Способ получения производных аминопропанола или их солей Советский патент 1986 года по МПК C07D209/04 C07D233/00 

-СН -СИ-группу, а Z представляет собой валентную связь или.в случае, когда Х - YI представляет собой -0-группу, а Z - атом кислорода или валентная связь, 11 не может быть водородом, или R и RT должны совместно образовывать -СН -О-мостик, или их . солей, отл.ичающий- с. я тем, что соединение общей формулы II:

R, и А имеют указанные

где R , значения,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III:

.X

Е

CH-Z-(Ar}-Rfl I V у. о

N

6

R9

где Кд имеют указанные значения, при температуре от комнатной до 100 С с последующим вьщеле- нием целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Способ получения аминопропанола общей ф

Способ получения производных аминопропанола общей формулы I: Е. 1 Г-СН-СН-г-(Аг)-Бд I R RC R. ч 5 9 ся где R, - атом водорода, бензильный остаток или формильная группа; атом водорода, метил, ме- токсикарбонильный остаток или оксиметильная группа; атом водорода или пивало- ильный остаток; атом водорода или бензиль- ный остаток; атом водорода или метил; атом водорода или метил; валентная связь, ме1 илено- вая группа или атом кислорода; фенильный или пиридильный . . остаток; R ,R иКц- могут быть одинаковыми или различными, означают атомы водорода, галогенов, гид- роксильные группы, ме- токсильные остатки, бен( R- R. ;: Аг зилоксильные остатки, алли- локсильные остатки, амино- .карбонильные группы, ацет- аминогруппы, или R вместе с Rg означает - СН -0-груп- пу; . А группа У, , где. X, - метиле- новая группа или -NH-остаток, а У, - метиленовый остаток или группа С О, или группа Х2 У , в которой Xj. и У могут быть одинаковыми или различными и означают атомы азота или - СН-группу, причем в случае, когда представляет собой -CH-N-rpynny, а R означает бензильный остаток, эта группа вследствие способности индазола к таутомерии также может быть локализована у атома азота, обоз наченного символом У , при условии, что У, или Уу связаны с остатком N-R( общей формулы I, причем в Случае, когда X,У. означает N9 :о Эд 3 0 CN

f

Изобретение относится к области получения новых производных аминопро панола или их фармакологически приемлемых солей, обладающих ярко выраженными сосудорасширяющими свойствами, которые, в основном, проявляются в понижении кровяного давления. .

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1.4- :2-Окси-3-(1- -метил-3-фенил)-пропиламиноТ пропок- си -6-метилиндолбензоат.

4,9 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-6- -метилиндола и 3,-7 г (1-метил-З-фе- нил)-пропиламина перемешивают в 50 мл Н-бутанола 18 ч, упаривают в вакууме и встряхивают с 1 н. раствором молочной кислоты и простым эфиром. После высаживания основания разбавленным раствором гидрата окиси натри экстрагируют смесью простого эфира с этиловым эфиром уксусной кислоты 1:1 и очищают хроматографически над гелем кремнекислоты с применением ме тиленхлорида с Метанолом 9:1. Полученное основание растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, смешивают с эквивалентным количеством бензойной кислоты и отсасывают. Получа- ют 2,0 г 4- - 2-окси- 3-(1-метил-3-фе Нил)-11рог;ип;1мнно J пропокси 6-ме

тилиндол-бензоата (18% от теории), т.пл. 119-122 С.

Пример 2. По способу, аналогичному описанному в примере 1, получают :

а)4 2-окси-3- 2-(3,4-диметок- сифенил) этиламино пропокси -6-ме- тилиндолбен зоат из 4-(2,3-эпоксипро- покси)-6-метилиндола и 2-(3,4-диме- токсифенил) этиламина, выход 27% от теории, т.пл. 147-148 С, растворитель - этиловый эфир уксусной кислоты;

б)4- 2-окси-З- 2-(2-пиридинил) этиламино пропокси 6-метилиндолй-ди-h-нитробензоат из 4-(2,3-эпокси- пропокси)-6-метилиндола и 2-(2-пир и- динил) этиламина, выход 16% от теории, т.пл. , растворитель - метанол f

в)4- L2-oкcи-3-(2-фeнoкcиэтилaми- нo) пропокси, -б-метилиндолбензоат

из 4(2,3-эпоксипропокси)-6-метилин- дола и 2-феноксизтиламина, выход 16% от теории, т.пл. 123-125 С, растворитель - простой эфир;

г)4- ;2-окси-3- 1-метил-2-фенил)- -этиламино -пропокси -6-метилиидол- бензоат из 4-(2,3-эпоксипропокси)-60 -метилиндолбензоат из 4-(2,3-эпоксипропокси) -6-метилиндола и (1-метил- -2-фенил)-этиламина, выход 20% от теории, т.пл. 125 128 с, растворитель -этиловый эфир уксусной кислоты.

