Цефалоспорины как промежуточные продукты в синтезе цефалоспоринов,обладающих антибактериальными свойствами Советский патент 1986 года по МПК C07D501/46 A61K31/546 

Изобретение относится к новым соединениям цефалоспоринового ряда„ л именно к цефалоспоринам общей формулы

Яз-С01 Н-у-

Д-Ъ1у СН Н,

СООЯ1

где R - водород, пивалоилоксиметил

или пивалоилоксиэтил; R - 5-метил-1,2,3,4-тетразолил или З-хлор-1,, 2,4-триазолил, которые присоединены к экзо метиленовой группе в положении 3 цефемового кольца через азот-углеродную связь; группа общей формулы ,

где R - хлор или бром,

А - -СН - или -С-(син) ,

N --v OR с

где Rr - водород или метил; или группа общей формулы

-N-j-CO

11

где RJ - амино-, фениламино-, хлор- ацетамидо- или фор 1амидо- rpynnaj

или их соли с трифторуксусной кислотой как промежуточным продуктом в синтезе цефалоспоринов,, облгздающих антибактериальными свойствами.

Цель изобретения - поиск новых веществ - полупродуктов для синтеза цефалоспоринов, обладающих антибактериальной активностью, с широким спектром действия.

Пример 1. Раствор 0,46 г хлора в 5 мл безводного тетрахлорида углерода по каплям добавляют при к раствору 0,55 г дикетена в 10 мл безводного) хлористого метилена и полученной смеси позволяют реагировать при -30 до -20 с в течение получаса, получая раствор хлорангид- рида кислоты. Параллельно, к суспензии 1,4 г 7-амино-3-Т2-(5-метш1-1,2, 3,4-тетразолил)метил - л -цефем-4-кар боновой кислоты в 20 мл безводного метиленхлорида при охлаждении льдом добавлябт 2,12 г М-0-бис(триметш1сй- пил)ацетамида, и реакдшо ведут при комнатной температуре в течение одного часа, после чего реакционную смееш

10

ts

20

2490172

охлаждают до . Затем раствор хлорангидрида кислоты по каплям добавляли при этой температуре к второй реакционной смеси. После завершения 5 добавления температуру медленно повышают и реакцию проводят при О - 5 С в течение часа. После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток растворяют в 30 мл этилацетата и 20 мл воды, после чего органический слой отделяют, промывают последовательно 20 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора 5шорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир, тщательно промывают серным эфиром и сушат, получая 1,85 г (выход 89,4%) 7-(4- -хлор-3-оксобутирамидо)-3 2-(5-ме- тил-1,2,3,4-тетразолил)метил - л -це- фем-4-карбоновой кислоты с т, пл.98- 101 С (с разложением).

В 5 мл N,N-димeтилфopмaмидa растворяют 0,82 г полученной 7-С4-хлор- -3-оксобутирамидо)-3 Г2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)метил - -цефем-4- -карбоновой кислоты и 0,167 г тиомо- чевины, раствору дают возможность прореагировать при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вливают в 5 мл воды и доводят рН смеси до 5,0 бикарбонатом натрия пр-и охлаждении льдом. Полученный осадок отфильтровывают, последовательно промывают водой, ацетоном и серным эфиром, и сушат, получая 0,77 г (выход 88,3%) (2-aминoтиaзoл-4- -ил)aцeтaмидo (5-метил-1,2,3,4- -тетразолил)-метил - -цефем-4-кар25

30

35

40

боновой кислоты имеющей т.пл. 203- 208 С (с разложением).

Используя тиоформамид вместо тиомочевины получают 7- 2-(тиазол-4- -ил)ацетамидоJ3- 2-(5-метил-1,2,3,4- -тетразолил)-метил - 4 -цефем-4-кар- боновая кислота, т. пл. 140-142 С (с разложением).

Пример 2.К раствору 1,26 г дикетена в 20 мл безводного хлористого метилена при -30 С по камлям добавляют раствор 1,92 г брома в 12 мл безводного хлористого метилена, реакцию проводят при температуре от -30 до -20 С в течение 30 мин. I Затем реакционную смесь по каплям вносят в раствор 4,62 г дифенилметилового эфира 7-амино-3- 2-(5-метил- -1,2,3,4-тетразолил)-метил1- л -це-- фем-4-карбоновой кислоты и 4 г N-0- -бис(триметилсилил)-ацетамида в 50 мл безводного хлороформа при -30 С или более низкой температуре. После добавления по каплям проводят реакцию при температуре от -30 до в течение 0,5 ч и затем при температуре от -10 до в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в 60 мл этилацетата и 60 мл вод и органический слой отделяют, промывают последовательно 30 мл воды и 30 мл насьпденного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении, К остатку добавляют серый эфир, полученные кристаллы отфильтрвывают и получают 5,92 г (выход 94,7%) дифенилметилового эфира 7-(4- -бром-3-оксобутирамидо)(5-меТ 5

тил-1,2,3,4-тeтpaзoлил)мeтилJ-4 - -цефем-4-карбо,новой кислоты с т.пл.8 -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.82 (с разложением).

