Способ получения производных цефалоспорина или их солей Советский патент 1985 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/24 C07D501/46 

A-COOH Вз

где Ra,R и A имеют указанные значения,

или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе в среде растворителя при (-50) - (АО) С с последующим в случае необходимости удалением защитной группы или свободную карбоксигруппу защищают в виде сложного эфира, или целевое соединение вьщеляют в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают соединения формулы I, где А - метилен..

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают соединения формулы Т, где А - группа формулы

-с1

OR5

где RC атом водорода или С -С -алкил.

4. Способ по пп. 2 и 3, о т л ич а ю щ и и С; я тем, что получают соединения формулы 1, где R - 1,2,4триазолил или 2-(1,2,3,4-тетразолил), возможно соответственно замещенный.

1. Способ получения производных цефалоспорина общей формулы Т. -A-CONH NIT )Nx ° COORi где R атом водорода или образующая сложный эфир защитная группа; R С -С -ациламиногруппа, возможно замещенная хлором; бензоиламиногруппа.; 2-фуроиламиногруппа; фенил; п-оксифенил; 2-фурил 1ши 2-тиенил, возможно замещенный в положении 5 арбокси- или карбометоксигруппой; триазолил, свободный или монозамещенный метилом, хлором, метилтиогруппой, карбэтоксигруппой или ацетамидогруппой, или дизамещенный группами, выбранными из цианогруппы, карбометоксигруппы и фенила, или тетразолил, свободный или монозамещенный метилом, этилом, фенилом, метилтиогруппой, карбэтоксигруппой, карбэтоксиметилом, аминогруппой или ацетамидопруппой, причем указанный триазолилили тетразолил присоединен к экзометнпеновой группе в положении. 3 i цефемового кольца через азотуглеродную связь; . , I (Л атом водорода или.::лора; 4 атом водорода или аминогруппа,- свободная или защищенная ациальной защитной группой; А метилен или группа общей формулы -с н N ORs о со СХ) где Rj - атом водорода или С. кил, в виде син-изомера, или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы П CH2R2 COORi где RI и RX имеют указанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш

Изобретение относится к Способам получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно - производных цефалоспорина общей формулы I -К-vpA-CO H-r- r А.Лт. COORi где R. - атом водорода или образующая сложный эфир защитная группа; х- - С2-С -ациламиногруппа, возможно замещенная хлором; 15 бензоиламиногруппа; 2-фуроиламиногруппа; фенил; l;i-оксифенил; 2-фурил или 2-тиенил, возможно замещенный в положении 5 карбокси- или 20 карбометоксигруппой; триазолил, свободный или монозамещенный метилом, хлором, метилтиогруппой, карбэтоксигруппой или ацетамидогруппой или дизамещенный группами, выбранными из цианогруппы карбометоксигруппы и фенила; или тетразолил, свободный или монозамещен- 30 ньй метилом, этилом, фенилом, метилтиогруппой, карбэтоксигруппой, карбэтоксимегдеили при вещ ант мик ме про цат про тел вых тилом, аминогруппой или ацетамидогруппой, причем вышеуказанный триазолил или тетразолил присоединен к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового кольца через азот-углеродную связь; атом водррода или хлора; атом водорода или аминогруппа, свободная или защищенная ацильной защитной группой;А - метилен или группа -формулы f , Rj. - атом водорода или С -С -алкил, в виде син-изомера, их солей, которые могут найти енение в качестве лекарственных ств в медицине. звестно, что цефалоспориновые биотики обладают высокой противообной активностью как в организивотных, так и людей не только ив грамположительных и грамотрильных бактерий, но также против зводящих /3-лактамазу грамотрицаных микроорганизмов . днако в связи с появлением ноштаммов микробов и бактерий.

резистентных к известным антибиотикам цефалоспоринового ряда, является актуальным выявление новых производных цефалоспорина, активных по отношению к штаммам микроорганизмов, устойчивых по отношению к известным цефалоспоринам.

Целью, изобретения является получение новых цефалоспоринов, которые обладают широким антибактериальным спектром, являются стабильными против бета-лактамазы, продуцируемой бактериями, имеют низкую токсичность и хорошо абсорбируются при оральном или парентеральном введении.

Эта цель достигается основанным на известной в химии цефалоспоринов реакции получения 7-ацйламиноцефалоспоринов ацилированием 7-аминоце- фалоспоричов предлагаемым способом получеТ1ия производных цефалоспорина общей формулы I или их солей, который заключается в том, .что соединение общей формулы П

S

COORi

где R и R имеют указанные значения или его соль, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш .

NA-COOH

IN-JT-R4 S,

где R«,RA и А имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, в среде растворителя при. (-50) - (40)с, с последующим в случае необходимости удалением защитной группы или свободную карбоксигруппу защищают в виде сложного эфира, или целевое соединение выделяют в свободном виде или в виде СО/1И.

Получают целевые соединения со значением А - метилен, либо получают целевые соединения со значением А - группа формулы

С

ц

N

ОЯь

90987, 4

где R - атом водорода или С -С -алкил,. в виде син-изомера. . Для обоих типов целевых соединений наиболее предпочтительными являются те, где R 1,2,4-триазолил или 2-(1,2,3,4-тетразолил), возможно соответственно замещенный. В группе

TS-IT

Л А

R3

формулы ,1 существуют таутомерные формы, когда R --аминогруппа,которая необязательно может быть защищена аминогруппой, как показано следующим равновесным уравнением:

где R и R соответствуют указанным

значениям R. - иминогруппа, которая необязательно может быть защищена. В качестве солей соединения, представленного формулами 1 и П, могут быть использованы соли при основной или кислотной группе, включающие соли минеральных кислот, таких как соляная, азотная или серная кислоты; соли органических карбоновых кислот, таких как щавелевая, янтарная, муравьиная, трихлоруксусная или

5 трифторуксусная кислоты; и соли сульфокислот, таких как метансульфокислота, этансульфокислота, бензойульфокислота, толуол-2-сульфокислота, толуол-4-сульфокислота, мезити0 ленсульфокислота,2,4,6-триметилбензолсульфокислота, нафталин-1-суль.фокислота, нафталин-2-сульфокислота, фенилметансульфокислота, бензол-1 3дисульфокислота, толуол-3,5-дисуль5 фокислота, нафталин-1,5-дисульфокислота, нафталин-2,6-дисульфокислота, нафталин-2,7-дисульфокислота, 0ензол-1,3,5-трисульфокислота, бензол- 1 ,2, 4-трисульфокислота или

0 нафталин-1,3,5-трисульфокислота в качестве солей при основной группе; и соли щелочных металлов, например натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например кальция

или магния; соли аммония; соли азотсодержащих органических оснований, таких как прокаин, дибензиламин, Ы-бензил-бета-фенетиламин, 1-эфенамин, N,N-дибeнзилэтилeндиaмин, триэтиламин, триметиламин, трибутиламин .пиридин, диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин или дициклогексиламин.

В качестве реакционноспособных производных соединений формулы Ш могут служить галоидангидриды кислот ангидриды кислот, смешанные ангидриды кислот, активные амиды кислот, активные сложные эфиры и активные производные, получаемые по реакции реагента Вилсмейера, и .соединения формулы Ш. В качестве смешанного ангидрида кислоты могут применяться смешанные ангидриды кислот с моноалкилкарбонатами, такими как моноэтилкарбонат или моноизобутилка-рбонат, .. смешанные ангидриды кислот с низшими алкановыми кислотами, необязательно замещенными галогеном, такими как триметилуксусная или трихлоруксусная кислоты. В качестве активного амида кислоты может применяться N-ацилсаха рин, N-ацилмидазол, Н-ацилбензоиламид, Ы,М-дициклогексил- N-ацилмочевина или N-ацилсульфонамид. В качестве активного сложного эфира могут применяться цианометиловый сложный

,эфир, замещенные фениловые сложные эфиры, заме{ценные бензиловые сложные эфиры или замещенные тиениловые сложные эфиры.

В качестве .активного производного с реактивом Вилсмейера могут применяться активные производные с. реак.тивом. Вилсмейера, получаемые по реакции ациламида, такого как диметилформамид, или N,N-диметилацетамид, с галогидирующим агентом, таким как

.фосген,, тионилхлорид, треххлористый фосфор, трехбромистый фосфор, оксихлорид фобфора, оксибромид фосфора, пентахлорид фосфора., трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты или

оксалилзшорид. . I...

Когда .соединение формулы Ш применяют в виде свободной кислоты или соли, используют соответствующий конденсирующий агент, в качестве которого применяют Ы,ы-дизамещенные карбодиимиды, такие как N,N -дициклогексилкарбодиимид; азолидиновое соединение, такое как N,N -тионилдиимидазол; дегидратирующие веп ества, например Ы-эт6ксикарбонил-2-этокси-1,2-диоксихинолин, оксихлорид фосфора или алкоксиацетилен, 2-галогенопиридиновые соли, такие как 2-хлорпиридинийметилйодид или 2-фторпиридинийметилйодид.

Реакцию ацилирования обычно проводят в растворителе в присутствии или при отсутствии основания. В качестве такого растворителя применяют галоидированные углеводороды, такие как хлороформ или метиленхлорид; простые эфиры,- такие как тётрагидрофуран или ;циоксан; диметилформамид, диметилацетамид, ацетон, воду или их смеси. Используемыми основаниями могут быть неорганические основания, такие как гидроокиси, бикарбонаты, карбонаты или ацетаты щелочных металлов; третичные амины, такие как триметилами-н, триэтиламин, трибутиламин пиридин, N-метилпиперидин, N-метилморфолии, лутидин или коллидин, и вторичные амины, такие как дициклогексиламин или диэтиламин, и т.п.

В реакции ацилкрования соединение формулы Ш или его р.еакционноспособно производное берут в количестве примерно от 1 моль до нескольких молей на моль соединения формулы П или его соли. Время реакции составляет от 10 мин до 48 ч.

В том случае, когда соединение, полученное ацилированием, яэляется соединением формулы 1, где R|-защищающая, образующая сложный эфир группа, оно может быт-ь превращено в соответствующее соединение или его сол где RJ - атом водорода. Когда получают соединение формулы 1, где Кратом водорода, оно может быть превращено в соответствующее соединение или его соль, где R - карбоксилзащищающая группа. Когда получают соль соединения формулы 1, оно может бытьпревращено в соответствующее свободное соединение. Когда в реакции ацилирования имеется активная группа среди групп R,R2 и R,, она может быть защищена в момент реакции или 5 далена после реакции;

Испытания фармакологического действия предлагаемых соединений дают следующие результаты.