0

5

10

д)4- 2-окси-З- 2-(2-метоксифе- нокси) этиламино -пропокси -6-ме- тилиндол из 4-(2,3-эпокс пропокси)- -6-метилиндола и 2-(2-метоксифенокси) этиламина, выход 19% от теории т.пл. 5 123-125 0, растворитель - этиловьй эфир уксусной кислоты;

е)4- 2-окси-З- 2-(4-карбамидо- фенокси) этилaминoJ -пропокси -6- -метилиндол из 4-(2,3-эпоксипропок- си)-6-метилиндола и 2-(4-карбамоидо- фенокси) этиламина, выход 19% от теории, т. пл. 128-130 с, растворитель- метанол;

ж) 4- 2-окси-3-(бензо/б/-1,4-ди- 5 оксан-2-ил-метиламино)-пропокси -6- -метилиндол-.У1 -хлорбензоат из 4-(2,3- -эпоксипропокси)-6-метилиндола и 2- .-(аминометил)-1,4-бензо/б/диоксана, выход 14% от теории, т.пл. 168-170 С, 20 растворитель - этиловый эфир уксусной кислоты;

з) 4- Х2 окси-3-(2-фенокси-К-бен- зилпропиламино) пропокси -6-метилин- дол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-ме- тилиндола и 2-фенокси-Ы-бензилпропил- амина, выход 95% от теории, масло;

и) 4- 2-окси-3- .2-(2-метоксифе- . нокси)-N-бензилпропиламиноЗ пропок- сй -6-метилиндола из.4-(2,3-эпокси- ЗО пропокси)-6-метилиндола и 2-(метокси- фенокси)-N-бензилпропиламино, выход ;95% от теории, масло;

к) 4- 2-окси-3- 2-(5-карбамидоот теории, т.пл. 60°С (аморфное вещество) ;

о) 4- 2-окси-3- з-(2-аллилокси фенокси) этиламино -пропокси -6-м тилиндол из 4-(2,3-эпоксииропокси)метилиндола и 2-(аплилоксифенокси) этиламина, выход 36% от теории, т.пл 125 с, растворитель метанол.

Пример 3. 2-Этоксикарбонил -4- Г2-oкcи-3-(3-фeнилпpoпилa raнo) I

пропоксиJ -6-метилиндол.

36,2 г 2 -этоксикарбонил-4-(2,3- -эпоксипропокси)-6-метилиндола и 1,76 Р 3-фенилпропиламина в 5 мл три амида гексаметилфосфорной кислоты пе ремешивают до полного окончания реак ции обмена при комнатной температуре поглощают водой и эфиром, эфирную фазу экстрагир тот 1 н. раствором вин ной кислоты и основание высвобождают раствором карбоната калия. После встряхивания с эфиром, высушивания и упаривания остается 2,0 г 2-эток- сикарбонил-4- 2-окси-3-(3-фенилпро- 25 пиламино) пропокси -б-метилиндола, т.пл. 127 С (33% от теории).

Получение ацетата.

1,4 г 2-этоксикарбонил-4- 2-окси -З-(З-фенилпропиламино) - пропокси -6-метилиндола при легком подогревании растворяют в 10 мл этилового эфи ра уксусной кислоты, смешивают с 0,2 мл уксусной кислоты и после ох- лалодения отсасывают. Получают 1,3 г

-2-пиридокси)-Н-бензилэтиламино про- 2-этоксикарбонил-4- 2-окси-3-(3-фепокси -6 метилиндол из 4-(2,3-эпок- сипропокси)-6-метилиндола и 2-(5- -кapбaмидo-2-пиpидoкcи)-N-бeнзилэтил- амина, выход 76% от теории, масло;

л) 4- 2-окси-3- 2-(2-бензш10к- сифенокси) этиламино -пропокси -6- -метилиндол из 4-(2,3-эпоксипропок- си)-6-метилиндола и 2-(2-бензилокси- фенокси) этиламина, выход 16% от теории, масло;

м) 4- :2-окси-3- 2-(3,4-диметок- сифенил) этиламино -пропокси -6-ме токсикарбонилиндол из 4-(2,3-эпокси- пропокси) -6-метоксикарбонилиндола и

40

45

нилпропиламино) -пропокси -6-метилин дола в виде ацетата с т.пл. 155°С.

Пример 4. По способу, аналогичному описанному в примере 3, по лучают :

а)2-этоксикарбонил 4- 2-окси-3- 1 (1-метил-З-фенил) - пропиламино - -пропокси -6-метилиндол из 2-этокси карбонил-4-(2,3-эпоксипропокси)-6- -метилиндола и (1-мeтил-3-фeнил)-пpo пилaминa, выход 28% от теории, т.пл.

133-134 С растворитель - этиловый эфир уксусной кислоты.

б)2-этоксикарбонил-4 ; 2-окси2-(3,4-диметоксифенил) этиламина, вы- -3- 2-(2-пиридинил) этиламино проход 59% от теории, т.пл. 145-147 С, растворитель - изопропанол/простой эфир;

и) 4- 2-окси-3- 2-(3,4-диметок- сифенил)-этиламино -пропокси -6- -оксиметилиндол из 4-(2,3-эпоксипро- покси)-6-оксиметилиндола и 2-(3,4-ди- метоксифенил) этиламина, выход 35%

55

покси -6-метилиндолбензоат из 2-эток сикарбонил-4-(2,3-эпоксипропокси)-6- -метилиндола и 2-(2-пиридинил) этил- амина, выход 20% от теории, т.пл. 129-131 С, растворитель - этиловый эфир уксусной кислоты;

в) 2-этоксикарбонил-4 2-окси-3- - 2-(4-пиридинил) этиламиноJ про0

5

5 0

О

от теории, т.пл. 60°С (аморфное вещество) ;

о) 4- 2-окси-3- з-(2-аллилокси- фенокси) этиламино -пропокси -6-ме- тилиндол из 4-(2,3-эпоксииропокси)6- метилиндола и 2-(аплилоксифенокси) этиламина, выход 36% от теории, т.пл. 125 с, растворитель метанол.