I

В 30 мл N,N-димeтшlфopмaмидa растворяют -6, 52 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3-оксобутирамидо)-3 2i- -(5-метш1-1,2,3,4-тетразолил)метилJ- А -ц ефем-4-карбоновой кислоты и 1,67 г М-фенилтиомочевины, раствор подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток промьшают серным эфиром и затем смешивают с 100 мл этил- ацетата и 50 мл воды. рН смеси доводят До 7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия при охлаждении льдом, после чего органический слой отделяют и сушат наз безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая 5,9 г дифенилметилового эфира 7- 2-(2-фениламинотиазол-4-ил)ацет- 1амидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тeтpa- зoлил)мeтил - й -цефем-4-карбоновой кислоты в виде сьфого твердого продукта. Вез очистки его растворяют в 59 мл анизола и затем в этот раствор по каплям добавляют 59 мп трифторук- сусной кислоты. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение

249017Л

30 мин. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют серный эфир, после чего полученные кристал- 5 лы отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и сушат, получая ; тркфторуксуснокислую соль (2- фениламинотиазол-4-ил)ацетамида -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тeтpaзoлил)мe- 10 тил -Л-цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 165-169° С (с разложением). Пример 3. К суспензии 2,93 г 7-амино-З- 2-( 5-метил-1,2,3,4-тетра- ЗОЛИЛ-)метил - Л -цефем-4-карбоновой )5 кислоты в 15 мл М,Н-диметилформамида добавляют 1,34 г салицилового альдегида, смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают 20 льдом, к ней добавляют 0,96 г три- .. этиламина и 2,42 г пивалоилоксиме- тилйодида, после чего полученная смесь реагирует в течение 20 мин. После завершения реакции реакцион- 25 ную смесь вводят в смешанный раство- ритель из 150 мл воды и 150 мп этил- ацетата. Значение рН смеси доводят до 7,8 бикарбонатом натрия, органический слой отделяют, промывают дву- 30 мя порциями 100 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Изопропиловый спирт добавляют к остатку, получаемые кристаллы отфильтровывают и затем перекрис- таллизовывают из изопропилового спирта. Получено 2,78 г (выход 53,1%) пивалоилоксиметилового эфира 7-(2- -оксибензилиденамино)(5-метил- . 1,2,3,4-тетразолил)метял - 4 -цефем- -4-карбоновой кислоты ст. шт. 136- 137 С (с разложением).

В смеси растворителей из 50 мл четырехнормальной соляной кислоты

и 25 мл серного эфира перемешивают при 10-15°С в течение 1 ч 5,14 г пивалоилоксиметилового эфира получен- ной 7-(2-оксибензш1Иденамино)(5- -ме.тш1-1, 2,3,4-тетразолил)метил - ,0 -цефем-4-карбоновой кислоты. Затем водный слой отделяют и промывают цэ-умя порциями 30 мл серного эфира, после чего к водному слою добавляют 100 МП серного эфира и рН доводят

5 до 7,0 водным аммиаком (28 вес.%) при охлаждении льдом. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Затем при переметиванни и охлаждении льдом добавляют раствор 1 г сухого хлористого водорода в 20 мл серного эфира, отделяют белый порошок. Порошок от- фильтровьЕвают, тщательно промзэшают серным эфиром и перекристаллизовыва- ют из хлороформа, получая 3,67 г (выход 82,2%) гидрохлорида пивалоил- оксиметилового эфира 7-амино-З- 2- -(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил - -А -цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 149-151 с (с разложением),

В 20 мл безводного метилензшори- да растворяют 1 г дикатена, по каплям добавляют раствор 0,85 г хлора в 9 мл безводного четьфеххлористого углерода при . Реакцию проводят при температуре от -30 до -20°С в течение 30 мин. Затем эту реакционную смесь по каплям добавляют при -40 С к раствору 4,47 г гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-З- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразо- лил)метил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты и 2,43 г М,К-диметиланилина в 50 fin безводного хлористого метилена. После завершения прикапывания температуру медленно повьшают, смесь реагирует при 0-5 С в течение 1 ч.

После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в 50 мл этил ацетата и 30 мл воды. Органический слой отделяют, последовате тьно промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия в воде, сушат над безводным сульфатом магния, после чего.растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, получая мас ляни стьй продукт. Затем добавляют 15 м К,Ы-диметилформамида для растворения маслянистого продукта. К раствору добавлябт О,76 г тиомочевины, и смесь реагирует при комнатной тем.пературе в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в смешанный растворитель - 150 м воды и 150 МП серного эфира, рН доводят до 7,0 добавлением бикарбоната натрия. Затем органический- слой отделяют, сушат над безводным сульфато .магния и затем концентрируют при пониженном давлении вплоть до объема органического слоя, равного 50 мл. Затем при перемешивании и охлаждении льдом добавляют раствор сухого хлористого водорода в серном эфире, в результате получают осадок бе

5 0 5

0

5

Q

5

0

лого порошка. Его собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и перекристаллизовывают из этилацетата, в результате чего получают 4,4 г (выход 75,0%) гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира -(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-|2-(5-метил-1,2,3,4-тиазолил)метил -,4 -цефем-4-карбоновой .кислоты с т, пл. 146-148°С (с разложением).

