые соединения вводили мышам внутривенно. В качестве подопытных животных использовали мышей вида ЗСР, мужские особи, возраст 4 недели.

Результаты приведены в табл. 10.

18144 14

Формула изобретения

Способ получения цефалоспорина общей формулы

Ъ C-CONHII

О

)NY CH2B2 СООБ

нЛЛ, у

OR5

где R - водород или сложноэфирная

защитная группа;

RJ - С -С -ациламиногруппа, 2-фу- роиламиногруппа, бензамидо- группа, фенил, пара-оксифеНИЛ52-фурильная группа, замещенная в положении 5 карбоксилом, 2-тиенильная груп

па, замещенная в положении 5 карбоксилом или карбометокси- группой, триазолил, незамещенный или замещенный хло- POI-IS метилом, метилтио, аде- , циано, фенилом, карбометокси- или карбоэтокси- rpynnoii, тетразолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, фенилом, амино, ацетамидо, карбэтоксимети- лом, карбэтокси- или метил- тиогруппой, причем указанные триазолильные или тетразо- лильные группы присоединены к экзометиленовой группе в положении 3-цефемового коль- да через связь углерод - азот;

Rj водород или хлор; R4 - водород или аминогруппа; Rj - водород или низший- алкил; связь означает, что соединение

является син-изомероМэ или их солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы

N

д. Л ..

R S R

со

3

где R,R и R имеют указанные значения;К ;| - ЕюдороДэ свободная

или защищенная аг-шно- группа,

или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

HjNORj-,

где Rr имеет указанные значения, или его аддитивной солью при 5 - 40 С

15 131814416

и в случае необходимости удаляют лением целевогопродукта в свободном

группу, защищающую карбоксильную риде или в видесоли, или аминогруппы, с последующим выдеТаблица 1

N,

-С-СО 5Н Ч о

OCH-j

(син-изомер)

о r

D

О CO

o

oo о о r - го

чО

X

aj Й о

t;

Fl

« a

ш s к ш

о t;

n

m rt oo D.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных цефалоспорина общей формулы I C(0)ORv означает, что соединение является син-изомером), или их солей, которые как проявляющие противомикробную активность против грамполо- жительных (или отрицатель- ных) бактерий могут быть ис- пользовань в медицине. Для выявления биологической активности получены новые производные I указанного класса. Процесс ведут реакцией карбонильной группы при А-углерод- ном атоме с HjNORj (II) или его аддитивной солью при 5 - . В случае необходимости защищаемую карбоксил- или аминогруппу удаляют известным приемом. Выделяют 1 в свободном виде либо в виде соли. Реакцию целесообразно вести с предварительным получением А-карбоксилсодержащего продукта из N,N-димeтилaцeтaмидa, 2-(2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил)-глиоо 00 4: 4 Ы

О

:

Z7

H.k| C-CONH-T-f 1 Трифторуксусная кислота « 3 (син-и о «вр)

OCHg ° СООН

I318I44

28 ТаблкцаЭ

Т

и

51

I

I

i

in

te tr s t

Ю

«

EH

P Ш

О

m S

X

s

a

о u-i

СЛ 1Л

r- чо

О Ю 00-

t гО г чО

ш

X 0)

К

Г) О

- R

I 01 «- fl CNI О.

S

о

В

0

f

45

R-

г,пл.,

J-ClCHsb

(раэловеяивУ

-С(СН5)з о

о

«53-1157 (разложение)

125 (раэлояениа)

-СН-0-С-С(СНз)з

СНз о

150-160

(разложение)

-CH-O-J-O- H; СНз о

137-140

- н-о-с-о- СНз о

Гидрохлорнд

Трифторуксуснокислая С(М1ь

I 318144

46 «бяйщаб

Ссшг-иаоке)

ИК-сгаектр (КВг), см- I 4„

S O

1783,

7«5„

1675

1785,

1745,

1680

1780,

1740,

1675

179Э,

,,

1675

1782, 1750, 1670

1780, 1770, 680

r

« tf

S Ч

ID П)

H

rt Я 3i

e;

Ю

Соединение

х,о J-T 1 № I 3,0

OCH, - ™0 CHj

g

K-pC-CONH-T-r -V XT xiR y/ J IS-N

M-J O -T -I CH,M 3,0 Др.-cooNa iM ci

иЬИт,

Таблица 10

Доза, г/кг