Пример 3. 2-Этоксикарбонил- -4- Г2-oкcи-3-(3-фeнилпpoпилa raнo) I

пропоксиJ -6-метилиндол.

36,2 г 2 -этоксикарбонил-4-(2,3- -эпоксипропокси)-6-метилиндола и 1,76 Р 3-фенилпропиламина в 5 мл три- амида гексаметилфосфорной кислоты перемешивают до полного окончания реакции обмена при комнатной температуре, поглощают водой и эфиром, эфирную фазу экстрагир тот 1 н. раствором винной кислоты и основание высвобождают раствором карбоната калия. После встряхивания с эфиром, высушивания и упаривания остается 2,0 г 2-эток- сикарбонил-4- 2-окси-3-(3-фенилпро- 5 пиламино) пропокси -б-метилиндола, т.пл. 127 С (33% от теории).

Получение ацетата.

1,4 г 2-этоксикарбонил-4- 2-окси- -З-(З-фенилпропиламино) - пропокси -6-метилиндола при легком подогревании растворяют в 10 мл этилового эфира уксусной кислоты, смешивают с 0,2 мл уксусной кислоты и после ох- лалодения отсасывают. Получают 1,3 г

2-этоксикарбонил-4- 2-окси-3-(3-фе2-этоксикарбонил-4- 2-окси-3-(3-фе

нилпропиламино) -пропокси -6-метилиндола в виде ацетата с т.пл. 155°С.

Пример 4. По способу, аналогичному описанному в примере 3, получают :

а)2-этоксикарбонил 4- 2-окси-3 , - 1 (1-метил-З-фенил) - пропиламино - -пропокси -6-метилиндол из 2-этокси- карбонил-4-(2,3-эпоксипропокси)-6- -метилиндола и (1-мeтил-3-фeнил)-пpo- пилaминa, выход 28% от теории, т.пл.

133-134 С растворитель - этиловый эфир уксусной кислоты.

б)2-этоксикарбонил-4 ; 2-окси-3- 2-(2-пиридинил) этиламино про

покси -6-метилиндолбензоат из 2-эток- сикарбонил-4-(2,3-эпоксипропокси)-6- -метилиндола и 2-(2-пиридинил) этил- амина, выход 20% от теории, т.пл. 129-131 С, растворитель - этиловый эфир уксусной кислоты;

в) 2-этоксикарбонил-4 2-окси-3- - 2-(4-пиридинил) этиламиноJ пропокси -6-метилиндол из 2-этоксикар- бонил-4-(2,3-эпоксипропокси)-б-ме- тилиндола и 2-(4-пиридинил) этиламина, выход 32% от теории, т.пл. 133- 134 с, растворитель - эфир;

г)2-этоксикарбрнил-4- 2-окси-З- -(2-феноксиэтиламино) - пропокси -6-метилиндолбензоат из 2-этоксикар- бонил-4-(2,З-эпоксипропокси)-6-ме- тилиндола и 2-феноксиэтиламина. Выход 24%, т.пл. 147°С, растворитель - этиловый эфир уксусной кислоты;

д)2-этоксикарбоншт-4- 2-окси-3- г (1-метил-2-фенокси)-этиламйно про- покси -6-метилиндолбензоата из 2-э тоХсикарбонил-4-(2,З-эпоксипропокси)-6-метилиндола и 1-метш1-2-фенок- сиэтиламина, выход 23% от теории, т.пл. ISS-IST C, растворитель - эфир

е)2-этоксикарбонил-4- 2-окси- (2-метоксифенокси) - этиламино1 пропокси -6-метилиндол из 2-этокси- карбонил-4-(2,3-эпоксипропокси 6-ме- тилиндола и 2-(2-метоксифенокси) этиламина, выход 21% от теории, т.пл 145-147 С, растворитель - этиловый эфир уксусной кислоты;

ж)2-этоксикарбонил-4- i2-oкcи- -3- 2-(4-карбамидофеНокси)-этилами- но1 пропокси -6-метилйндолацетат из 2-этоксикарбонил-4-(2,З-эпоксипропокси) -6-метилиндола и 2-(4-карбамидо- фенокси)-этиламина, выход 18% от теории, т.пл. 160-165 С, растворитель- этиловый эфир уксусной кислоты;

.з) 2-этоксикарбонил-4- 2-окси- -3(бензо/б/-1,4-диоксан-2-илметил- амино) пропокси -6-метилиндол из 2-этоксикарбонш1-4-С2,З-эпоксипропокси) -6-метилиндола и 2-(аминометш1)- -1,4-бензо/б/-диоксана .выход 25% от теории, т.пл. 135-137 С, растворитель - эфир.(

Пример 5. 4- 2-Окси-3-(3-фе нилпропиламийо) пропокси | индазол.