Пример 4.В 25 мл безводного хлористого метилена растворяют 2,2 г дикетена, к полученному раствору по каплям добавляют раствор 1,85 г хлора в 20 мл безводного тетрахлорида углерода при . Полученный раствор вьщерживают в течение 0,5 ч при температуре от -30 до -20°С для протекания реакции. Реакционную массу по каплям добавляют при -30°С или ниже в раствор 9,63 г дифенилметштово- го эфира 7-амино-З-(З-хлор-1,2,4- -триазолил)метил - л -цефем-4-карбоно- вой кислоты и 4 г бис(Триметилсилил)- ацетамида в 100 мл безводного хлористого метилена, после чего смесь подвергают взаимодействию при от -30 до -20°С в течение 20 мин и затем при 0-10 с в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в 100 мл этилацетата и 80 мп воды. Органический слой отделяют, последовательно промывают 50 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над без- . водным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют диизопропиловый эфир, полученные кристаллы отфильтровывают, получая 10,7 г (выход 89,2%) дифе- нилметилового эфира 7(4-хлор-3-ок- собутирамидо)-3- (З-хлор-1,2,4-три- азолил)метил - д -цефем-4-карбоновой кислоты ст. пл. 73-75 С.

В 40 мл уксусной кислоты раство- ряют 6 г днфенилметилового эфира 7-(4-хлор-3-оксобутирамидо)-3- (3- -хлор-1,2,4-триазолШ1)метил - 4-це- фем-4-карбоновой кислоты, к полученному раствору по каплям добавляют 1 .г нитрита натрия в 5 мл воды в течение 1 ч при охлаждении льдом. Затем смесь реагирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в 600 мл воды для выделения

в осадок кристаллов, которые отфильровывают, тщательно промывают водой и сушат, в результате чего получают 5,24 г (выход 33,3%) дифенилметило- вого эфира 7(-4-хлор-2-оксиимино-3- -оксобутирамидо)-3 (З-хлор-1,2,4- -тpиaзoлил)мeтил - А -цефем-4-карбо- новой кислоты с т. пл. 93-95 С (с разложением).

В 35 МП Н,М-диметилформамида раст воряют 6,29 г дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2-оксиимино-3-оксобу- тирамидо)-3-(З-хлор-1,2,4-триазо- лил)метил - д -цефем-4-карбоновой кислоты. Охлаждая раствор льдом, до- бавляют 1,5 г карбоната натрия и 2,1 г диметилсульфата, затем проводят реакцию ггри 5-10 С в течение 1 ч. После завершения .реакции реак- ционнцго смесь вводят в 600 мл воды .для вьщеления в осадок кристаллов, которые отфильтровывают и очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, элюирующий растворитель - бензолгэтилацетат 9:1), получая 2,7 г (выход 42%) дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2-(син)- метоксиимино-3-оксибутирамидо)3- (3- -хлор-1,2,4-триазолил)метилJ-Д -це- фем- -карбоновой кислоты с т.пл.102- 104°С (с разложением).

В 48 мл Ы,Н-диметипацетамида расворяют 6,43 г дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2-(син)-метоксиимино-3- -оксобутирамидо)-3- (З-хлор-1,2,4- -триазолил)метил -А -цефем-4-карбо- новой кислоты и 1 г тиомочевины. Полученный раствор подвергают реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводили в смешанный растворитель из 600 мл воды и 600 мл этилацетата. Затем рН смеси доводят до 6,7 карбонатом натрия, органический слой отделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют двум порциями 300 мл этилацетата. Органический слой объединяют, промывают двумя порциями 800 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Диэтиловый эфир добавляют к остатку. Полученные кристаллы отфмльтровывают, получая 5,87 г (выход 88%) дифенилметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2- -(син)-метоксииминоацетамидо -3-(3- -хлор-1,2,4-триазолил)метил -

с

ю is 20 25 о

0

5

0

фем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 155-157 С (с разложением).

В смешанном растворителе из 35 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл анизола растворяют 6,65 г дифенилметилового эфира (2-аминотиазол-4- -ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо - -3 (3-хлор-1,2,4-триазолил) метил - д- - -цефем-4-карбоновой кислоты. В полученном растворе проводят реакцию при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют серный эфир, после чего выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, тщительно промывают серным эфиром и сушат, получая 5,71 г (выход 93,2%) трифторуксус- нокислой соли (2-aмннoтиaзoл-4- -ил) -2-(син)метоксииминоацетамидо - -3- (З-хлор-1, 2,4-триазолил)метил - - А -цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 162 С (с разложением).

Пример 5. В 50 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 2,24 г 4-бром-3-оксо-2-метоксииминомасляной кислоты, 2,0 г 1-оксибензтриазола и 4,62 г дифенилметилового эфира 7-ами- но-3- (З-хлор-1,2,4-триазолил)метил - - -цефем-4-карбоновой кислоты, раствор охлаждают до 5 С. Затем добавляют 2,5 г М,К-дициклогексилкарбодиими- да и пр.оводили реакцию при этой же температуре в течение 30 мин. Затем при комнатной температуре в течение пяти часов. После завершения реакции нерастворимое вещество отфильтровывают, растворитель удаляют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют 40 мл этилацетата, небольшое количество нерастворимого вещества отфильтро- вывают, после чего раствор в этилаце- тате последовательно промывают водой водным раствором бикарбоната натрия (5 вес.%) и водой, сушат над безвод-- ным сульфатом магния. Растворитель затем отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, элюирующий растворитель - бензол :.этилацетат 9:1), получая 3,65 г (выход 54,6%) дифенилметилового эфира 7-(4-бром-2-метоксиими- но-3-оксобутирамидо)-3-(З-хлор-1,2,- 4-триазолил)метил- д -цефем-4-карбоновой кислоты разложением).