Антибактериальная активность.

В соответствии со стандартным способом культуру, полученную культивированием бактерий в бульоне вытяжки сердца при 37°С в течение 20 ч.

высевают в агар вытяжки сердца и культивируют при 37 С в течение 20 ч, после чего рост бактерий проверяют визуально. Минимальная ингибирующая концетрация (МИК, мкг/мл)-концентрация, при которой подавляется рост рактерий. Количество инокулированных бактерий составляет 10 клеток/пластину (10 клеток/мл).

Испытывают следующие соединения. . А..Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо |-3- (З-ацетамидо-1,2, 4-триазолил)метил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты. ,

Б. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- (фуран-2-ил-карбоксимидо)метил1-&з-цефем-4-карбоновой кислоты.

В. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацета.мидо -3 ацетамидометил-д цефем-4-карбоновой кислоты.

Г. Трифторуксуснокислая соль (2- аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидоЗ-3-(4-оксибе 1зш1)-Л цефем-4-карбоновой кислоты.

Д. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил) метил -Л -цефем-4-карбо.новой кислоты. . :

Е. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-мётоксииминоацетамидо (1,2,3,4-тетразолил)метил|-Л -цефем-4-карбоновой кислоты.

Ж. Трифторуксуснокислая соль 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-

метоксииминоацетамидоЛ -3-п-(1 ,2,3,4тетразолил)метил1-; -цефем-4-кар,бон6вой кислоты.

И. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(еин)- метоксииминоацетамидоЗ-3-р-(5-ацетамидо-1,2,3,4-тетразолил)метил -t цефем-4-карбоновой кислоты.

,К. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксийминоацетамидоЗ-3-12-(5-метил1,2,3,4-тетразолил)метш11-й -цефем-4карбоновой кислоты.

Л. Трифторуксуснокислая соль 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо (5-этил1,2,3,4-тетразолил)метилП-ft-цефем4-карбоновой .кислоты.

М. Трифторуксуснокислая соль (2-аминоти зол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -З- 3-хлор1,2,3,4-триазолил)метил -й-цефем-4карбоновой кислоты.

Н. Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамид9 3- 2-(5-ацетамидо-1,2,3,4-тетра золил метил -&-цефем-4-карбоновой кислоты

О. Трифторуксуснокислая соль 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)- ацетамидо 3- 2-(1 ,2,3,4-тетразоил)-метил -Л цефем-4-карбоновой кислоты. .

Положение связи 1,2,4-триазолил приведенных соединений не определяется, поскольку 1,2,4-триазолил присоединен к экзометиленовой группе в-положении 3 цефемового кольца через связь углерод - азот. Не указывается также, какие из атомов азота 1,2,4триазолильной группы присоединены к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового ядра. Положение заместителя в 1,2,4-триазолильной группе определяется указанием положения заместителя в исходном соединении. Например, соединения, в которых 3-мётил-1,2,4-триазол-З-метил-тио-1,2,4триазол, 3-ацетамидо-1,2,4-триазол, 3-хлор-1,2,4-триазол, 3-атоксикарбонил-1,2,4-триазол и т.п . группа присоединена к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового ядра, именуются -3- {(3-метил-1.,2,4-триазолил) метил -; -3-С(3-м.етилтио-1,2,4-триазол ил) метил -; -3- (3-хлор-1,2,4триазолил)метилТ- или -3-С(3-этоксикарбонил-1,2,3-триаз олил ) -метил .соответственно.

Результаты исследования антибактериальной активности соединений приведены в табл. 1. I

Эксперимент с пероральным введением.

Каждое испытуемое соединение вводят перорально мышам (ICR, мужские особи, 4-недельные) при дозировке 2 мг на особь и- определяют выделение Соединения с мочой. Результаты представлены в табл. 2. После всасывания в живом организме все испытуемые соединения легко отщепляют эфирную группу, давая соответствующие. , свободные карбоновые кислоты. Для введения испытуемое соединени суспензируют в 0,5%-ном СМС-растворе и затем вводят перорально. Количественный анализ проводят методом бумажного диска с испытуемыми бактериями. Исйытание на острую токсичность. Для определения острой токсичноети трех испытуемых соединений мьппам вводят внутривенно иньекции. В качестве подопытных животных применяют мышей вида ICR, мужские особи, возраст 4 недели. Результаты, сведены в табл.3. Соединения формулы 1 и их соли могут вводиться человеку и животным в виде свободной кислоты, нетокцич. ной. соли или в виде физиологически приемлемого сложного эфира. Эти соединения используются для лечения и пред отвращения бактериальных инфекционны заболеваний. Предпочтительно, чтобы соединения вводились парентерально в виде свободной кислоты или нетоксич ной, соли или перорально в виде физио логически приемлемого сложного.эфира Они могут быть приготовлены в препаративных формах, которые применяют, . как и все цефалоспориновые лекарства таких как таблетки, капсулы, порошок гранулы, сироп, инъекции (в том числ и капли), свечи и т.п. При приготовл нии указанных лекарственных форм могут при необходимости использоваться разбавители и/или добавки, наполнители, такие как крахмал, молочный и тростниковый сахар, фосфат и карбонат кальция и т.п. связующие вещества, такие как аравийская камедь, крахмал кристаллическая целлюлоза, карбркси- метилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза и т.п., смазки, такие как тальк, стеарат магния и т.п. и измельчители, такие как карбоксиметилкальций, тальк и т.п. При введении предлагаемых цефалоспориновых форм человеку дозировка и число разовых доз определяется, исходя из состояния больного и других факторов. Обычно лекарственные формы применяют либо перорально, либо парентерально в дозах примерно 505000 мг предлагаемого цефалоспоринового соединения 1-4 раза в день в расчете на взрослого человека. 1 8710 Примеры 1-11 описывают получение исходных продуктов, примеры 12-32 - целевых продуктов, а примеры 33-39 различных лекарственных форм. Примерь (1).В15мл без-водного ацетонитрила суспензируют 2,75 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты 7-АСА), и к полученной суспензии добавляют 5,68 г комплекса трифторйда бора и серного эфира, получая раствор. Затем в растворе проводят реакцию при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, и полу- ченный остаток растворяют в 20 мл водного ацетона, содержащего 50 об.% воды. рН раствора доводят до 3,5 добавлением 28 вес.% водного раствора аммиака при охлаждении льдом. Вьшавшие кристаллы собирают фильтрованием, последовательно промывают 5 мл водного ацетона (1:1, об.),5 -мл ацетона и затем сушат, получая 2,14 г (выход 79%) 7-амино-З-ацетамидометилДз цефем-4-карбоновой кислоты, имеющей Т.ПЛ. 155 С (с разл.). i . ИК-спектр (КВг), 1795, 1640, 1610,1520, ЯМР-спектр (.CFgCOdu), млн.долей: 2,37 (ЗН,с,-СНэ), 3,82 (2Н, с, Cg-H), - 4,60 (2Н, с, b.l (2Н, широкий с, , С -ЮХ2). В 30 мл метанола суспензируют 2,71 г 7-амино-З-ацетамидометил-А цефем-4-карбоновой кислоты, полученной в части (1), и к этой суспензии добавляют 1,90 г моногидрата пара-толуолсульфокислотЫ, получая раствор. Затем к раствору медленно добавляют 4 г дифенилдиазометана при комнатной температуре, и полученную смесь подвергают реакции при этой температуре в .течение 30 мин. После завершения реакции растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении, и остаток, полученный таким образом, растворяют в смешанном растворителе из 20 мл воды и 20 мл этилацетата, рН раствора регулируют до 7,0 добавлением бикарбоната натрия. Вьшавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и сушат, получая 2,84 г (выход 65%) дифенилового эфира 7-амино-З-ацетамидометил-u -цефем-4-карбоновой кисдоты, имеющей т.пл. 190-194 С (с разл.. ИК-спектр (КВг), см : 1758 1720, 1647. ЯМР-спектр (СПСГз) млн.долей: 1,87 (ЗН, с, -СНз), 3,59 (2Д, с,, ), 3,65, 4,27 (2Н, АВквадруплет Гц, J ), ,71 Qir (1Н, g, Гц, Cg-H), 4,89 (1Н, g, Гц, ), 6,12 (1Н, широкий NHCO-), 6,90 (1Н,с, -СНО, 7,36 П р и м е р 2. Реакцию и обработк проводят тем же способом, что и в пр мере 1-(1), за исключением того, что в качестве растворителя использу ют трифторуксусную. кислоту. В резуль тате получают продукты, перечисленные в табл. 4. П р и м е р 3. Реакцию и обработку проводят темже способом, что и в примере 1-(1), получ ая соединения, приведенные в табл. 5. П р и м е р 4. (1). В 13 мл сульфолана суспензируют 2,72 г 7-АСА, и к полученной суспензии добавляют 14,2 г комплекса трифторида бора и серного эфира и 1,0 г -5-метил-1,2,3, тетразола, после чего реакционную смесь подвергают реакции при комнатной температуре в. течение 17 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в 15 мл ледяной воды. рН смеси регулируют до 3,5 добавлением 28 в.ес.% водного аммиака при охлаждении льдом. Выпавшие в оса док кристаллы собирают на фильтре, последовательно промывают 5 мл воды .и 5 мл ацетона и затем сушат, получа 1,76 г смеси 7-амино-3- 2-(5-метш11,2,3,4-тетразолил)метил}- -цефем-4карбоновой кислоты и.7-амино-3- 1(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил АЗ-цефем-4-карбоновой. кислоты в виде кристаллов. (2). В 18 мл метанола суспензирую 1,76 г кристаллов, полученных в части (1), и к суспензии добавляют 1,13 моногидрата пара-толуолсульфокислоты, получая раствор, после чего туда же медленно добавляют 4,6 г дифенилдиазометана. Проводят реакцию при . комнатной температуре в течение 1 712 15 мин. После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в смешанном растворителе, состоящем из 30 мл этилацетата и 30 мл воды, и рН полученного раствора доводят до 8 добавлением бикарбоната натрия. Затем органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонке (сили- кагель С-200 Вако; проявляющий растворитель бензол:этилацетат - 4:1 по объему), получая 0,79 г дифенилметилового эфира 7-амино-3- 2-(5-метил1,2,3,4-тетразол)-метил -Д -цефем-4карбоновой кислоты (т.пл. 157-160 С, с разл.) и 0,14 г дифенилметилового эфира 7-амино-3- 1-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил -& -цефем-4-карбоновой кислоты (т.пл. 92 с, с разл.). Получают следующие ИК- и ЯМР-спектры дифенилметилового эфира 7-амино-З 2-( 5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил1-& -цефем-4-кар&оновой кислоты. ИК-спектр.(КВг), : 1770, . . ЯМР-спектр (CDCJj), млн.Долей: 1,75 (2Н, широкий с, - NHj), 2,48 (ЗН, с, -СН), 3,20 (2Н, с, Cj-H), 4,70 (1Н, g, Гц, Сб-Н), 4,87 (1Н, g, Гц, С,-Н), 5,30, 5,72 . S ), 6,92 (2Н, ABk, Гц,I СН2 (1Н, с, -СН), 7,30, (ЮН, с, х2). Фенилметиловый эфир 7-амино-З 1 -(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)ме.тил - 3-цефем-4-карбоновой кислоты. .ИК-спектр (КВг), см : 9.,. 1770. ;1725.. ЯМР-спектр (CDCZ), млн.долей: 1,80 (2Н, с, -Ш,,), 2,1-5 (ЗН, с, -СН,), (2Н,с, С2-Н), 4,70 (1Н, g, Гц, Сб-Н), 4,85 (1Н, g, Гц, С7-Н),,5,00, 5,38 (2Н, АВк, , 6,90 (1Н,с, Гц, сне), 7,30 (ЮН, с,