5 г 4-(2,З-эпоксипропокси) индазо ла и 25 г 3-фенилпропиламина перемешивают 20 ч при . Отгоняют избыточный амин в вакууме, растирают остаток с эфиром, отсасьшают и пере- кристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают 4,3 г 4- 2-окси-3-(3-фенилпропиламино) про поксй -индазол, т.пл. 122-124 С (50% от теории).

Пример 6.4- 42-Окси-3-(1- -метил-2-фенокси)-этиламино -пропок си индазод.

5 г 4-(2,З-эпоксипропокси) индазо- ла и 4,17 г 1-метил-2-феноксиэтил) амин нагревают в 10 мл 1,2-диметокси- этана 20 ч при . После растирания, с ацетоном, отсасывания и перекристаллизации из изопропанола получают 3,7 г 4- 2-окси-З-(1-мeтил-2- -фeнoкcи)-этш aминoЗ пропокси инда- 0 зола с т.пл. 175-177 С (41% от тео- - рии).

Пример 7. 2-Бензил-4- 2-ок- си-3- (3,4-диметоксифенил)-этиламино пропокси индазол. 5 17 г 2-бензил-4-(2,З-эпоксипропокси) индазола и 20 г 2-(3,4-диметокси- фенил) этиламина перемешивают 20 ч при 70 С. Отделяют избыточное количество амина перемешиванием с эфиром 0 и отсасыванием. Получают 19,1 г целевого соединения с т.пл. 101-102 С (74% от теории).

Пример 8. По способу, аналогичному указанному в примере 7, полу- 5 чают 2-бензил-4- 42-окси-З-. 2-(2-бен- зилоксифенокси)-этиламино пропок- си индазол на 2-5ензил-4-(2,З-эпоксипропокси) индазола и ,2-(2-бензилок- сифенокси) этиламина, выход 91% от 0 теории, т.пл, 81-83 с, растворитель- этанол.

-Пример 9. 2-Бензил-4-(2-ок- .си-3-(2-феноксиэтиламино)пропоксиин- дазол.

5 г 2-бензил-4-(2,З-эпоксипропокси) индазола и 2,6 г 2-феноксиэтиламина нагревают в 10 мл 1,2-диметок- сиэтана 48 ч при 50 С. Уменьшают объем растворяют в мётиленхлориде Q и очищают хроматографически, пропуская через колонку с гелем кремнекис- лоты. Растворитель - метиленхлорид: этиловый эфир уксусной кислоты 8:2 и этиловый эфир уксусной кислоты. - Посяе выпаривания получают 4,2 г целевого соединения в виде вязкого масла (56% от теории).

Пример 10. По способу, ана- логв:чному описанному в примере 9, по- , лучают ;

а)2-бензил-4- 2-окси-З- 2-(2- -метоксйфенокси) этиламино { пропокси индазол из 2-бензил-4-(2,3-эпокси- пропокси) индазола и 2-(2-метоксифенокси) этиламина, выход 52% от теории, масло;

б)2-бензш1-4- i:2-oKCK-3- 2-(2-ме- токсифенокси) .пропиламйно пропокси индазол из 2-бензил-4-(2,3-эпок5

7

сипропокси)-индазола и 2-(2-метокси- фенокси) пропиламина, выход 83% от теории, масло;

в)- 2-бензил-А- 2-окси-3- 2-(4-пи ридил) этиламино -пропокси 7 индаэол из 2-бензил-4-(2,З-эпрксипропокси) индазола и 2-(4-пиридил) этиламина, выход 51% от теории, масло;

г) 2-бензил-4- 2-окси-3-(бензо/ /6/-1,4-диоксан-2-ил-метиламино) пропокси j индазол из 2-бензил-4-(2,3- -эпоксипропокси) индазола и 2-(амино метил)-1,4-бензо/б/диоксана, выход 47% от теории, масло;

д) 2-бензил-4- 2-окси-З- 2-(3j4- -этилендиоксифенил)-этиламино пропокси индазол из 2-бензил-4-(2,3- эпоксипропокси) индазола и 2-(3,4- -этилендиоксифенил) этиламина, выход 76% от теории, т.пл. 165-168 С, растворитель изопропанол;

е)2-бензил-4- 2-окси-З- 2-(3- -этокси-4-метоксифенил) этиламино пропокси индазол из 2-бензил-4-(2,3 -эпоксипропокси) индазола и 2-(3- -этокси-4-метоксифенил) этиламина, выход 85% от теории, масло;

ж)2-бензил 4- 2-окси-3- 2-(3,4, 5-триметоксифенил) этиламийо пропок- си индазол из 2-бензил-4-(2,3-эпок- сипропокси) индазола и 2-(3,4,5-триметоксифенил) этиламина, выход 88% от теории, масло;

з)2-бензил-4- 2-oкcи-3- 2-(4- -бeнзилoкcи-3-мeтoкcифeншI)-зтилaми- пропокси индазол из 2-бензил-4- -(2,3-эпоксипропокси)-индазола и 2- -(4-бензилокси-З-метЬксифенил) эти|ламина, выход 78% от теории, т.пл. ;96-98 с, растворитель метанол;

