Способ получения этаноновых соединений Советский патент 1986 года по МПК C07D257/04 

04 31 безводном днметилформамиде (60 мл) добавляют азид натрия (2,96 г) и хл ристый аммоний (2,44 г) и суспензию нагревают при 120°С 2 ч. Затем добав ляют дополнительное количество азида натрия (1,2 г) и хлористого аммония (1,0 г) и продолжают нагревание еще 2ч. Реакционную смесь охлаждают, смешивают с водой (600 мл), отфильтрованное вещество высушивают в вакууме наконец, перекристаллизовывают из смеси этанола с водой (при обесцвечивании древеснь1м углем) и получают указанное в названии соединение в виде твердого вещества бежевого цвета, т.пл. 160-162°С. Аналогично полу1ают следующие соединения: 4-|.2- (4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)-этилтио1-бензонитрил, т.пл. lU-lie C, 1- 2-гидрокси-3-пропш1-4- 2-(4-)ТН-тетразол-5-ил-(фенилтио)-этоксиJ фенил|-этанон, т.пл. 67-169°С. Пример 2,1. 2-гидрокси-ЗЬропил-4г-тиоацетофенон. Указанное соединение получают ана логично примеру 1, выполнив операции I, II и III, используя в качестве исходного вещества 2,4-гидрокси-Зпропилацетофенон, т.пл. 70-72 С. и. 2-Окси-3-пропшт-4-(3-хлорпррпилтио)-ацетофенон, Указанное соединение получают ана логично примеру 1 (IV), используя полученный на стадии I данного примера продукт. Полученное соединение является жидким, т.кип. 205°С при давлении 0,05 мм рт.ст. III.4-(3-)-4-Aцeтил-3-oкcи-2-пpo пилфeнилтиo-бeнзoнитpил. Это соединение получают аналогичн примеру 1 (V), используя 4-цианофенол и полученный на стадии II данног примера продукт, т.пл, 90-92 С. IV, -{2-окси-3-пропил-4- 3-(4-)1Н-тетразол-5-ил-(фенокси)-пропилтио -фенилj-этанон. Это соединение получают аналогично примеру 1 (Vl), используя бензонитрил, полученный на стадии III дан ного примера, в качестве субстрата, т.пл, 178-182°С. Аналогично получают следующие соединения:(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенилтио)-этокси -бензонитрил, т.пл. 02-104с. 924 1-(2-окси-3-пропил-4- 2-(4-)-1Нтетразол-5-ил-(фенокси)-этилтио -фенил|этанон, т.пл. 172-175 С. Пример 3, I. 4-(3-)4-Aцeтил-3-oкcи-2-пpoпилфeнилтиo-(пpoпилтиo)-бeнзoнитpил. Это соединение получают аналогично примеру 1 (V), но используя 2-оксиЗ-пропил-4-тиоацетофенон, т.пл. окопо 804, II, -- 2-окси-3-пропил-4- 3-(4-)1Н-тетразол-5-ил-(фенилтио)-пропилтио -фенил -этанон. Это соединение получают аналогично примеру 1 (Vl), используя полученный на стадии I данного примера бензонитрил в качестве субстрата, .т.пл. 160-162 0, Пример 4, I-|2-окси-3-пропил-4- ( 4-)-1 Н-тетразол-5-ил-(фенш1-сульфинил)-пропокси5-фенилj-этанон. 1 - {2-окси-3-пропил-4- З-(4-.) -1Нтетразол-5-ил(фенилтио)-пропокси фенил -этанон (0,412 г) растворяют в метаноле (20 мл) и добавляют 20%ную водную перекись водорода (0,7мл), полученный раствор нагревают при температуре дефлегмации 36 ч. Добавляют воду (20 мл), метанол вьтаривают в вакууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 20 мл), объединенные органические экстракты обезвоживают с помощью сульфата магния, выпаривают в вакууме получают твердое вещество бледно-желтого цвета, которое рекристаллизуют из смеси этанол/вода (при обесцвечивании древесным углем) и получают сульфоксид в виде мелких белых кристаллов, т.пл. с разложением. Аналогично получают следующее соединение: 1- 2-oкcи-3-пpoпил-4-l2-(4-)-lHтeтpaзoл-5-ил-(фeнилcyльфинил)-этoкcи -фeнил|-этaнoн, т.пл. 128-130С. Пример 5, 1- 2-окси-3-пропил-4- 3-(4-)-1Н-тетразол-5-ил-(фенил сульфонил )-пропок си -фенилIэтанон. 1-/2-окси-3-пропил-4- 3-(4-)-1Нтетразол-5-ил-(фенилтио)-пропок си енил -этанон (0,412 г) растворяют. в ледяной уксусной кислоте (6 мл) в смесь добавляют 20%-ную перекись одорода (1 мл). Полученньй раствор агревают при 24 ч. 512 Реакцио.