(3). В смешанном растворителе, состоящем из 0,5 мл анизола и 5 мл трифторуксусной кислоты, растворяют 0,462 г дифенилметилового эфира 7-амино-3- 2-(5-метш1-1,2,3,4-тет- 5 разолил)метил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты. Полученный раствор подвергают реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции раство.ритель отгоня-Ю ют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют 10 мл воды и 10 мл этилацетата. рН смеси доводят до 8 добавлением 28 вес.% водного аммиака при охлаждении льдом. 15 Затем водный слой отделяют и рН доводят до 3,5 добавлением двунорг . мальной соляной кислоты при охлаждении льдом. Вьшавшие в .осадок кристаллы отфильтровывают, последовательно 20 промывают 5 мл воды и 5 мл ацетона и затем сушат. Получают 0,26 г , 7-а 1ино-3- 2-(5-метш1-1,2,3,4-тетразолил)метил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты, с Т.ПЛ. (с разл.), 25

ИК- спектр (КВг) , , 1610, 1530. ; .

ЯМР-спектр (CF-jCOOD), млн.долей: 2,70 (ЗН, с, -СНз), 3,73 (2Н, с, С2-Н), 5,40 (2Н, с, Сб-НУ, CZ-H), 30 5,80, 6,12,(2Н, АВк, Гц,

1

CHjПовторяя .описанну1о,методику, из 0,462 г дифенилметилового эфира 7 амино-3 l -(5-метил-1,2,3,4-тетразолил) метштЗ-|Ь -цефем-4-карбоновой кислоты получают 0,25 г 7-амино-З- 40 1(5-метш1-1,2,3,4ттетразолил)метилJ-Дз-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. (с разл.).

ИК-спектр (КВг), sSi. 1795, 1615, 1530..45

;ЯМР-спектр (CFgCOGD), млн. долей:: 2795 (ЭН, с, -СН,), 3,90 (2Н, широкий с, Cj-H), 5,45 (2Н, с, Сб-.Н, , Cj-H), 5,57, 3,92 (2Н, АВк: Гц,

р и м е р 5. в 19 мл трифторуксусной кислоты растворяют 2,72 г 55 7-АСА, и к полученному раствору добавляют 7,1 г компл.екса трифторида рора и серного эфира и 0,75 г 1,2,4триазола. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 7 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют 15 мл воды. рН полученной смеси доводят до 3,5 добавлением 28 вес.% водного аммиака при охлаждении льдом. Выделившиеся кристаллы собирают фильтрованием, последовательно промывают 5 мл воды и 5 мл и затем сушат, получая 2,5 г 7-амино-З- 1-(1J2,4-триазолил)метилЗ-Л -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. (с разл.).

ИК-спектр .(КВг), см с-о 1610, 1530. .

ЯМР-спектр (CFgCOOD), млн,долей: 4,00 (2Н, широкий с, Сг-Н), 5,47

N (4Н, широкий с, Cg-H, , I

.

8,70 (1Н, с, ), 9,80 (1Н, с,

ю. .

П р и м е р 6, Используя тетразолы, осуществляют реакцию и обработку в соответствии с примером 4-(1) или с примером 5, в результате чего получают продукты, указанные в табл.6 Далее продукты, перечисленные в табл.6, этерифицируют и затем деэтерифицируют способом, описанным в примере 4-(2) и (3), Получают сложные эфиры и карбоновые кислоты, перечисленные в табл. 6,

П р и м е р 7. Используя указанные триазолы,. реакцию и обработку проводят в соответствии с примером 4-(1) или примером 5, получая соединения, указанные в табл. 8. Карбоновые кислоты этерифицируют способом, аналогичным описанному в примере 4-(2), получая соединения, приведенные в табл. 9 (2,72 г 7-АСА используют в качестве исходного, материала) .

Примере. Реакцию проводят в соответствии с методикой примера 4 при условиях, указанных в табл. 10, в результате чего получают соединения, перечисленные в той же таблице.

П р и м е р 9. При условиях, перечисленных в табл. 11, проводят реакцию аналогично примеру 5, получая соединения, указанные в той же таблице.

Пример 10, Повторяют реакцию и обработку по примеру 5, за исключением того, что вместо 7-АСА используют в качестве исходных веществ соединения, перечисленные в табл.12. В результате получают продукты, указанные в той же таблице.

Пример 11. В 20 мл N,N-ди(«1етилформамида суспензируют 2,96 г 7-амино-З- 2-(5-метил-1,2,3,4-тeтpaзoлш)мeтилJ -Д-цефем-4-карбоновой кислоты. Затем суспензию превращают в раствор путем добавления 1,1 г триэтиламина при охлаждении льдом. К раствору добавляют 2,7 г пивалоил оксииодида, и полученную смесь подвергают реакции при в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в смешанный растворитель, состоящий из 250 мл воды и 200 мл этилацетата, и рН доводят до 7,0 бикарбонатом цатрия. После удаления нерастворимого вещества органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магни при пониженном давлении. После промьшки остатка серным эфиром его рас воряют в 30 мл этилацетата, и раствор .1 г сухого хлористого водорода в 30 мл серного эфира добавляют к полученному раствору при охлаждении льдом и перемешивании. Выпавшие кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром. рекристаллизуют из хлороформа, получая 2,72 г (выход 60,9%) хлоргидрата пивалоилоксиметилового эфира 7-амино 3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил}- -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 149-151.с (с разл.). ИК-спектр (КВг), см- - . ; 1773 1741, 1730. .. ЯМР-спектр (dg-DMCO), млн.долей: .1,18 (9Н, с, -C(CHj)3, 2,44 (ЗН, с, -СНр, 3,60 (2Н, с, ), 5,23 (2Н, с, Cg-H, ), 5,&2 (2Н, с, .;(,78-5,92(2.H, m,-COOCHj,0-) Подвергают описанным реакциям 7-амино-З- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразол1ш)метил -й-цефем-4-карбоновую кислоту или 7-амино-3-{(3-хлор-1,2, 4-триазолил)метил -Ь -цефем-4-карбоновую кислоту, за исключением того, что К,Ы-диметилформамид и триэтиламид заменяют ацетоном и 1,8-диазабицикло (5,4.0)-индвцен-7 (ПБИ)

соответственно. Получают соединения приведенные в табл. 13 - 15 с выходом 65 - 90%.

Пример 12. (1) В 40 мл безводного хлористого метилена растворяют 2,72 г 2-(2-трет-амилоксикар.боксамидотиазол-4-ил)-уксусной кислоты и к раствору добавляют 1,06 г. N-метилморфолина, после чего реакционную смесь охлаждают до -35 С. Затем добавляют 1,12 г этилхлоркарбоната, и реакцию осуществляют при (-35) - (-25)°С в течение полутора часов. К реакционной смеси добавляют 4,62 г дифеннлметиловогю эфира 7-амино-З- 2-(5-метил-1,2,3,4тетразолш1)метил -й-цефем-4-карбоновой кислотьг и реакцию осуществляют при (-30) - (-20)0 в течение 1 ч и затем при (-1-0) - (10) С в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в смеси 40 мл этилацетата и 30 мл воды. Органический слой отделяют, вновь смешивают с 30 мл воды и регулируют рН до 1,5 добавлением двунормальной соляной кислоты при охлаждении льдом. Органический слой отделяют, смешивают с 30 мл воды и регулируют до рН 7,0 добавлением бикарбоната натрия при охлаждении льдом. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир, и полученные кристаллы собирают фильтрованием. .Их тщательно промывают серным эфиром и сушат, получая 6,52 г (выход 91,1%) дифенилметилового сложного эфира (2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)aцeтaмидaJ3-{ 2- ( 5-метил-1,2,3,4-тетразолил) метил -& -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 103-105°С при разл. ИК-спектр (КВг). . ,,1780, 1720, 1675. ЯМР-спектр (CDClj), млн.долей: 0,90 (ЗН, t, Гц, СН ПН.-С-), 1,48 (6Н, с, -СО-0-), 1,92 (2П, к, Гц, СНдСН -С-), 2,44 (ЗН, с, МV «. J ), 3,08 (2Н, широкий с, ),

N-T-CHo3,62 (2Н, с. Д,85 ,(1Н,

S d: Гц, CfH), 5,50-5,90

Ч

(ЗН, m, .Су-Н), 6,53 (1Н, с, Ш2х ),6,88 (1Н, с, СН-),; to

7,25 (ЮН, с,/Оу X 2).

В 30 мл безводного бензола суспензируют 2,72 г 2-(2-трет. tS амилоксикарбокс&мидотиазол-4-ил) уксусной кислоты, и к суспензии при охлаждении льдом добавляют 2,54 г оксазолилхлорида, после чего в полученной смеси проводят реак- 20 цию при указанной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток растворяют в 5 мл безводного хло- 25 ристого метилена. Полученную смесь по каплям вводят в раствор 4,62 г дифенилметилового сложного фира 7-амино-3- 2-(5-метил-1,2, 3,4,-тетразолил)метилТ- -цефем- 30 4-ка|)боновой кислоты и 1,21 г диметиламилина в АО мл безводного метиленхлорида при (-50) - (-45)с. После завершения добавления по каплям вполученной смеси проводят реак-з5 цию при в течение 30 мин,

при (-20) - ( в течение 30 мин и затем при в течение 30 мин. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, и 40 полученный остаток растворяют в 40 мл этилацетата и 30 мл воды, после, чего органический слой отделяют. К органическому слою вновь добавляют 30 мл воды, и рН полученной смеси доводят 45 до 1,5 добавлением при охлаждении льдом двунормальной соляной кислоты. Затем органический слой . отделяют, и к нему добавляют 30 мл воды, после

чего ,рН полученной смеси доводят 50 до 7,0 добавлением бикарбоната натрия при охлаждении льдом. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при понижен- 55 ном давлении. К полученному остатку добавляют серный эфир, и кристаллы, выпавшие 3 осадок, собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и затем сушат, получая 6,69 г (выход 93,5%) дифенилметилового эфира (2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)ацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -& цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 103-105°С при разл.