и) 2-бензил-4- С2-окси-3- 2-(3-бен зилокси-4-бутоксифенил)-этиламино пропокси индазол из 2-бензил-4-(2, 3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(3- -бензилокси-4-бутоксифенил) этиламина, выход 80% от теории, масло;

к) 2-бензил-4-Х2-окси-3- 2-(3, 4-дибензилоксифенил)-этш1аминоЗ про- поксй индазол из 2-бензил-4-(2,3- -эпоксипропокси)-индазола и 2-(3, 4- -дибензилоксифенил)-этиламина, вьпсрд от теории, масло;

л) 2-бензил-4- 2-окси-3- 2-(2-пи ридилокси) этилаьшно -пропокси индазол из 2-бензил-4-(2,3-эпоксипропокси) индазола и 2-(2-пиридокси) этил- амина, выход 64% от теории, масло.

Пример 11. 2-Бензил-4- 2- -окси-3- 2-(2-оксифенокси)- М-бензил- пропиламино пропокси индазол,

4,2 г 2-бензил-4-(2,3-эпоксипро- 5 покси) индазола и 3,85 г 2-(2-оксифе- нокси)-Ы-бензилпропиламина в 30 мл диоксана кипятят 4 дня в атмосфере азота при действии обращенного вниз холодильника.I Сокращают объем, раст- О воряют в метиленхлориде и очищают хроматографически, пропуская через колонку с гелем кремнекислоты. После упаривания остается 5,8 г целевого соединения в виде вязкого масла (72% 15 от теории) , .

Пример 12. По способу, аналогичному описанному в примере 11, получают 2-бензил-4- 2-окси-3- 2 -(4-ацетамидофенокси)-Н-бензш1Этил- 20 амино пропокси индазол из 2-бензил- -4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(4-ацетамидофенокси)-М-бензил- этиламина, выход 67% от теории, мас- ,ло.

25 Применяемый в качестве исходного вещества 2-бензил-4-(2,3-эпоксипропокси) индазол можно получить следующим образом.

Вносят при охлаждении и в атмосфе- 30 ре азота 9,2 г гидрида натрия в парафине (55-60%-ная суспензия) в раствор 47,1 г 2-бензил-4-оксииндазола в 250 мл диметштформамида. По окончании выделения водорода добавляют 19 мл эпибромгидрина и перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Затем замешивают в 1,5 л воды, экстрагируют метиленхлоридом и очищают, пропуская через колонку с гелем кремнекислоты с использованием метиленхлорида с метанолом 99 : 1. После растирания со смесью лигроина с эфиром 1:1 и отсасывания получают 30 г 2-бензил-4-(2, 3-эпоксипропокси)-индазола с т.пл. 66-68°С (51% от теории).

Пример 13. 4- 2-Окси-3- 2- -(3,4-диметоксифенил)-этиламино пропокси- 1 -формилиндолинбензоат .

2,2 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-1- -формилиндолина и 1,8 г 2-(3,4-диме- токсифенил) этиламина перемешивают в 50 мл и-бутанола 18 ч при комнатной температуре, уменьшают объем в вакууме и поглощают эфиром и 1 н. ра- створом молочной кислоты. Реакцию водной фазы доводят до щелочной посредством 2 н. раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют метилеихлори5

0

5

0

5

1243622

дом. После высушивания и упаривания остается 4 г сырого по степени чистоты npojiyKTa. Последний очищают с применением колонки с гелем кремнекисло- ты и метиленхлорида с метанолом 95:5 Получают 1,8 г очищенного основания, KdTopoe растворяют в 50 мл этилового эфира уксусной кислоты и смешивают с эквивалентным количеством бензойной кислоты.. После отсасьгоания остается 1,3 г 4- 2 окси-3- 2-(3,4-диметокси- фенил)-этиламино пропокси -1-фор- милиндрлинбензоата, т.пл. 136-138 с (24% от теории).

Пример 14. По способу, ана- логичному описанному в примере 13, получают:

а) 4-- 2-окси-З- 2-(4-фторфенок- си) этиламино пропокси -1-формилин долинбензоат из 4-(2,3-эпоксипропок- си)-1-формилиндолина и 2-(4 фторфе- нилокси) этиламина, выход 20% от теории, т.пл. 121-123 с, растворитель- этиловый эфир у сусной кислоты. . б) 4- « 2-окси-3- 2(2-Метоксифе-. нокси) этиламино пропокси -1-фор- милиндолинбензоат из 4-(2 3-эпокси- 1Пропокси)-1-формилинлолина и 2-(2-ме токсифенокси) этиламина, выход 19% от теории, т.пл. 78-79 с, раствори- таль - этиловый эфир уксусной кислоты .