с т. пл. 91-94 С (с

91

Аналогичным способом получено дифенилметиловый эфир 7-(4-бром-2- -метоксиимино-3-оксобутирамидо)-3- - 2-(5-метил-1,2,354-тетразолил)ме- тил -л -цефем-4 карбоновой кислоты, Т. пл. 80-82 0 (с разложением)

Пример 6, В 120 мл сухого тетрагидрофурана растворяют 5, дифенилметилового эфира 7-(2-меток- сиимино-3-оксобутирамидо)(5- -метил-1,2,3,4-тетразолил)метил Д -цефем-4-карбоновой кислоты, добавляют 1,34 г алюминийхлорида. К раствору добавляют 5,00 г бромис- то-водородного пербромпиридинина при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при указанно температуре в течение 30 мин. После завершения реакции раствориетль отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 50 мл этилацетата и 50 мл воды. Наибольшее количество нерастворимого вещества отделяют фильтрованием, отделяют органически слой, промыаают его водой и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке (Вако силикаг(гль G--200, элю ирующий растворитель - бензол;этил- ацетат 9:1), Вьшо получено 4 .,13 г (выход 61,8%) дифенилметилового эфи ра 7-(4-бром-2-метоксиимино-3-оксо- бутирамидо)3- 2-(5-метил-152,3j4- детразолил)метил - й -цефем-4-карбо- новой кислоты с т. пл. 80-82 С (с разложением),

Пример 7, В 40 мл уксусной

кислоты растворяют 8,25 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3-оксо- бутирамидо)(5-метил-1,2,3,4- -тетразолил)метил - д -цефем-4-кар- боновой кислоты, полученного в при мере 2, и к раствору по каплям добавляют раствор 1 г нитрита натрия в 50 мл воды при охлаждении льдом в течение 1 ч. Затем смесь реагирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реак- ционную смесь вводят в 600 мл воды для вьиеления кристаллов, которые собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и сушат, В результате получено 5,43 г (выход 83,0%) ди- фенилметилового эфира 7-(4-бром--2- -оксиимино-3-оксобутирамидо)(5- -метил-1,2,3,4-тетразолил) метил

10

цефем-4-карбоновой кислоты с т,пл. 97-100°С,

В 35 мл N,N-димeтилaцeтaмидa растворяют 6,54 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-2-океиимино-3-оксобутир- амидо)-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил) метил - д -цефем-карбоновой кислоты и 1 г тиомочевины, раствор подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 2ч, После за-, вершения взаимодействия реакционную смесь вводят в смешанный растворитель 500 мл воды и 500 мл этилацетата. Затем рН смеси доводят до 7,0 карбоната натрия, органический слой отделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют двумя порциями 200 мл этилацетата. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния-, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, элюирующий растворитель - хлороформ:метанол 20:1), получая 3,2 г (выход 50,7%) дифенилметилового эфира 7- 2-(2-ами- нотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииминоаце- тамидо -3-Г2-(5-метил-1,2,3.4-тетраЛ13 7Т

золил)метилJ-А -цефем-карбоновой кислоты с т, пл, (с разложением) ,

В смешаннэм растворителе из 32 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл анизола растворяют 6,31 г дифенилметиль- ного эфира (2-aминoтиaзoл-4-шl)- -2-(cин)-oкcииминoaцeтaмидaJ-3- 2- -(5-мeтшI-1 ,2,3,4-тетразолил) метил - - 4 -цефем-4-карбоновой кислоты, раствор реагирует в течение 1,5ч при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют серный эфир. Полученные кристаллы отфильтровывают, тщательно промьюают серным эфиром и сушат, В результате получают 5,33 г (выход 92,1%) трифторуксусной соли (2- аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксиимино- ацетамида 3-и-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил) метил - д -цефем-4-карбоновой кислеты с т, пл, 175°С (с разложением) ,

Аналогичным способом получают три- фторуксуснокислую соль (2-амино- тиазолил-4-ил)2-(син) -оксииминоаце- тамида -3-бензш1- А -цефем-А-карбоно- вой кислоты, т. пл, 139°С (с разложением) J трифторуксуснокислую смесь

11

7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)- -оксииминоацетамидо -3-ацетамидомет - 4 -цефем-карбоновой кислоты.

Пример 8. В13мл М,М-ди- метилацетамида растворяют 2,49 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-гли- оксиловой кислоты, к раствору по каплям добавляют 3,07 г оксихлорида фосфора при -20 С. Полученную смесь

подвергают, реак ции при от -20 до

лО/

в течение 1 ч, добавляют 4,62 г дифенилметилового эфира 7-амино-З- - 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил - 4 -цефем-карбоновой кислоты. Полученная смесь реагирует при температуре от -20 до -10°С в течение 0,5 ч и затем при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводят в смешанный растворитель из 40 МП воды и 50 мл этилацетата. Зате рН доводят до 7,0 бикарбонатом натрия,, органический слой отделяют, промывают 30 мп воды и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют серный эфир, после чего получающиеся кристаллы отделяют фильтрованием, получают 6,35 г (выход 91,6%) дифенилметилового эфира (2- -xлopaцeтaмидoтиaзoл-4-ил)-глиoкcшl- aмидo -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тет

разолил)метил -л -цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 115-119 С.

Аналогичным способом получают дифенилметиловый эфир (2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил-) глиоксиламидс j - -3- (З-хлор-1, 2,4 -триазоЪил метил - -цефем-4-карбоновой кислоты с

121-123 С с

т. пл.