Физические свойства полученного соединения (ИК- и ЯМР-спектры) идентичны свойствам предьщущего соединения.

(2). В смешанном растворителе из 32 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл анизола растворяют .6,52 г дифенилметилового эфира (2- . трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4ил)ацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил -Л-цефем-4-карбоновой кислоты, полученного в соответствии с примером 12 (1). Реакция в растворе идет при комнаткой температуре в течение 2 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Добавляют к остатку серный эфир, и полученные кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и сушат, получая 4,61 г (выход . . 92,1%) трифторуксуснокислой соли 7-f2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо (5-метш1-1,2,3,4-тетразолил) метйл -Д-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 184-187С (при разл.).

ИК-спектр (КВг), ) .тЗ, 1655, 1630.

ЯМР-спектр (d,DMCO), млн.долей:

О

сн.

.с, I

(ЗН

3,45 (4Н, широ N

N.

5,08 (1Н, g.

кий с. С-s

Гц, Cfi-H), 5,50-5,90 (ЗН, м,

S Н

8,96 (1Н, g, Гц, -CONH-).

Аналогичным способом получают трифторуксуснокислую соль (2аминотиазол 4-ил ) ацетамидо -3-ацетмидометил-Д -цефем-4-карбоновойкислоты, т.пл. 153-154с (с разл.).