в) 2-окси-З- 2-(2-мeтoкcифe- нoкcи)-N-бeнзилпpoпилaминo пропокси -1-формилиндолин из 4-(2,3-эпоксипропокси)-1-формилиндолйна и 2-(2- -метоксифенокси)-К-бензш1Пропиламина выход 90% от теории, масло;

г)4- 2-окси-3- 2--(2-бензилокси фенокси)-Ы-бензилэтиламино -пропокси -1-формилиндолин из 4-(2,3-эпок- сипропокси)-1-формилиндолина и 2-(2- -бензилоксифенокси)-N-бензилэтилами- на, выход 95% от теории, масло;

д)4- 2-окси-3-(2-фенилэтилами- ноОпропокси -1-формилиндолин из 4- (2,3-эпоксипропокси)-1 формилиндо- лина и 2-фенш13тиламина, выход 18%

от теории, т., Ш1. 121-123 С, растро- ритель - этиловый эфир уксусной кислоты;

е)4- i2-OKCH-3- 2-(2-хлорфенок- си) этиламино пропокси -1-формш1ин долин из А-(2,3-эпоксипропокси)-1- -формилиндолина и 2-(2-хлорфенокси) этиламина, выход 15% от теории, т.пл 104-107 С, растворитель этиловый эфир уксусной кислот ;

622

10

0

5

ж) 4- : 2-окси-З- 2-(2-метилмер- каптофенокси)-этиламино -пропокси -1-формилиндолин из 4-(2,3-эпоксипро- покси) 1-формилиндолина и 2-(метил- меркаптофенокси) этиламина, -выход 20% от теории, т.пл. 129-130 С, растворитель - метанол.

Пример 15. Аналогично примеру 6 получают соединения, приведенные в табл. 1.

Пример 16. По аналогии со способом;, описанным в примере 1, могут быть получены соединения, указанные в табл. 2.

Пример 17, По аналогии со способом, описанным в примере 1, получают ацетат 4- 2-окси-3- 2-(2-ок-. сифенокси)-этиламино -пропокси -1- тформршйндолина из 4-(2,3-эпоксипро- покси) -1-формилиндолина и 2-(2-окси- фенокси)-этиламина,с последующей 66- работ1сой уксусной кислотой, выход 40% от теории, т.пл. 171-173 С, растворитель - этиловый эфир уксусной кислоты.

4-(2,3-Эпоксипропокси)-1-формилиндолин,, примененный для получения указанного соединения, получают следующим способом.

48,6 г 2-бензилокси-6-нитротолуо- ла, растворенные в 670 мл диметилфор- мамида, смешивают.с 29,9 г парафор- мальдегида после чего к смеси прибавляют по каплям 200 мл 1 н. раство- ,ра трет.-бутилата калия. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь выливают, перемешивают в 3 л воды со льдом и экст- рагир- пот диэтиловым эфиром. Эфирную фазу сушат над сернокислым натрием и затем упаривают в вакууме. В виде, остатка получают 62 г 2-бензилокси-6- нитрофенилэтанола, который в виде нео.чиЩенного продукта применяют на последующей стадии.

62 г 2-бензилокси-6-нитрофенилэта- нола растворяют в 500 мл безводного пирид1 1на и приготовленный раствор при о; и1аждении смешивают при температура с 47,7 п-толуол сульфо- нилхлорида. Температуре реакционной смеси дают подняться до комнатной, после чего для завершения взаимо- . действия смесь перемешиваютл О ч. Затем реакционный раствор при перемешивании выливают в воду со льдом. После

фильтрования, промывки осадка водой и- сушки получают 74 г 2-(2-бензилок- си-6-нитрофенил)-этилового эфира И -толуолсульфокислоты с т.пЛ, 96-98 (86% от теоретически рассчитанного значения в расчете на 2-бензилокси- -6-нит ротолуол) .

74 г (2-(2-бензилокси-6-нитрофе- нил)-этилового эфира п-толуолсульфокислоты растворяют в 2 л монометило- вого эфира этилейгликоля, раствор смешивают с 5 г 10%-ного палладиевог катализатора на активированном угле, после чего производят гидрирование при комнатной температуре и давлении водорода 1 бар. После отделения катализатора производят упаривание. Остаток формилируют смесью, состоящей из 227 мл ангидрида уксусной кислоты и 91 мл муравьиной кислоты. После взаимодействия реакционную массу разлагают водой со льдом, после чего призводят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу нейтрализуют,, сушат над серно- кислым натрием и упаривают в вакууме Полученный остаток смешивают с 320 мл эпихлоргидрина и затем к смеси прибавляют 173 мл 2 н. раствора метилат натрия. После перемешивания в течени ночи смесь упаривают, и остаток растворяют в воде и этиловом эфире уксусной кислоты. Из остатка полученного после упаривания этилацетатного раствора посредством растирания с изопропиловым спиртом и фльтрования получают 15,8 г 4-(2,3-эпоксипропок- си)-1-формилиндолина с т.пл. 88-89 С (42% от теоретически рассчитанного значения).

Кроме соединения, указанного в начале примера, так же получают соединения, приведенные в таб. 3.

Сосудорасширяющее действие и р- локирующую активность предлагаемых соединений испытывают на кроликах.

Испытание на сосудорасширяющее действие.

Кроликов наркотизируют 26%-ным уре:таном, дозой 5 мл/кг. Для непрерьгоног определения артериального кровяного давления в бедренную артерию подопытного животного имплантируют катетер. Измеряют кровяное давление с помощью электромеханического преобразователя давления (Statham Р. 23 D в). Импульсы записьшают на самописце и после

. 5

О 15 20 -iSзо .