разложением.

В 13 мл.N,N-диметилацетамида растворяют 2,49 г 2-(2-хлорацетамидо тиазол-4-ил)-глиоксиловой кислоты и в этот раствор прикапьшают 3,07 г оксихлорида фосфора при . Обра- зововшуюся смесь перемешивают 1 ч при этой температуре и затем прикапывают ее при температуре от -30 до -20°С и раствор 3,26 г 7-амино- -3- 2-(5-метш1-1,2,3,4-тетразолил)- метил - Д -цефем-4-карбоновой кислоты и 6,09 г N-0-биc-(тpимeтилcилшт)- -ацетамида в 38 мл безводного хлористого метилена. После прикапьшания , смесь подвергают взаимодействию при этой температуре в течение 1 ч, затем при О-10°С в течение 30 мин и

-.

20

30

249017.

затем при комнатной температуре 30 мин. После завершения реакции хлористый метилен удаляют перегонкой при пониженном давлении, полученный 5 таким образом твердый остаток вводят в смешанный растворитель из 50 мл воды и 50 мл этилацетата. Пойле этого отделяют органический слой и добавляют к нему 50 мл воды, после че- 0 го рН смеси доводят до 7,0 бикарбоната натрия о Отделяют водный слой, добавляют в него 50 мл этилацетата, после чего подкисляют его до рН 1,5 двухнормальной соляной кислотой при 1.5 охлаждении льдом. Органический слой отделяют, последовательно промывают 30 ни воды и 30 МП насыщенного водного раствора хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир, образовавшиеся кристаллы собирают посредством фильтрации, получая 4,25 г (выход 80,6%) (2- -хлорацетамидотиазол-4-ил)-глиоксил- амидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетра- золил)метил - д -цефем-4-карбоновой

25

35

40

5

кислоты, имеющей т. пл. 141-145 С (с разложением).

Аналогичным образом, получают 7- - 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-глиоксидамидо -З- (З-хлор-1,2,4-триазо- лил)метил - 5 -цефем-4-карбоновую кислоту. Т. пл. 162-1б4 С (разлаг.),

В 30 мл метилового спирта растворяют 0,84 г хлористоводородного ме- токсиамино, добавляют 0,76 г триэтил амина, после чего туда же добавляют 3,46 г полученного дифенилметилового сложного эфира (2-хлорацетами- дотиазол-4-)-ш)-глиоксиламидо -3- 2- -(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил - - А -цефем-4-карбоновой кислоты. Реакцию проводят в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 30 мл воды и 30 мл этилацетата. Отделяя органический слой, промывают его 20 мл воды и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель затем отгоняли при пониженном давлении. К .остатку добавляли серный эфир, полученные кристаллы собирали фильтрованием, получая 2,80 г (выход 77,6%) дифенилметилового эфира (2-хлор- ацетамидоэтазол-3-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1, 2- 354,-тетрахолил)метил - д-цефем-4- -карбоновой кислоты с т.пл. 129-132°С (с разложением),

Аналогичным спосЬбом получен дифе- нилметиловый эфир (2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-(син)метоксиими- ноацетамидо -3-(З-хлор-1j 2,4-триазо- лил) метил - ;3 -цефём-4 карбоновой кислоты, т. пл. 120-124 С (с разложе- чо нием).

В 10 мл N,N-димeтшlфopмaмидa растворяют 2,0 г дифенилметилового эфира 7- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)- -2-(син)-метоксииминоацетамидо 3- 15 (5-метил 1,2,3,4-тетразолИл)ме- 5 -цефем-4-карбоновой кислоты, туда же добавлябт 0,27 г тиомочеви- ны. Смесь реагирует при комнатной температуре,3 ч. После окончания реакции реакционную смесь вводят в iсмешанньш растворитель из 20 мл воды ;и 30 мл этилацетата. Затем рН доводят до 7,0 бикарбонатом натрия. Органический слой отделяют, последова- . тельнЬ промывают 15 мл воды и 15 мл насьщенного водного раствора хлорида натрия, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир, получаемые кристаллы отфильтровывают. В результате получают 1,45 г (выход 81,0%) дифенилметилового эфира -(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксуспензий по г оксихлорида

20

25

30

ты, к образовавшейся каплям добавляют 3,3 фосфора при -20 С, после чего образовавшуюся смесь подвергают взаимодействию в течение 3 ч при . В другой емкости суспендируют 5 г ок- салата пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетра- золил) метил -А -цефем-4-карбоновой кислоты в 20 МП безводного хлористо- но метилена. К образовавшейся суспензии добавляют 1,01 г .триэтилами- на при -30°С. Полученную смесь при- капьшают в приготовленную ране е реакционную смесь при температуре от -30 до , и образовавшуюся смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 1 ч и затем при температуре от -10 до в течение 30 мин. После взаимодействия хлористый метилен удаляют перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавляют 60 мл воды и 60 мл этил- ацетата. Потом устанавливают рН 4,0 с помощью бикарбоната натрия, удаляют нерастворимое вещество. После этого отделяют органический слой, высушивают его над безводным сульфатом магния. Затем удаляют растворитель перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают на хроматографической колонке (прсУявляющий растворитель - бензол:этилацетат в соотношении 2:1) получая 3,5 г (выход 62,1%) пивалоилV tlPinnu I О J UJ1 ч JaJl/ i V 1-11 п/ те 1 ил -р

cии шнoaцeтaмидo -3- 2-(5-мeтил-1,2,-35 оксиметилового эфира 7-L(2-aминoтиa3,4-тeтpaзoлил)мeтил - д -цефем-4- -карбоновой кислоты, т.пл. 102-105 С (с разложением).