(3). В 50 мл воды суспензируют 5,5 г трифторуксуснокислой соли (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо (5-метил-1,2,3,4-тетразолил) метил I-iv -цефем-А-карбоновой кисло и к суспензии при охлаждении льдом медленно добавляют 20 мл однонормал ной водной гидроокиси натрия. Реак ционную смесь очищают на хроматографической колонке с амберлитом ХАД-2 (растворитель - вода), и элю выпаривают досуха, получая 4,1 г (вькод 88,4%) (2-аминотиазолил)ацетамидоЗ-3-1 2-(5-метил-1,2,3, тетразолил)-метил j-Д -цефем-4-карб силата натрия с т.пл. 182-187°С (с разл.). ИК-спектр (КВг), см . 1660,1610. . ЯМР-спектр (), млн. доле 2,.41 (ЗК, с, -СН), 3,40 (2Н, широ :, ), 3,62 (2Н, с, кий с, 5 4,93 (1Н, g, Гц, Cg-H), 5,25-6,02 (ЗН, и, Сг-Н, ртг N-rr6,09 (1Н, с, А, ),8,80 (1Н, g, S Н Гц, -CONH-). Аналогичным способом получают . (2-аминатиазол-4-ил)ацетамидоТ З-ацетамидометил-ЬЗ.-цефем-4-карбокоилат натрия. Т.пл. продукта 155158С (с разл.). ИК-спектр, (КВг), : т) 175 1680, 1590. ЯМР-спектр (ВдО), млн.долей: 1,98 (ЗН, с, -COCHj), 3,16, 3,56 (2Н, АВк, Гц, Cj-H), 3,52,(2Н, )3,84, 4,15 (2П, АВк: Гц, I )5,02 (1Н, g, . . С«-Н), 5,57 (1Н, g, Гц, Су-Н), 6,40 (1Н, с, Ж ) S Н П р и м е р 13. (1). в 30 мл безводного хлористого метилена растворяют 2,72 г 2-(2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)уксусной кислоты и добавляют 1,06 г . N-метилморфолина, после чего реакционную смесь охлаждают до -35°С. Затем добавляют 1,12 г этилхлоркарб ната, и реакцию проводят при (-35) (-25)С в течение 1,5 ч, после чего реакционную смесь охлаждают до (-40)°С. С другой стороны, в 30 мл безводного метилена суспензируют 2,96 г 6-амино-3- 2-(5-метил-1,2,3,4тeтpaзoлил)-мeтилj-Л -цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты, и к суспензии при охлаждении льдом добавляют 6,1 г N,0бис(триметилсилил)ацетамида. После добавления проводят реакцию в полу-ченной смеси при 5-10°С В течение 40 мин до получения гомогенного раствора. Раствор по каплям добавляют к приготовленной реакционной смеси, поддерживая при этом температуру в пределах (-40) - (-30)°С. После окончания закапывания в реакционнойсмеси проводят реакцию при (-30) (-20)°С в течение 1 ч и затем при (-10) - (10) С в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 40 мл этилацетата и 40 мл воды для растворения остатка. рН регулируют до 7,5 бикарбонатом натрия при охлаждении льдом. Водный слой отделяют, смешивают с 4Ъ мл этилацетата и регулируют до рН 2,0. добавлением двунормальной соляной кислоты с охлаждением льдом. Затем органический слой отделяют, промывают 30 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая 5,07 г. (выход 92,2%) (2-трет.-амилоксикарбоксамид.отиазол-4-ил)ацетамидо |3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолш1) метил -Д -цефем-А-карбоновой кислоты с т.пл. 138-142°С. (с разл.). ИК-спектр (КВг), 775,. J720, 1675. ЯМР-спектр (dg DMCO), млн.долей: 0,88 (ЗН, t, Гц, СН,СН -6-), СИ, 1,40 (6Н, с, -С- ), 1,79 (2Н, k, Гц, CHjCHj-C-), 2,45 (ЗН, с, N,-CH4, I1,3,46 (2Н, широкий с, С,,-Н), трСНо3,54 (2Н, с, J 5,08 (1Н, g, й 1 Гц, ), 5,61 (2Н 5,77 (1Н, g,. Гц, Cj-H), 6,76 (1 1Г с, Дч. ), 8,75 (1Н, g, Гц, S И -COONH-), (2). В смеси растворителей из 25 мл трифторуксусной кислоты и 8 м анизола растворяют 5,07 г (2трет.-амш1оксикарбоксамидотиазол-4ил)-ацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3, тетразолил)метил1-Д-цефем-4-карбон вой кислоты, полученной в части (1) Реакция в полученном растворе идет при комнатной температуре в течение 30 мин. После зав,ершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют серный эфир, после чего полученные кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и сушат, получая 4,72 г (выход 93,1 трифторуксуснокислой соли (2аминртиазол-4-ил)ацетамидо -3-f2-(5 метил-1,2,3,4-тетразолил)метил .-цвфем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 184-187°С (с разл.): Физические свойст1ва (ИК- и ЯМРспектры) этого соединения идентичны физическим свойствам продукта, полу -ченного в примере 12(2). П р и м ер14. Используя в качестве исходных соединения, перечис ленные в табл. 16 и проводя реакци в соответствии с примерами 12 или 1 получают указанные в той же таблице соединения. П р и. м е р 15. В 27 мл К,Н-диметилформамида растворяют 5,5 г . (2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)ацетамидо2 (5-метил 1,2,, 3,4-тетразолш1) метил -ft -цефем4-карбоновой кислоты, полученной в примере 13-(1). Затем при охлажде нии льдом к раствору добавляют . 1 г триэтиламина и 2,9 г пивалоилок симетилйодида, и полученную смесь подвергают реакции в течениеполуча са. После завершения реакции реакционную смесь вводят в смесь растворитепей, 250 мл воды и 250 мл этилацетата, и рН смеси доводят до 7,0 бикарбонатом йатрия. Органи.ческий слой отделяют, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель затем отгоняют при пониженном давлении, полу- чая 6,02 г пивалоилоксиметилового эфира 7- 2-( 2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-шт)ацетамидоЗ.-3-Г2(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)мeтилJДз цефем-4-карбоновой кислоты в виде сьфого твердого продукта. Без очистки его растворяют в 30 мл трифторуксусной кислоты и проводят реакцию при комнатной температуре в течение получаса. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 80 мл воды и 80 мл .этилацетата, и рН.Доводят до 7,0 бикарбонатом натрия при охлаждении льдом. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, и добавляют раствор 0,8 г сухого хлористого водорода в 20 мл серного эфира при перемешивании и охлаждении льдом, в результате чего в осадок вьтадает белый порошок. Его отфильтровьюают, тщательно промывают серным эфиром и рекристаллизуют из этилацетата., получая 3,82 г хлоргидрата пивалоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо (5-метил1,2,3,4-тетразолил)метил -итцефем-4карбононой кислоты с т.пл. пл. 146148°С (с разл.). ИК-спектр (КВг), см : 1782, 1750, 1670. ЯМР-спектр (dg DMCO), млн.долей: 1,15 (9Н, с, -С(СН-)д, 2,46.(ЗН, с N CHj), 3,51. (2Н, с, ), 3,62 N . N-ipCHo-(2Н, с, и j|5,15 (1Н, g, Гц S С,-Н), 5,26-5,79(ЗН, м,. 1 : . ), 5,87 (2Н, с, -ОСНО-), 6,62 Т (1Н, с, )9,23 (1Н, g, Гц, -CONH-). . Пример 16, Подвергая исходные соединения, перечисленные в табл. 17 и 18, той же реакции, что и в примере 15, получают соединения, указанные в тех же таблицах, Пр и м е р17. Проводя реакцию ацилирования тем же способом, что и в примере 13-(1), получают 7-f2(2-хлорацетамидотиазол-4-ш1)ацетамидо -3- (3-хлор-1,2,4-триазолил)метил -й -цефем-А-карбоновую кислоту с т.пл. 120-122°С (с разл.). ИК спектр (КВг), см :9ссо 1775, 1710, 1680, 1650. . ЯМР-спектр (.d -DMCO;, млн. долей: 3,43 (2Н, с, ), 3,60 (2Н,, с, Т )4,32 (2Н, с, CfCH.,-), 5,09 Ъ- . , (1Н, g, Гц-, Cft-H), 5,05 (2Н, ; -SN ABk, .5 Гц, J . ) 5,68 (1Н, , J 5 Гц, J 8 Гц, Ср-Н), 6,97 (1Н, с, / ), 8,03 (1Н, с, NS Н -Н), 8,95 .(1Н, g, Гц, -CONH-) П р и м е р 18. (1). В 16 мл N,Nдиметилацетамида растворяют 3,15 г 2-(2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4 ил)-2-(син)-метоксииминоуксус ной кислоты, lio каплям при добавляют 1,69 г оксихлорида фосфора Полученнуй) смесь перемешивают при этой температуре в течение 1,Ь ч, и затем в раствор по каплям добавляют при.(-ЗО).- (-.20)°С 3,16 г 7-амино-3- 1(3-хлор-.1,2,4-триазолил)метил дэ цефем 4-карбоновой кислоты и 6,1 .N,0-бис(триметилсилил)ацетамида в 32 мл безводного хлористого метиле на. После добавления по каплям прово дят реакцию при этой температуре в течение 1 ч, затемпри О-10°С в течение получаса и затем при комнатной температуре в течение получа.са. После завершения реакции отгоняют при пониженном давлении метиленхлорид, и полученный остаток вводят в смесь растворителей из 80 мл воды и 100 мл этилацетата. Органический слой отделяют, добавляют 80 мл воды и затем регулируют рН до 7,0 бикарбо натом натрия. Водный слой отделяют и добавляют 80 мл зтилацетата, после чего рН доводят до 1,5 двунормапьной соляной кислотой при охлаждении льдом. Органический слой отделяют, последовательно промывают 50 мл воды и 50 мл насьщенного водного раствора хлористого, натрия и сушат над безвод ным сульфатом магния. Затем раствори тель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир, и полученные кристаллы отфильтровьшают. Получают 5,62 г (выход 91,8%) (2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол 4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3- (З-хлор1,2,4-триазолил)метил -Л-цефем-4карбоновой кислоты с т.пл. 198-200 С (с разл.). ИК-спектр (КВг), см :-) , 1720, 1670. . .ЯМР-спектр (d -DMCG), млн.долей: 0,89 (3H,T, Гц, , СНз 1,44 (6 Н, с, -С- ), 1,78 (2Н, к: Гц, ,), 3,45 (2Н, широкий с, C-j-H), 3,87 (ЗН, с, -ОСНз), 4,96-5,40 (ЗН, м, J Сб-Н-), 5,82 (1Н, gg, Гц, Гц, Су-Н), 7,24 (1Н, S, .1ГN /Ч ),8,02 (1Н, с, -Н), S Н Ъ1 9,61 (1Н, g, Гц, -CONH-), 11,79 (1Н, широкий с, -CONH-). (2). В 30 мл трифторуксусной кислоты растворяют 5,62 г (2-трет.амилоксикарбокса1 одотиазол-4-Ш1)-2(син)-метоксииминоацетамидо -3-(3хлор-1,2,4-триазолил)метш1 -Л -цефем4-карбоновой кислоты, полученнойв части (1), и реакцию осуществляют при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции растворитель отгоняютпри пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир, полученные кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и сушат, в результа те чего получали 5,23 г (выход 93,1%) трифторуксуснокислой соли (2- аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидоЗ-3-(3-хлор-1,2,4-триазолйл)метил -Д-цефем-4-карбоновой кислоты с Т.Ш1. (с разл.). ИК-спектр (КВг), : 1778, 1715, 1670, 1630. ЯМК-спектр .(dg-DMCO), млн.долей: 3,48 (2Н, широкий с, ), 3,93 (ЗН, С, -ОСН-),4,98-5,42(ЗН, м, СН2С -Н), 5,78 (1Н. gg, Гц, Гц, ), 6,91 (1Н, с. х)|3,02 (1Н. с,.,Ш, 9,74 О Н 1 (1Н, g, , -CONH-). Пример 19.1 (1). В 40 мл безводного хлористого метилена растворяют 3,15 г 2-(2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси иминоуксусной кислоты и добавляют 1,Q6 г N-метилморфолина, после чего .реакционную смесь охлаждают до -35 С Затем 1,12 г этилхлоркарбоната добавляют к смеси, и в полученной смеси проводили реакцию при (-35) (-25)°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляют 4,62 г дифенилметилового эфира 7-амино-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -Д цефем-4-карбоновой кислоты, и проводят реакцию при (-30) - (-20) С в те чение 1 ч. Затем температуру медленно повышают и реакцию дополнительно проводят при комнатной температуре в течение 3ч. После завершения реак ции отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют 50 мл этилацетата и 40 мл воды для. его растворения. Органический слой отделяют, вновь добавляют 40 мл воды и регулируют рН до 1,5 добавлением двухнормальной соляной кислоты и при охлаждении льдом. Затем органический .слой отделяют и добавляют 40 мл воды после чего доводят рН до 7,0 бикарбо натом натрия при охлаждении льдом. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния, посл чего отгоняют растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир, и полученные кристаллы отфильтровыйают, в результате чего получают 7,06 г (выход 93,0%) дйфени метилового эфира (2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)-2-(син) метоксииминоацетамидоЗ (5-метил 1., 2,3,4-тетразолил)метил -Д -цефем-4 карбоновой кислоты, имеющего т.пл. 94-99 0 (с разл.).. -,ИК-спектр (КВг). CM j-Oc-o 790, 1725, 1685, . ЯМ1-спектр (dg-DMCO), млн. долей: 0,87 (ЗН, т, Гц, -СН-СНЛ, 1,44 ; (6Н, с, -С- ), 1,75 (2Н, к, Гц, -СНз,СН,), 2,4 (ЗН, с, )СНз),3, (2Н, широкий с, Cg-H), 3,81 (ЗН, с, -ОСИ,), 5,15 (1Н, g, Гц, ). 5,47 (2Н, широкий с, J ), 5,87 v/rio (1Н, gg, Гц, Гц, ), 6,84 (1Н, с, СН-), 6,93-7,52 (11Н, м, г-д 2, Ч. ), 9,61 (1Н, g, Гц, - Ь Н -CONH-), 1-1,66 (.1Н, широкий с, -CONH-). (2). Соединение, полученное в части (1), поДвергают реакции и обработкетем же способом, как и в примере 12-(2), получая 5,07 г (вьрсод 91,9%) трифторуксуснокислой соли (2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо З- 2(5-метил-1,2,3,4-тетраз олил) метил Ь -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 123-125 С (с разл.). ИК-спектр (КВг) О .1720, 1635. ЯМР-спектр (CD,,OD), млн.долей: -N-yCHj), 2,45 (ЗН,.с 3,44 (2Н, широкий с, ), 3,99-(ЗН, с, -ОСН), 5,10.(1Н, g, Гц, Cg-H), 5,50, S-. . : 5,81 (2Н, АВк, Гц, .5,80 (1Н, g, Гц, ), 6,93 Х (1К, с, Д). (3) Соединение, полученное вьш1е в части (2), подвергают реакции и обработке способом, аналогичным примеру 12-(3), получая (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- (2- (5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил -Д -цефем-4-карбоксилат натрия с т.пл. 183-187 0 (с разл.). . ,- ИК-спектр (КБг), (, 1760, 665 1610. ЯЮ-спектр (d -DMCO)-DgO), млн. до2,50 (ЗН, с, СНз).3,30 (2Н, широкий с, ), 3,91 (ЗН,с, -ОСН.), 5,12 (1Н, g, J.-5 Гц, (Cg-H), 5,66 (2Н, широкий с, 1)5,74(1H,g, Гц . , л ) Су-Н), -6,83 (1Н, с, Аналогичным образом получают (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси иминоацетамидо -3- (3-хлор-1,2.4-три азолил) метил -йЗ-цефем-4-карбоксилат натрия с т.пл. 168°С (с разл.). . ИК-спектр (КВг), см : S. 1670, 1605. ЯМР-спектр (DjO), млн. долей; 3,30 (2Н, широкий с, ), 3,97 (ЗН, с, -ОСИ,), 4,93-5,60 (ЗН, м, SN ,Сб-Н), 5,77 (1Н, g, Гц -г .С ,-Н),/6,91. (1Н, с, ),7,96 ОН,.с,/)-Ш пример 20. В 25 мл воды суспензируют 6,13 г трифторуксусно- кислой соли (2 аминотиазол-4ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо 3- (3-хлор-1,2,4-триазолил)метшЛй -цефем-4-карбоновой кислоты, и к полученной суспензии добавляют бикарбонат натрия при охлаждении льдом рН суспензии доводят до 8,0, превращая суспензию в раствор. Затем рН доводят до 2,5 концентрированной соляной кислотой при той же температуре указанным образцом, в результате чего выпадают кристаллы. Кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водой, затем ацет9ном и сушат, Получая 4,71 г (выход 94,9%) (2-аминотиазол-4--ил)-2-(син)-метокси иминоацетамидоj-3- (3-хлор-1,2,4триазолил)метил -А -цефем-карбоновой кислоты с т.пл. по крайней мере . ИК-спектр (КВг), см : , 1660, 1625-. ЯМР-спектр. (dg-DMCO), млн.долей: 3,44 (2Н, широкий с, Cg-H), 3,85 (ЗН, с, -ОС%), 5,20 (2Н, широкий с, Т ), 5,20 (1Н, g, Гц, С,-Н) 5,78 (1К, gg, Гц, Гц, С,-Н), ЖА7,16 (2Н, широ6,71 (1Н, с, S Н кий с, -NH,), 8,04 (1Н, , -1S3 :9,60 (Ш, g, Гц, -CONH-). Аналогичным образом получают (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)--, г , метоксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил1,.2,3,4-тетразолш1)метил -4з-цефем4-карбоновую кислоту, с т.пл. выше 200°С. . 765, ИК-спектр (КВг), см .1660, 1625. ., П р и м е р 21. Осуществляя реакцию а.цилирования способом, аналогичным примеру 18-(1) или 19-(1),получают соединения, деречисленные в табл. 19. П р и м е р 22. Осуществляя реакцию и обработку способом, аналогичным примеру 18 или 19, получают соединения, перечисленные в табл. 20 и таблице 21. . П р и м е р 23. (1). В 50 мл безводного хлористого метилена растворяют 3,70 г 2-С2-(бензилоксикарбоксамидо) -5-хлортиазол-4-ил -2- (син) - . метоксииминоуксусной кисл.оты, и . к раствору добавляют 1,06 г N-метилморфолина. Реакционную смесь охлаждают до , затем добавляют 1,12 г этилхлоркарбоната, и полученную смесь подвергают реакции при (-30) (-20) С в течение 2 ч. Затем по каплям добавляют раствор 4,37 г дифенилметилового эфира 7-амино-З-ацетамидометил- -цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл безводного хлороформа. Полученная смесь реагирует при (-20) (-10)°С в течение 1 ч и затем - при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток растворяют в 50 мл этилацетата и 40 мл воды, после чего органический слой отделяют. Вновь к органическому слою добавляют 40 мл воды и рН его регулируют до. 1,5 двунормальной соляной кислотой при охлаждении льдом. Органический слой отделяют и сушат над безвоД ным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к остатку добавляют серный эфир. Получаемые кристаллы отфильтровывают. В результате получают 6,50 г (выход 82,4%) дифенилметилового эфира (2-бензилоксикарбоксиамидо)5-хлортиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо -3-ацетамидометил-& - цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 132-136°С (с разл.). ... ИК-спектр (КВг), см ,: 1720,-1680-1640. ; ЯМР-спектр (dg-DMCO), млн.