5

0

О

.5

калибровки полученные значения выражают в мм рт.ст.

После определения исходного значения обе шейных артерии пережимают на 2 мин, в результате чего кровяное давление временно повышается (Carotis- Sinus - EHtlastungs-Reflex CSE). Затем внутривенно вводят минимальную дозу 0,125 мг/кг) испытуемого соединения и через 8 мин снова определяют CSE-рефлекс. После этого через каждые 15 мин вновь вводят испытуемое соединение, дозировка которого возрастает логарифмически (фактор 2), и снова определяют CSE-фактор.

Соединения, которые в этих условиях гасят возрастание кровяного давления ниже уровня CSE, можно рассматривать как сосудорасширяющие. Для оценки эффективности испытуемых соединений в отношении снижения кровяного давления рассчитывают дозу, при введении которой CSE-рефлекс уменьшается на 30 мм рт.ст. (ED-30 мм рт.ст.).

Испытания на 0-блокирующую активность.

Кроликов фиксируют в деревянных клетках. Частоту сердечных сокращений, воспринимаемую игольчатыми элек- тродами, определяют с помощью счетчика-частотомера (продолжительность измерений 15 с). После этого через ушную вену внутривенно вводят 1 мкг/кг изопреналина, в результате чего частота сердечных сокращений возрастает с до л-370 ударов в минуту. Затем внутривенно в возрастающих дозах вводят испытуемое соединение и снова определяют частоту сердечных сокращений. За меру /3 -блокирующей активности принимают торможение изопрена- линовой тахикардии. При этом определяют дозу испытуемого соединения, при введении которой увеличение частоты сердечных сокращений, вызванное изо- преналином, уменьшается на 50% (HDy ). Данные обоих испытаний приведены В табл. 1 Расчет эквиэффективных доз (ED.,0 Mw.prcT. и HD,.J проводят на основе 4-6 и 6-10 опытов соответственно, после чего определяют отношение рассчитанных доз.

Все испытанные соединения обладают высокой и -блокирующей активностью и, кроме того, существенно снижают кровяное давление.

Сосудорасширяющее действие и/3-блокирующая активность предлагаемых соединений по сравнению с контрольным соединением, в качестве которого ис- пользу от пропранолол - 1-изопропил- амино-3-(1-нафтилокси)-2-пропанол, даны в табл. 4.

Поскольку и то, и другое действие соединений желательны, то проявлеСоединение

а)4- 2-Окси-З- 2-(2-аллил фено кси) этиламино -про- покси -индазол из 4-(2,3 -эпоксипропокси)-индазола

и 2-(2-аллилфенокси) этила- мина

б)4- 2-Окси-З- 2-(2-алли- локсифенокси)-этиламино - -пропокси индазол из 4-(2, 3-эпоксипропокси)-индазола и 2-(2-аллилоксифенокси) этиламина

)4- 2-Окси- 3(2-феноксипропил- 40 амино)-пропокси -6-метилиндол- h-хлорбензоат из 4-(2,3-зпок- сипропокси)-6-метилиндола и 2- -феноксипропиламина с последующей обработкой П -хлорбензоййой кислотой

)4- с2-Окси-3- 2-(2-метоксифенок- . 60 си) пропиламиноЗ -пропокси -6- -метилиндол из 4-(2,3-эпоксипро- покси)-6-метилиндола и 2--(2-ме- токсифенокси)-пропиламина

)4- i2-OKCH- (5-карбамидо-2- 11 -пиридокси)-этиламино -пропокси -6-метилиндол-ди-п -хлорбензоат

из 4-(2,3-эпоксипропокси)-6-ме- тилиндола и 2-(5-карбамидо-2-пу- ридокси)-этиламина с последующей обработкой И -хлорбензойной кислоты

ние обоих эффектов должно наблюдатьс при почти одинаковых дозах, так как при недостаточной дозе второй эффект может не возникать . Оптималь - ным с теоретической точки зре - ния является отногаение , рав - кое 1 .

1

Таблица

Выход, % Т.пл.,С

от теории (растворитель)

. 47125-126

(этилацетат)

45137-139

(из этилацетата)

Таблица 2

132 - 134 (этиловый эфир уксусной кислоты)

105 - 106 (этиловый (Эфир уксус- ной кислоты

141 - 143 (изопропиловый спирт) г)4- :2-Окси-3- 2-(2-оксифенокси)- этиламино -пропокси -6-метилин- долбенэоат из 4-(2,3-эпоксипро- покси)-6-метилиндола и 2-(2-окси- фенокси)-этиламина с последующей обработкой бензойной кислотой

д)4- :2-Окси-3- 2-(3,4-диметокси- фенил)-этиламино) -пропокси -6- -оксиметилиндол из 4-(2,3-эпокси- пропокси)-6-оксиметилиндола и

2-(3,4-диметоксифенол)-этиламина

е)4-. 2-Окси-3- 2-(3,4-диметоксифе- нил)-этиламино2 -пропокси -инда- зол из 4-(2,3-зпоксипропокси)-ин- дазола и 2-(3 ДИметоксифенил)- -этиламина.