Аналогичным способом получают ди- фенилметиловый эфир (2-амннотиа-40 зол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацет- амидо -3- рЗ-хлор-1,2,4-триазолил)- метил - й -цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. 118-122 С (с разложением).

Полученное соединение подвергают реакции и обработке аналогичным способом, получая соединения (Trifluoro- cetic acid) формулы

зол-4-ил)-глиоксш1амндо -3- 2-(5-ме- тил-1,2,3,4 тетразолш1)метил -л 7Цб- фем-4-карбоновой кислоты, имеющий т. пл. 99-102 С°(разлаг.).

Аналогичным образом получают 1-пи- валоилоксизтиловый эфир 7- (2-амино- тиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- 2-(5- -метил-1,2,3,4-тетразолил)метш1 - -цефем-4-карбоновой кислоты. Т.пл.106 45 109°С (разлаг), 1-пивалоилоксиэтило- вый эфир.7-(2-аминотиазол-4-ш1)- -глиоксиламидо -3- f3-(хлор-1,2,4-три- азолил)метил}- 4 -цефем-4-карбоновой

кислоты, т. пл. 111-114 С (разлаг.).

N-jpCONH-r-fS

NH,4j оИу1сн,в,

.соон

приведенные в табл. 1.

Пример 9. Вбмл Ы,М-диме- тилацетамида суспендируют 1,72 г 2- аминотиазол-4-ил-глиоксиловой кисло

суспензий по г оксихлорида

ты, к образовавшейся каплям добавляют 3,3 фосфора при -20 С, после чего образовавшуюся смесь подвергают взаимодействию в течение 3 ч при . В другой емкости суспендируют 5 г ок- салата пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетра- золил) метил -А -цефем-4-карбоновой кислоты в 20 МП безводного хлористо- но метилена. К образовавшейся суспензии добавляют 1,01 г .триэтилами- на при -30°С. Полученную смесь при- капьшают в приготовленную ране е реакционную смесь при температуре от -30 до , и образовавшуюся смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 1 ч и затем при температуре от -10 до в течение 30 мин. После взаимодействия хлористый метилен удаляют перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавляют 60 мл воды и 60 мл этил- ацетата. Потом устанавливают рН 4,0 с помощью бикарбоната натрия, удаляют нерастворимое вещество. После этого отделяют органический слой, высушивают его над безводным сульфатом магния. Затем удаляют растворитель перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают на хроматографической колонке (прсУявляющий растворитель - бензол:этилацетат в соотношении 2:1), получая 3,5 г (выход 62,1%) пивалоил -р

оксиметилового эфира 7-L(2-aминoтиa

зол-4-ил)-глиоксш1амндо -3- 2-(5-ме- тил-1,2,3,4 тетразолш1)метил -л 7Цб- фем-4-карбоновой кислоты, имеющий т. пл. 99-102 С°(разлаг.).

Аналогичным образом получают 1-пи- валоилоксизтиловый эфир 7- (2-амино- тиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- 2-(5- -метил-1,2,3,4-тетразолил)метш1 - -цефем-4-карбоновой кислоты. Т.пл.106- 109°С (разлаг), 1-пивалоилоксиэтило- вый эфир.7-(2-аминотиазол-4-ш1)- -глиоксиламидо -3- f3-(хлор-1,2,4-три- азолил)метил}- 4 -цефем-4-карбоновой

кислоты, т. пл. 111-114 С (разлаг.).

В 25 мл К,М-диметилацетамида добавляют 5,64 г, пивалоилоксиметил 7-(2-аминотиазол-4-ил)-глиоксил-4- -карбоксилата, добавляют с льдом охлажденную смесь 1,67 г метоксиамин- гидрохлорида, после чего полученную смесь подвергают реакции при 15-20 С в течение 12ч. После окончания реакции реакционную смесь выливают в

15

смесь растворителей (250 ип воды и 250 мл этилацетата). рН поддерживают равную 4,0 гидрокарбонатом натрия, после чего органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. В остаток добавляют диэтиловый эфир. Полученные кристаллы выделяют фильтрацией для получения 4,7 г (выход

12А9П17

порядке, высушивают над бе. эвод){ым сульфатом магния. Растворитель пос- ле этого удаляют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добав- 5 ляют диэтиловый эфир, образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией, получая 4,74 г (выход 80,1%) пивало- илоксиметилового эфира 7-{(2-форм- амидотиазол-4-ил)-глиоксиламидо ... , . 10 - 2(5-метил-1,2, 3,4-тeтpaзoлил)мe- 84,71%) пивалоилоксиметил 7-С-(2-ами- тил -А -цефем-4-карбоновой кислоты, нотиазол-4-ил)-2-(син;-метоксинмино- имеющей т. пл. 129-132°С (разлаг.). ацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4- Аналогичным образом получают сле- -тетразолил)метил -й -цефем-4-карбок- дующие соединения: 1-пивалош1окси- силат, имеющий т. пл. 127-128 с (раз- 15 этиловый эфир 7-(2-формамидотиазол- лаг.).-4-ил)-глиоксиламидо 3- 2-(5метилИспользуя приведенную методику, -1,2,3,4-терразрлил)метил -А -цефем- получают 1-пивалоилокснэтил (2т -4-карбиновой кислоты, т.пл. 136 - -аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- 139°С (разлаг.), 1-пивалоилоксиэти- иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3- 20 ловый эфир 7- (2-фopмaмидoтиaзoл-4- 4-тeтpaзoлил)-мeтил -д -цефем-4-кар- ил)-глиоксиламидо 3- 1(3-хлор-1,2,4- боксилат, т. пл. 127-130°С (разлаг.); -тиазол-4-ил)метил - А -цефем-4-кар- 1 -пивалоилоксиэтил 7- 2- (2-аминотиа- зол- 4-ил)-2-(син)-метоксииминоацет- амидо -3- (13-ХЛОР-1,2,4-триазолил)- 25 метил - д -цефем-4-карбоксилат.