долей: 1,85 (ЗН, с, ,), 3,51 (2Н, широ0кий с, ), 3,71-4,35 (2Н, м, (,J3,89 (ЗН, с, -ОСИ,), 5,14 (1Н, g, Гц, Cg-H), 5,21 (2Н, с, (. dd, Гц, :СН-), 6,98-7,67 Су-Н) 6,88 О) X 3), 7,78-8,21 (16 Г, , -NHCO-), 9,69 (1Н, g, Гц (1Н, м -CONH-). . (2). В 15 мл анизола растворяют 0,79 г дифенилметилового эфира Г2-(бензилоксикарбоксамидо)-5-хлорти.азол-4-ил1-2-(син)-метоксииминоацетамидоТ-З-ацетамидометил-й-цефем4-карб,оновой кислоты, и к полученному раствору при охлаждении льдом добавляют 1,33 г хлорида алюминия. Полу ченная смесь реагирует при 5-10°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь добавляют к 30 мл ледяной воды и регулируют рН до 7,5 добавлением бикарг боната натрия. Нераствор |1мые вещества отделяют фильтрованием. Фильтрат промывают 30 мл этилацетата и добавляют 50 мл мётилэтилкетона, после чего рН доводят до 2,0 двунормальной соляной кислотой. Органический слой отделяют, промывают 30 мл насьщенного водного раствора хлористого наТрия и сушат над безводным судьфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к остатку добавляют серный эфир. Получаемые кристаллы отфильтровывают, в результате чего получают 0,37 г (выход 75,,7%) (2-амино-5-хлор-тиазол4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетами-г до -3-ацетамидометил-й -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 148-152с (с разл.). ИК-спектр (КВг), см : 1710, 1680-1620. ЯМР-спектр (d -DMCO), млн,долей: 1,83 (ЗН, с, -СОСНэ), 3,42 (2Н, широ-. кий с, Cj-H), 3,84 (ЗН, с, -ОСН), . . , S ,3,70-4,22 (2Н, м, .1 , ),.5,02 .(1Н, g, Гц,. ), 5,67 (1Н, g, Гц, ), 7,85-8,21 (1Н, м, -NHCO-), 9,46 (1Н, g, Гц, -CONH-). . П р и ме р24(1). Повторяют методику проведения реакции и обработку, аналогичную примеру 19-(1) и (2), за исключением того, что бе- . рут 2-(тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоуксуснуй кислоту вместо 2-(2трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4ил)-2-(син)-метоксииминоуксусной кислоты. В результате получают соединения, перечисленные в табл. 22 и 23. Прим ер 25. (1). В 30 мл Ы,К-диметилформамида растворяют 6,13 г (2-трет.-амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо -3-|(3-хлор1,2,4-триазолил) метил-Л -цефем-4карбоновой к.ислоты, и к полученному раствору при охлаждении льдом добавляют 2,9 пивалоилоксиметилйодида и 1 г триэтиламина. Полученная смесь реагирует в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь вводят в смешанный растворитель из 300 мл воды и 300 мл этилацетата, и рН доводят до 7,0 добавлением бикарбоната натрия. Затем органический слой отделя1{)т, последовательно промывают 100 мл воды и 100 мл насьщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют диизопропило-вьй простой эфир, и получающиеся кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают диизопропиловым простым эфиром и сушат. Получают 6,6 г (выход 90,8%) пивалоилоксиметилового эфира 7- 2-(2-трет4амилоксикарбоксамидотиаэол-4-ил)-2(син)-метоксйиминоацетамидо -(3хлор-1,2,4-триаэолил) -метил1-u -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (КВг), см , , 1720, 1675. ЯМР-спектр (MDCZj), млн.долей: 0,96 (ЗН, т, Гц, ), 1,30 31 с, -С(СН,),), 1,57 (6Н, с, -С- ), 1,91 (2Н, k, Гц, -CHjCH (2Н, широкий- с, Cj-H), 4,02 4,89-5,34 (ЗН, м. (ЗН, с, -ОСИ,) SS СИ Рб ,70-6,2 7|(ЗН, N-JС -Н), 7,14 (1Н, с, VSJ,7,90 , 9,31 (1Н, g, -CONH-). (2). В 33 мл трифторуксусной кислоты растворяют 6,6 г пивалоилок симетилового эфира (2-трет.амилоксикарбоксамидотиазол-4-ил)-2(син)-метрксииминоацетамидо -3(3-хлор-1,2,4-триазолил)-метил -& цефем-4-карбоновой кислоты, и полученная смесь реагирует при комнатно температуре в течение получаса. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к остатку добавляют 80 мл во ды и 80 мл этилацетата, после чего рН полученного раствора доводят . до 7,0 бикарбонатом натрия при охлаждении льдом. Органический слой отделяют, сушат-над безводным сульфатом магния и Добавляют раство сухого хлористого водорода в серном эфире при охлаждении льдом. В резул тате в осадок выделяется бельй порошок. Последний отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и сушат. Получают 5,2 г (выход 88,2 хлоргидрата пивалоилоксиметилового эфира 7-.2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо -3t( 3-хлор-1,2,4-триаз олил)метил -& цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 134-136 с (с разл.). ИК-спектр (КВг). см 1755, 1680. ЯМР-спектр (dg-DMCO), млн.Долей 1,17 (9Н, с, -С(СНз),), 3,49 (2Н, широкий с, Cj-H), 3,93 (ЗН, с, -ОСН,), 4,95-5,40 (ЗН, м, I - снаСб-Н), 5,60-6,02 (ЗН, м, -СООСН -, 1Н, с, сГЛт) ), 6,91 (11 S Н 179 7 (1Н, с,. 8,83 (1Н, g, , -CONH-). Пример 26. К смешанному растворителю, состоящему из 8 мл безводного хлористого метилена и 2,2 мл N,N-димeтилaцeтaмидa добавляют 3,7 г оксихлорида фосфора при 0-5 С, и затем полученную смесь подвергают реакции при той же температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до (-15) (-10)С и добавляют 2,4 г 2-(2-аминотиазол-2-ил)-2-(син)-метоксииминоуксусной кислоты,, и полученную смесь подвергают реакции при той же температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси при -10 С по каплям добавляют раствор 4,47 г хлоргидрата пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-З- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -Л -цефем-4-карбоновой кислоты и 1,01 г триэтиламинав 20 мл безводного хлористого метилена. После закапьшания смесь реагирует при в течение 30 мин, при в течение 30 мин и затем при комнатной температуре 30 мин. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к остатку добавляют 50 мл воды и 50 мл этилацетата, после чего рН доводят до 7,0 бикарбонатом натрия. Органический слой отделяют, последовательно промывают 30 мл воды и 30 мл насьш(енного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и к остатку добавляют серный эфир. Полученные кристаллы собирают фильтрованием. В результате получают 5,1 г (выход 86%) пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо1-31 2-( 5-метил-1,2,3,4-тетразолил) метил -й -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.127-128°С (с разл.). ИК-спектр (КВг) , , 17JO, 743, 16757 . . П р и м е р 27. Осуществляя реакцию по примеру 14 или 15 и используя в качестве исходных соединений соединения, перечисленные в табл..24 27, получают соответствующие соединения, указанные в тех же таблицах. П р и м е р 28. Реакцию и обработку проводят .тем же способом, что и в примере 25-(1), получая соединение, указанное в табл. 28. Пример 29. Раствор 2,5 г цигидрата мезитиленсульфоксилата в 20 мл этилацетата добавляют к рас вору 5,93 г пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо1-3 2- ( 5-метил-1,2,3,4-тетразолил ) мети Д -цефем-4-карбоновой кислоты в 50 этилацетата. Выпавшие в осадок кри таллы отфильтровывают, промывают зтилацетатом и сушат, получая 7,39 (выход 93,2%) соли мезитиленсульфо кислоты и пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидб -3 2(5-метил-1,2,3,4-тетразол)метил1 з-цефем-4-карбоновой кислоты с т. 218-2200с (при разл.). - - 1782 ИК-спектр (КВг), см 1745, 1680. . ЯМР-спектр (), млн.доле 1,15 (9Н, с, -С(СН)з), 2,14 (ЗГ, 2,43 (ЗН, с,/), 2, СНз (6Н, с,-(О),52 (2Н,широкий С2-Н), 3,93 (ЗН, с, -ОСН), 5,20 (1Н, g, Гц, ), 5,56 (2Н, широкий c,.J -, ).5,78 (1Н, gg, LH-i. Гц, Гц, Су-Н), 5,.85 (2Н, с, -COOCH,jO-), 6,50 (ЗН, широкий с ),6,93 6,75 (2Н, с, . 8 J о ti -CONH-). П р им е р 30. (1). В 5 мл N,N диметилацетамида растворяют-2,4 г 2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син) метоксииминоуксусной кислоты и в п лученную смесь при (-lO) - (-50)С по каплям добавляют 1,7 г оксихлорида фосфора после чего полученна 734 . смесь реагирует при (-5) - (0)С в течение 1 ч. С другой стороны, 5 г соли щавелевой кислоты и пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-З 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -Л -цефем-4-карбоновой кислоты суспензируют в 35 мл зтилацетата и в полученную суспензию добавляют 1,01 г триэтиламина при -30 С. К полученной смеси прибавляют по . . каплям полученную ранее реакционную смесь при-(-30) - (-20)0, и смесь реагирует при зтой же температуре в течение 1 ч. После завершения реакции в реакционную смесь добавляют 12 нл воды и отделяют органический слой. Затем к не|му, добавляют 12 мл воды и доводят рН смеси до 4,0 бикарбонатом натрия. Органический слой отделяют и высушивают над безводньпч сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при- пониженном давлении. К остатку прибавляют серный эфир, отфильтровывают кристаллы и получают ,65 г(выход 91%) пивалоилоксиметило- вого эфира (2-фopмaмидoтиaзoл4-ил)-2-(cин)-мeтoкcииминoaцeтaмидoД (5-метил-1 ,2,3,4-тетразолил)метил -АЗ-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 132-135 С. ИК-спектр (КВг) (. П85, 1752, 1600.. . ЯМР-спектр (d -DMCO), млн.долей: 1,20 (9Н, с, -С(СНз)э), 2,51 (ЗН, с, ),3,61 (2Н, широкий с, ), 3,97 (ЗН, с, -OCHj), 5,38 (1Н, d, J 5 Гц, Cg-H), 5,77 (2Н, широкий с, СН2-)6,05 (2Н, с,-ОСН20-), 6,11 (1Н, gg, Гц, Гц, Су-Н), 7,60 тгИГ-1 (1Н, с, А 8.73 (1Н, c,l| S Н О 10,00 (1Н, g, J-8 Гц, -CONH-), 12,63 (1Н, широкий с, C.ONH). Таким же образом можно получить следующие соединения: 1-Пивапоилоксиэтиловый эфир (2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидоЗ -3-(3-хлор1,2,4-триазолил)метил -Л -цефем-4карбоновой кислоты (рекристаллизованный из метанола). Т.пл. 151-154с. .ИК-спектр (КВг), см 1745, 1680. ЯМР-спектр (dg-DMCO), млн.долей: 1.17(9Н, с,.-СССН),), 1,53 (ЗН, д -СН-) Гц, I ), 3,50 (2Н, шкрокирс Шз С,-Н), 3,90 (ЗН, с, -OCHj), 4,93-5, . sx. . . (ЗН, м, Cg-H) I),5,92 (1Н, дд . . , Гц, Гц, ), 6,83-7,08 ТГ ч (1Н, м, -СН- ), 7,40(1Н, с. , СН, .. S Н Nv .8,04 (1Н, с /У-Н), 8,50 (.1Н, с ) ТЧ | :9,75 (1И, д, Гц, -CONH-) О .... . . ; - . . 12,64 (1Н, широкий с, -CONH-). 1-Пивалоилоксиэтиловый, эфир (2-формамидотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацеТамидо -3- 2(5-метил-1,2,3,4-тетразолил) -метил Д -цефем-4-кар.боновой .кислоты (рекристаллизованный из метанола). Т.пл. 203-205 с (с разл.). ИК-спектр (КВг), :... . 1750, 1680. ЯМР-спектр (а,-ПМСО)млн.долей: 1.18(9Н, с, -С(СНрз), Т,53 (ЗН,д, .. N. Гц, - с Н - ), 2, 50 ( ЗН, с. --CH снз . . N 3,71 (2Н, широкий синглет, ), 4,00 (ЗН, с, -ОСНз),- 5,35 (1Н, д, Гц, Cg-H), 5,6.8 (2Н, широкий с , ::- :.-: / I ), 6,02.(1Н, дд, Гц, J ртт - П2. . 9 Гц, Су-Н), 7,08 (in, м,-СН. ), N-n- , .СНэ 7,58 (1Н, с, 1 ), 8,70 (1Н, .с, нг S Н- . . V-y, 9,99 С1Н, д, Гц, -CONH1270(1Н, широкий с, -CONH-). (2). В 66 мл метанола суспензир .ют 6,55 I 1-пивалоилоксиэтилового . эфира (2-формамидотиазол-4-ил 2-(син.)-метоксииминоацетамидо1-3(3-хл6р-1,2,4-триазолил)метил -А цефем-4-карбонов6й кислоты и при охлаждении льдом в смесь добавляют 4,2 мл 12 Н. соляной кислоты, посл чего реакционная смесь реагирует п 5-10. С в течение 2 ч. После заверш ния реакции реакционную смесь вводя 736 в 660 мл воды. Затем рН смеси доводят до 5,0 бикарбонатом натрия, выпавшие кристаллы собирают фильтрованием и получают 5,73 г (вькод 91,4%) 1-пивалоилоксиэтилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси-. иминоацетамидо -3- (З-хлор-1,2,4триазолил) -метил - & -цефем-4-карбоновой кислоты с Т.пл. 145-147С. Аналоги.чным способом получали следующие соединения: Пивалоилоксиметиловый эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,,4тетразолил)метил -Л-цефем-4-карбоноврй кислоты. Т.пл. 127-128 С (с разл.). 1-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7-12(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси.иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил -ЛЗ-4-карбоновой кислоты. Т.пл. 127-130°С (с разл.). Физические свойства (ИК и ЯМР) этих соединений идентичны этим свойствам продукта, полученного в примере 27. При мер 31. (1). Таким же способом, как в примере 14; или 15, получают Пивалоилоксиметиловый эфир 7-(2- (2-аминотиазол-4-ил)-2- (син) этоксииминоацетамйдо -3- 2-(5-метил1,2,3,4-тетразол)-метил -U-цефем-4карбоновой кислоты. Т.пл. 99-102 0 (с разл.). . . ИК-спектр (КВг)см : - с-о 1-785, 1745, 1675, .1615. (2). По способу, описанному в примере 18,. из соединения, полученного в части (1), получают соль мезитиленсульфокислоты и пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-этоксииминоацетамидо -3- 2- (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -& цефем-4-карбоновой кислоты. Т.пл.190°С. . ИК-спектр (КВг), о 1780, 174.5, 1680. . Пример 32. При тех же условиях, что и в примерах .12-31, получают следующие целевые соединения-: Трифторуксуснокислая соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииминоацетамидоЗ-3- 2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метилЗ-й-цефем-4-карбоновой кислоты, Т.пл. 175 С (с разл.). ИК-спектр (КВг), 1770 1680, 1630. Трифторуксуснокислая соль 7- 2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син) -ок,си- иминоацетамидо -3-бензил-Л -цефем-4карбоновой кислоты, т.пл. 139°С (с разл.). ИК-спектр (КВг), см : -)с-о 1760 1710, 1660. . .ХЛортидрат пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-оксиимйноацетамидо -З- L2(5-метил-1,2,3,4-тeтpaзoлил)мeтилJ 1 -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 142-145°С (с разл.). ЦК-спектр (КВг), - 1785 1750, 1675.. , ; 7- 2-(2-Фениламинотиазол-4-ил) ацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил1 .фем-4-карбоно Л вая кислота, т.пл. t65-169С . (с разл.). . ИК-спектр (КВг), см , 1660, 1625. . П р и м е р 33. В соответствии с указанной рецептурой предварительно смешивают и растирают основной компонент с молочным сахаром, К смеси добавляют водный раствор оксипропиЛцеллюлозы. Полученную смесь замешивают j сушат и порошкуют. Порошок смешивают -с стеаратом магния, предва рительно растертого с крахмалом, и затем полученную смесь таблетируют. Рецептура содержит следующие компоненты, мг: . Хлоргидрат пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2(снн)-метоксииминоацетамидо -3- 2,-( 5-метил-1., 2,3,4тетразолил)метил -йЗ-цефем4-карбоновой кислоты 1 30 Молочный сахар .20 Крахмал -44 . Оксипропилцеллюлоза5,4 Стеарат магния 2 00 мг/таб летка Аналогично могут быть приготовлены таблетки при использовании вместо указанного активного соединения других соединений. Пример 34. В соответствии с приведенной рецептурой часть крахмала и стеарат магния смешивают и растирают в ступке, и полученньш порошок смешивают с остаточным количес вом крахмала, оксипропилцеллюлозой основным компонентом. Полученную результате смесь формуют в капсу, используя стандартный способ каплирования. Рецептура имеет .следуюй состав, мг: Хпоргидрат пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-. тетразрлил)метил- -&з -цефем4-карбоновой кислоты 136 Крахмал .54 Оксипропилцеллюлоза6 Стеарат магния4 200 мг/кап сула Используя вместо указанного в. рептуре другие, соединения, аналогичм образом получают капсулы. Приме р .35. В соответствии приведеннойрецептурой основной мпонент предварительно смешивают растирают в ступке с молочным сахам. К смеси добавляют водный раствор сипропиЛцеллюяозы. Полученную есь замешивают, сушат и порошкуют. рошок смешивают со стеаратом магя, предварительно растертьм с крахлом, и затем полученную смесь табтируют. Готовят рецептуру следующего соста,, мг: Соль мезитиленсульфокислоты и пивалоилоксиметилового сложного эфира 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -З 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -U-цефем-4карбоновой кислоты 130 Молочньш сахар. 44 Оксипропилцеллюяоза 5,4 Стеарат магния . 0,6 - 200 мг/табИспользуя вместо указанного другие единения, аналогичным способом лучают таблетки. П р и м ер 36. Следуя указанной цептуре смешивают и растирают ступке часть крахмала и стеарат гния, и полученный порошок затем ешивают с оставшимся количеством ахмала, оксипропилцеллюлозой и основным компонентом. Полученную смес формуют в виде капсул, используя стандартный способ капсулирования. Готовят слудующую рецептуру, мг Соль мезитиленсульфокис- . . лоты и пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -Д -цефем-4карбоновой кислоты 136 Крахмал54