нную смеешь охлажл,ают,, вливают в воду (75 мл) и интенсивно перемеиивагот 30 мин. Хлопьевидный осадок собирают фильтрованием, высушивают в вакууме, затем перекристаллизовывают из смеси этанол/вода (при обес цвечивании древесным углем) и получают требуемый сульфон в виде белого твердого вещества, т.пл. 120 С. Аналогично получают следующие соединения: 1-{2-окси-3-пропил-А- 3-(4-)-1Нтетразол-5-ил-(фенокси)-пропилсудьфонил -фенил|-этанон, т.пл, 168-172 С 1-|2-окси-3-пропил-4- 2-(4-)-1Нтетразол-5-ил-(фенилсульфонил)-этокси1-фенил}-этанон ,т.пл. 197-199 С Пример 6. 1 - 2-окси-З-пропил-4( 3-)-4-тиоциаР1офенокси-( пропокси)-фенил -этанон. Смесь 4-(3-хлоропропокси}-2-окси-3 пропилацетофенона (4,06 г),4-тиоциано фенола (IACS т.78, с.858) (2,25 г), иодистого натрия (2,25 г) и безводного карбоната натрия (6 г) кипятят. и перемешивают при температуре де.. / .-г, флегмации в метилэтилкетоне 16U мл, on -п безводный) 80 ч. Растворитель выпари вают и оставшуюся массу перемешивают с водой (100 мл) и дихлорметаном (00 мл). Органический слой отделяют и водный слои экстрагируют второй раз дихлорметаном (100 мл). Два органических слоя объединяют, промывают водой, обезвоживают над безродньтм сульфатом магния. После выпаривания остается 5,0 г желтой смолы, которая медленно кристаллизуется„ Ее перекристаллизовывают из смеси простого диэтилового эфира с петроле )ым эфиром и получают 3,2 г белого твердого вещества, т.пл, 85 С. Анало1и-чно получают следующее соединение: - 2-окси-3-пропил-4-(, 2-)-4 Тиоциано(1 енокси-( этокси) -фенил -этанон, т , rui. Пример 7. 1- 2-окси-3-1 J--nDOпил-4- L3-( 4-)- 1 Н-тетраз л-5-илтио(фенокси)-пропокси -фенил -этанон, Смесь 1 - f 2-окси--3--пропил-4-( 3-)4-тиоцианофенокси-(пропокси)-фенш; этанона (7,7 г;,, аззда натрия (3,9 г и хлористого аммония (3,2 г), раство ренных в безводнолМ диметилформамид е (40 мл), перемешивают и нагревагот пр 1 1 5 с 4 ч , 26 Смесь вливают в смесь льда с водой (200 мл) и рИ доводят до 3,0 с помощью 1 н, соляной кислоты, в результате выпадает желтый осадок, Его собирают, промьшают водой и растворяют в 2 н. растворе NaOH (80 мл). Этот раствор дважды экстрагируют 40 мл простого дизтиловохо эфира и органические слои сливают. Водный слой подкисляют с помощью 5 н. соляной кислоты, в результате чего получают вязкий твердый осадок. После кристаллизации из водного метанола получают 5,9 г бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 114°С. Аналогично получают слсдующее соединение : 1-{2-окси-3-пропил-4- 2-(4-)-1Нтетразол-5-илтио-(фенокси)этокси фенил|-этанон, т.пп. . Пример 8. 1-{2-окси-З-пропил-4- 2-(4-)-1Н-тетразол-5-илсульФонил-(фенокси)-этокси -фенил -этанон. , (-. -, , г- // ,,, 1-f 2-окси-З-пропил-4- 2-(4-)-1НС . .. тетразол-5-илтио- |фенокси)-этокси , , „Т фенил -этанон (1,85 г растворяют в ,,. J / t ледяной уксусной кислоты. Добавляют перекись водорода (100 об., мл) и смесь перемешивают и нагревают при 70 С 6 ч. Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток растирают в порошок с водой, получая твердое вещество. После перекристаллизадии из смеси простого диэтилового эфира с петролейным эфиром получают 1,92 г продукта белого двета, т.пл, 100-102С. Аналогично получают следующее соединеггие:1 -{2-ОКСИ-3-ПРОПИЛ-4- 3-(4-)-1Нтетразол-5-илсульфонил-фенокси)пропокси -фенил}-этаноп, т.пл. 8850 С, Предлагаемые соединения фармакологически активны и являются ингибиторами действия лейкотриена, что показано с помо1цью следующих тестов: а) тест in vitro на сегментах подвздошной морской свинки при (концентрациях от 10 нг до 30 мкг по методу Schi.ld. 1947, Brit. I. Fharir., 2, 197-206 (фармэкологические соедиТ1ения следующих npHN;epoB показали для I/ID 4 менее ИУ моль); Ъ) in /I.o тест гго исследованию функции легких морской свинки /Uisten niid Dr47,::n, 1974, .hitn Т vorl,

) Изобретение касается замещенных тетразолов, в частности соединений общей формулы I сг снсн ,-С