боновой кислоты, т.пл. 141-143 С (разлаг.).

В 25 мл М,Ы-диметилацетамида растворяют 5,92 г пивалоилоксиметил 7- (2-формамидотиазол-4-Ш1) -глиок- силамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тет- разолил)метил - д -цефем-4-карбоксит. шт. 145-147 С.

Пример 10. Вб,6млЫ,N-ди- метилацетамида суспендируют 2,2 г 2-формамидотиазол-4-ил-глиоксиловой кислоты и к образовавшейся суспензии по каплям добавляют 1,8 г оксихлори- да фосфора при , после чего полученную смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 2 ч. В другой емкости суспендируют 5 г оксалата пивалоилокси- метилового эфира 7-амино-З-|2-(5.- , ,ь- - -1

метил-1,2,3,4-тетразолшт) метил - Л - цефем-4-карбоксилата в 20 мл безводного хлористого метилена. К полученной суспензии добавляют 1,01 г три- этиламина при -30°С. Образовавшуюся смесь по каплям добавляют в приго- товленную ранее реакционную смесь при температуре от -30 до -20°С, образовавшуюся смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 1 ч. После взаимодействия хлористый метилен удаляют перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавляют 70 мл воды и 70 мл этил- ацетата. Потом доводят рН до 3,5 бикарбоната натрия, удаляют нерастворимое вещество, после чего отделяют органический слой, промывают его водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном

-1,2,3,4-терразрлил)метил -А -цефем- -4-карбиновой кислоты, т.пл. 136 - 139°С (разлаг.), 1-пивалоилоксиэти- 20 ловый эфир 7- (2-фopмaмидoтиaзoл-4- ил)-глиоксиламидо 3- 1(3-хлор-1,2,4- ; -тиазол-4-ил)метил - А -цефем-4-кар- 25

боновой кислоты, т.пл. 141-143 С (разлаг.).

В 25 мл М,Ы-диметилацетамида растворяют 5,92 г пивалоилоксиметил 7- (2-формамидотиазол-4-Ш1) -глиок- силамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тет- разолил)метил - д -цефем-4-карбокси30 лата и 1,67 г метоксиаминогидрохло- рида добавлябт в полученный раствор с ледяным охлаждением, затем полученную смесь подвергают реакции при 15- 20 С в течение 3 ч. После того, как

35 реакция пройдет полностью, реакционную смесь выпивают в смесь растворителей, содержащей 250 мл воды и 250 мл этилацетата, органический слой сепарируют, промывают водой и насы4Q щенным водным раствором NaCl и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой под пониженным давлением. К остатку добавляют диэтиловый эфир и

45 полученные кристаллы вьзделяют фильтрацией, получая 5,27 г (выход 84,9) пивалоилоксиметил (2-фopмaли- дoтиaзoл-4-ил)-2-(cин)-мeтoкcииминo- aцeтaмидo (5-метил-1,2,3,4-тетгп разолил) метил - 4 -цефем-4 -карбокси- 132-135°С.

лат ст. пл.

Используя изложенную методику получают следующие соединения: 1-пива- лоилоксиэтил (2-фopмaмидoтиaзoл- -4-ил)-2-(син-метоксииминоацетамидо - -3-(3-хлор-1,2,4-триазолш1)метш1 -. - й -цефем-4-ка рбоксш1ат с т. пл. 151- 154°С, 1-пивалоилоксиэтил 7-.2-(2 1249017

-формамидотиаэол-4-ил)-2-(син)-меток- сииминоацетамидо 3- 2-(5-мет ил-1,2, 3,4-тетразолил)метнл -и -цефем-4-кар- боксилат с т. пл, 203-205 С (разлож.)

Используя соединения, получают следующие соединения; ливалоилоксиме.Соединение С получено в лримерах 4 и 8 1,2,4-триазол присоединялся к экзометиленовой группе в положении у 3-го атома цефемного кольца с помощью углеродно-азотной связи, но не подтверждено, какой из атомов азота

тил 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)- 1,2,4-триазолильной группы присоеди-метоксииминоацетамидо -3- 2-(5 метил- -1,2,3,4-тетразолил)-метил - а -цефем- -4-карбоксилат, т, пл. 127-128 С ю (разлож.) пивалоилохсиметнп (2- -аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3- 2-(5-метш1-1,2,3,4- -тетразолил)-метил - д -цефем-4 карб- оксилат, т, пл. 127-130 с (разлаг.)| is пивалоилоксиэтил 7- 2-(2-аминотиазол- -4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо - -3- (З-хлор-1,2,4-триазолил)метил - - 4 -цефем-4-карбоксилат, т.пл. 145- . 20.