Оксипропилцеллншоза 6 Стеарат магния, 4

200 мг/

. /капсула

Используя вместо указанного другие, соединения, аналогичным способом го- 20 товят другие капсулированные составы. Пример37. Смесь бикарбоната натрия с (2-аминотиазол-4-ил)2-(син)-метоксииминоацетамидо1-3 2-(5-метил-1,2,3,4-тeтpaзoлил)мeтиJJ- 25

д 3-цефем-4-карбоновой кислоты обрабатывают стандартным способом, получая вымораживанием высушенную и стерилизованную соль натрия. 1 г (активность) соли натрия растворяют в 20 мл физиологического солевого раствора, получая инъекцию.

П р и м е р 38. 1 г (активность) высушенного вымораживанием продукта, приготовленного в примере 37, растворяют в 4 мл 0,5% (вес/объем) водного раствора хлоргидрата лигнокаина, получая разбавляемую инъекцию.

Пример 39. 1 г (активность) высушенного вымораживанием продукта, полученного в препаративном примере 5 растворяют в 20 мп 5% раствора глюкозы, получая инъекцию.

Кроме того, другие предлагаемые соединения (свободные карбоновые кислоты) формулы 1 также могут формоваться в соответствующие высушенные вымораживанием продукты (соли натрия) или инъекции способами, аналогичными описанным в примерах 37-39.