Результаты испытания на фармакологическое действие типичных соединений, полученных с использованием промежуг точных соединений по изобретению, представляют следзтощее 25

Антибактериальная активность.

В соответствии со стандартным ме- :тодом культуру, полученную в результате культивирования бактерий в бульнялся к экзоэтиленовой группе в положении у 3-го атома цефемного кольца. Кроме того, положение заместителя в 1,2,4-триазолильной группе указывается со ссылкой на положение заместителя в использованном исход- ном положении. В табл. 2 приведены полученные результаты.

Эксперимент по введению лекарственного препарата через рот.

Каждое испытуемое соединение вводят через рот мышам (1СР, самцы: в возрасте 4-х недель) в дозе, равной 2 мг на особь, после чего определяют выход этого соединения в моче. Результаты показаны в табл. 2. После всасывания живым организмом все испытуемые соединения легко высвобождались из эфирной группы с образованием соответствующих свободных карбоновых кислот. Поэтому свободная карбоновая кислота, вьщеляемая в мочу, подвергается количественному анализу и принимается в качестве величины выделения из мочи.

оне из сердечного экстракта в тече- ние 20 ч при 3,, инокулируют в

20

ровую среду из и культивируют

агасердечного экстракта в течение 20 ч при визуально исследу- Минимальная инги37 С, после чего ют рост бактерий с бующая концентрация, при которой тормозится рост бактерий, выражается в виде М1С (мкг/нл). Количество ино- кулированных бактерий равняется Ю клеткам на пластинку (10 клеток/мл)

Испытывают трифторуксусную соль 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)- -оксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил- -1,2,3,4-тетразолш1)метил - Л -цефем- -4-карбоновой кислоты (А)J трифторуксусную соль (2-аминотиазол- -4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетами- 2-(5-метш1-1,2,3,4-тетразо- лил)метил - л- -цефем-4-карбоновой кислоты (В); трифторуксуснуго соль (2-аминотиазол-4-ил)-2(син)- -метоксииминоацетамидо -3- (3-хлор- -1, 2,4-триазапш1)метил - д -цефем-4- -карбоновой кислоты (С), трифторуксусную соль (2-аминотиазол-4- -ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо - -3-ацетамидометнл- й -цефем-4-карбо- новой кислоты (Д),

.Соединение С получено в лримерах 4 и 8 1,2,4-триазол присоединялся к экзометиленовой группе в положении у 3-го атома цефемного кольца с помощью углеродно-азотной связи, но не подтверждено, какой из атомов азота

1,2,4-триазолильной группы присоедиs 0.

5

о

5

0

5

нялся к экзоэтиленовой группе в положении у 3-го атома цефемного кольца. Кроме того, положение заместителя в 1,2,4-триазолильной группе указывается со ссылкой на положение заместителя в использованном исход- ном положении. В табл. 2 приведены полученные результаты.

Эксперимент по введению лекарственного препарата через рот.

Каждое испытуемое соединение вводят через рот мышам (1СР, самцы: в возрасте 4-х недель) в дозе, равной 2 мг на особь, после чего определяют выход этого соединения в моче. Результаты показаны в табл. 2. После всасывания живым организмом все испытуемые соединения легко высвобождались из эфирной группы с образованием соответствующих свободных карбоновых кислот. Поэтому свободная карбоновая кислота, вьщеляемая в мочу, подвергается количественному анализу и принимается в качестве величины выделения из мочи.

Метод введения лекарственного препарата: испытуемое соединение -суспендируют в 0,5%-ном растворе кар- боксиметилцеллюлозы, а затем вводят через рот.

Метод количественного анализа: выполняют по методу бзт ажных дисков с использованием бактерий, указанных -|в табл. 3.

Испытание на острую токсичность.

Два испытуемых соединения вводят мышам внутривенно (ICR, самцы, в возрасте 4-х недель) с целью испытания их острой токсичности. Результаты показаны в табл. 4.

Таблица 1

19124901720

Таблица 2 Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/м

Цефалоспорины общей формулы I .H2 COOBi где R - водород, дифенилметил, пи- валоилоксиметил или пивало- илоксиэтил; R - 5-метил-1,2,3,4-тетразолил или З-хлор-1,2,4-триазолил, которые присоединены к эк- зометиленовой группе в положении 3 цефемового кольца через азот-углеродную связь, R, - группа общей формулы , где R4 - хлор или бром, А - -СН,- или -С-(син), N-V ORj где RJ - водород или метил; или группа общей формулы iN-Tf «eil г (Л где К - амино-, фениламино-, хлор- ацетиламидо- или формамидо- группа; или их соли с трифторуксусной кислотой как промежуточные продукты в синтезе цефалоспоринов, обладающих антибактериальными свойствами.

l -TpA-CONH . HCl-HrT J

S

COOR

Таблица 3

-сн осос(сн),.

-CH-OCOCCCHj),

CH.

33,1

To же

N.V

35,0

2

Соединение

ОСНд

(сан

X1U /VC-co NH-i-Г , ,-%1.

(син)ОСНз

COONa

Редактор Н.Бобкова

Составитель И.Бочарова

Техред Н.Вонкало Корректор В.Бутяга

4197/25

Тираж 379Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

124У017

22 Продолжение табл, 3

Доза, приводящая к

смерти 50% особей,

г/кг

3,0

СНз

С1

з,о