43

-т-А-СОТ И-т-Г

нс1.щкЧ ,R

J

44

COOR Г.ППН

СНз

Испытуемое соединение

N

H - VC-CONH , , ,

TY

II1 N.j

S I

ПГ.Н.СООН

ОСНз

(СИН)

N

H.C-CO.H-j

S ,,,,

ОСНзСООН . N С1

(СИН)

0 -f CHzl HCOH

BF,-

Бутиронитрил

2-Метилбутиронитршт

3-Этоксипропионитрил - Акрилонитрил

Цианоуксусная кислота

Бензилцианид

EtgO

Этилцианоацетат

Хлорацетонитрил

Продолжение табл.З лД,, г/кг

з,о

СНз

Таблица4

,10

соон

1795, 1635,

168-170 (разл.) 1610, 1520

1795,1635

170-172 (разл.)

1620,1530

1800,1640,

СН 173-175 (разя.)

1610,1530

1800, 1650

165-167

, (разл.) 1615, 1,525

192-195

(разл.)

снИо) ;85-19о

-/ (разл.)

СН СООСН СН 185-190

1785, 1730 (разл.) 1610, 1530

1790, 1650

185-190 (разл.) 1610, 1520

. - комплекс трифторида бора и серного эфира. Реакцию ведут в ацетонитриле.

S,

ТаблицаЗ

;zi-if7--

II Tt.

АИ

;

CO

з: Ь

ca

.

П1 uni -Y

,.г zv., J i

y

2

Z r

00

«4

о

к п) у. «а ж

Ж О

о cr, и

ю

fe . о

cvl ,

см

о

N

tNl

о; п) ж f- п)

X

ж о

ж о

82

о ON

о

О (П

to

fe о

Uj

и

in

r I-

vO

(S

33 О

tvl

к о о о о

гм

Ж

о

r«4 33 О

IJ

PQ I

LO I

см г

CSJ

NI

g

-NСЯ

ей -ч j3 г м м I

о чоЯ О (N

лv

ел . л ел г

ON .

cJ «ч (Ч

т;

ffi да 10

i

СЧ CN

Q

/ч

О о

f

о t

л Гм .

f LO о со

с; со

LO П)

ч) о,

00 с; Г-- со I л ш а г -

t-. PQ

1-i

f

-- со Щ «л

I Ж

NI Iг

и ч я и N

лЧ.Х

от л ja

со о оо

3:3

Ш Ш CN см

ю 1Л аз

1 го I

. V п in о

t; со

LO се 04 ft

и о

LO о 00

«А

-ч

W

,ас о

Ш я «

л Z I W I -ч et-i ел

-ffi CJ

аз

IЮ

Гч1

N. II и

К CJ Cf |- cvj

Лt-, ч

чО

.о

ел io тз о

t II (Л

о

Ш « 1-э . л « N ЩЕЙ LO

-- см -

TIJ л

о

1г

«-СП Ю iU

ж о I

Г) л т- л г

К ГО - Ю О

t;

to

ю te - а

CS

i v

I w- (ПCS

X Щ « t) и -Ч-N

мае 33 N

В М I I ON о P vo I I и и 1Л «

« «I « к «

jj a СЛ СЛ M

m vo

зГ яГ зГ аГ u-

со см CN CNIи

Г

г о со о да ш го оо I

cr

«ч А «ч Pk Fv

«- n n in и

гоч

00СП

CNIо.

гЙ

оо nj

а

S

с; ю п) н

со

:5

I

сГ5.

о

U

8

:О

Й

If

fO

чО

t

гч

CN

сч

§ со л S О,

I

г

S Я О Ю Р.

Cvl.

§

I

сч rt S Р. Е- I

о П5 V, S о о

,

t-о

0)со.

h «чл

gnjCN

И

СП CVJ 1Л

-

I « «

Iо.

m - гонCN

о

ел о г го - in

о о см Т- vO сч - с;

со

«о

«о о -ft ft .

rvl со

Я .d

Кс;

0) о. X о

0 Р) о со м

I«

ю

шS ft S

I ft

оь .я I

о Г.

П1-3S«. «4f

tJсч о м CN| CTi

(. .

t -

«- -

-э-

О .R

Тс соон

.79-82

1770, 1720 (разл.)

96-101

1770, 1720 (разл.)

Таблица 9

соонн- 0.

СН

(Ш, S, снС ), 7,30 (ЮН, О 2), 7,85,

S,

N

, S,...,07 (1Н, S,

1Н

i

-н)

1,82 (2Н, bS, -ННг), 3,10 (2Н, S, С2-Н), 4,55 (Ш, d, J 5 Гц, Cg-H), 4,72 (1Н, d, Гц, Ст-Н), 4,70, 5.,33 (2Н, ABq, Гц,8

J )

6,93 (1Н, bS,-CH), 7,30 (ЮН, S О/ X 2), 7,70

)

N/

2,33 (2Н, bS, -ННг), 2,78, 3,21 (211, ABq Гц, CZ-H); 4,71 (1Н, d, Гц, Cg-H), 4,90 (1Н, d, Гц, ), 5,32, 5,92(2Н, ABq, Гц, SX

).

pui6,86 (2Н, S, -сне

X 2), 7,20 (20Н, S, ЛО X 4), 8,11 (1Н, S, N

-н)

М

XT XT 90 1770, 1720 - (разл.)

СНз

-fsj-|v|167-1681770, 1720

-J COOCH CH lSS ZrN80-841770, 1720

(разл.)

2,32 (ЗН, S, -СН,), 3,42 (2Н, S, Сг-Н), 4,70 (Ш, ;d, Гц, С,-Н), 4,85 (1Н, d, Гц, Су-Н), 4,90 (2Н,

S,X ) 6,90 (1Н, 5,СИ-)|

,30 (ЮН, S,-{O/ 2Ь

N

7,85 (1Н, S,

-н

N

1,35 (ЗН, t, ), 2,97, 3,30 (2Н, ABq, Гц, Cg-H),. 4,30 (2Н, q, - СНгСНэ), 4,60

(1Н, d, Гц, , 4,80 (1Н, d, Гц, С7-Н), 5,30, 5,80 (2Н, ABq, Гц,

1 ).

S

i,93 (1Н, S,

.

с%

:Ck- ), 7,30 (ЮН, S,

О/х.2), 7,88 (1Н, S,

1-

11 1

-н)

1,90 (2Н, bS, -NHg), 2,50 (ЗН, S, -SCHg), 3,40 (2Н, S, Сг-Н), 4,65 (1Н, d, Гц, Cg-H), 4,80 (1Н, d, Гц, ), 4,85 (2Н, S,

П2-6,85 (Ш, S, СН- ), 7,27 (ЮН, S,

2), 7,90 (1Н, S,

N

-н)

N Соединение получают при использовании и обработке 4-карбокси-1,2,4триазола как исходного соединения в соответствии с методикой примеров 4-(1) и (2).

пара-Нитробензило- 114-116 вый эфир 7-амино- (с разл.) ,2,4-триазолил) метил -А-цефем-4карбоновой кислоты

Этиловьй эфир 7-68-72

амино-3- 1-(1,2,4- (с разл.) триазолш1)метил iv -цефем-4-карбоновой кислоты

7-Амино-3-Г1-(1,2, 149 4-триазолил)метил - (с разл.) А. -цефем-4-карбоновой кислоты

Таблица 12

1170, 1708

1770, 1720

1790,4610, 1530

ГП

п)

яS Ч ю

се Н

о

CV) .

TS

г cd - D,

Р)

П}

о.

К

(ft

ffi

CJ

и о

и гсз

о .о

CV

и

91

-СНОСС(СНз)з

136-138 (разл.)

СНа

-СНОСС СНзЪ

Го1°

-шос- о.

СНо, о

-сносо-чн I 11

СНзО

-сдасоЧО. сщо

0ксалат.

1190987

92 Таблица 14

1810, 1780, 17АО

. . 1790, 1720

1775, 1735

1780, 1752

1782, 1770

ш

(О

tr

s с; ю

со Н

1Л

оо

«I

.

чО

х

С

/ А

1

tn

tr

t-.

vO

II l

lA

«

.0

с г

К

со о

г- I

о г

XI

0)ж

X(U

оX

еО

коS

SWо

ьйь:

оЕН«

1)(flS S

qяIS

SSXж

Hоftк

с«0)S

ооMас

rt tfi

K -K-K

л cf s с; ю се н

о

го О

О ,г vO

О

00

г

ч

m

in nj «- D.

r 1Л

сл

о

г

чО

О

in r r

О о г го

h vO

-о «

с; - с

СП I со

ев f д)

о, со о.

с

3 у

4

c

а

.« jz; vXiZ:

pz.

о г

vO

О

а

чО

о о г со

г- VO

Ш ,--s

Cvl «

- с;

I о

- со

см D,

о г

чО

о

чО . чО

о

чО г.

г

-с;

Iр)

ЧГГО

mU

F °°

Sc

О

о

vO

О vD vn

Ш vO

r

ОО/-N

о

тg

оа

f зг о

з: о

з: I

z: I

1Л 4D

о

о 1

о о

ОО чО t- vD

ч

Г-. .

т S

tn tfl

г р,

г°

V

0

з: f

о п

чО

О vO чО

о

чО г

о

CN1

VD

О г

Ш О ГLPl

СО

чО I- чО Г ш (О

LO о,

п

п)

я

К

t ю п) Н C-COWi II,- TSS0 ОШз

cHiCH c-ocom;CHs

-NHCOCHj , ClCHj CONH-

-н 190987 126 Таб s СН2(син-изопер) COOR

1780, 1710, 1640 9

94-1011775, l720, ,1670

(разл.)

156-157 1780,-1745, (разл.) 1680, 1655

о

OvI

Ч

ю

to

ЕнгкТрифторуксуснаякислота

LtrsiN

|

,

-N-.

СИ СООСН СНз

1665,

1630 1-770,

1665,

1630 1770,

л1730,

.Q

1630

-Nrr-N 1775,

)-N 1740,

670,

1630

-N--:N .

-tPA

T СООСН7,СНз

1660,

1630 N1775,

-N Ji

V-/1730,

/- СООСНз

COOCHa

1660, 1630

.1775. 1665,

1630 1775,

1670, 1630

1770,

R

.

з 1710

1620

1770,

COOR

1710, 1620 138 Таблица2Г . 1- --пг:1 , о М ((c if 30biep) соон

u-i

CN

П)

Cf

s E;

Ю

rt

H

155

Хлоргидрат Трифторуксуснокислая соль

156

1190987 Т а б л и ц а 26