ж)4- 2-Окси-3- 2-(2-оксифенокси)- зтиламино -пропокси -индазол из 4-(2,3-зпоксипропокси)-индазола и

2-(2гоксифенокси)-этиламина

з)4- с2-Окси-3-(2-феноксиэтиламино) -пропокси -индазолиз 4-(2,3-эпок сипропокси)-индазола и 2-(2-окси- фенокси)-этиламина

и) 4- 2-Окси-3- 2-(2-метоксифенок- си)-этш1амино -пропокси -индазол из 4-(2,3-эпоксипропо кси)-ин- дазола и 2-Х2-метоксифенокси)-этиламина

к) 4- 2-Окси-3- 2-(2-метоксифенок- си)-пропиламино1 -пропокси .-и51- дазол из 4-(2,3-эпоксипропокси )- -индазола и 2-(2-метоксифенок- си-пропаламина

л) 4- 2-Окси-3-Г2-(4-пиридил)этил амино } -пропокси -индазол из 4-(2,3-зпоксипрвпокси)-индазола и 2-(4-пиридил)-этиламина

м) 4-/2-Окси-3-Тбензо7в /-1,5. . диоксан-2-Ш1метиламино)-пропокси -индазол из 4-(2,3-эпокси- пропокси)-индазола и бензо / в /- -1,4-диоксан-2-ил-метиламина

Продолжение табл. 2

IZI

82 - 86 (метанол)

60 (т. спекания)

116 - 118 (этиловый эфир уксусной кислоты)

135 - 137 (изопропиловый спирт)

136 - 137 этиловый эфир уксусной:кислоты)

85

104 - 106 (этиловый эфир уксусной кислоты)

126 - 128 (этиловый эфир (уксусной кислоты)

75

50

122 - 124 (этиловый эфир уксусной кислоты

141 - 143 (этиловый эфир уксусной кислоты)

н) 4- :2-Окси-3- 2-(2-оксифеноксн)- 50 пропиламино -пропокси -индазол из 4-(2,3-эпоксипропокси)-индазо- ла и 2-{2-оксифенокси)-пропилами-

о) 4- 2 Окси-3- 2-(4 ацета:мидофе- нокси)-этйламино1 -пропокси -индазол из 4-(2j3-эпоксипропокси)- индазола и 2-(4-ацетамидофеиок- си)-этиламина

п) 4 - 2-Окси-3- 2-(3 94-этилендиок- скфенил)-этиламино -пропокси -индазол из 4-(253-эпоксипропок- си)-индазола и 2-(3,,4-этилендиок- сифенил)-этиламина

р) 4- « 2-Окси-3-- 2-(3--этокси-4-ме- токсифенил) эткламиэо -пропокси -индазол из 4-(2,, 3-зпоксипропок- си)-индаэола и 2-(3-этокси-4-ме- токсифенил)

с) 4- i2-OKCH-3 Г2-(354э5 Триметокси- фенил) этиламино -пропокси -ин- дазол из 4-(2 3-эпоксит1ррпокси:)- индаэола и 2-(354р5 трйкетоксифе- нил -этиламина

) 4 :2-Окси-3- 2(4 ОКси--3-меток- 57 139- 141

сифенил)-этиламиноЗ -пропокси: (изопропанол). Индазол из 4(2дЗ-эпоксипропс1К- си)-индазол:а и 2(4-окси-3-меток- сифенил)-этиламина

) 4- 2-Окси-3- 2-(4-бутокси-3-ок- 55 cифeнил)этилa s; нoJ -пропокси -индазол из 4-(2 s3-3noKCH:nponoK- си)-индазола и2-(3™окси-4-буток- . сифенил)-этиламина

этиловьй эфир уксусной кислоты)

94-97

(этиловый эфир уксусной кислоты)

ф) 4- -:2-Окси-3-Г2-(354--диоксифе- нил)-зтш1аминоЗ -пропокси -инда- золацетат из Д-(253-эпоксипропок-- си)-индазола и 2(354 -диоксифе- нил)-этиламина с последуюи(ей обработкой уксусной кислотой

х) 4 i2-Oкcи-3- 2-(2--пйpидoкcи)- этилaмикo -пропокси -индазол из 4-(2,,3-эпоксипропокси)-инда зола, и 2-(2-пиридокси)ЭТШ1ам-нна

Продолжение табл, 2

III

94 - 95 (этиловый эфир уксусной кислоты

49

130 - 133

(этанол - вода)

125 - 126 (этиловый эфир уксусной кислоты)

118 - 119 (этиловый эфир уксусной кислоты)

63

171 - 172 (этиловый эфир)

(изопропанол).

этиловьй эфир уксусной кислоты)

94-97

(этиловый эфир уксусной кислоты)

160 - 162

(этанол)

113 - 115 (этиловый

эфир уксусной кислоты)

19

) Гидрохлорид 1-пивалоил-4- 2-пи- 65 валоилокси-3- 2-(3,4-диметоксифе- нил)-этиламино -пропокси -инда- зола из 1-пивалош1-4-(2,3-эпок- сипропокси)-индазола и 2-(3,4-ди- метоксифенил)-этиламина с после- дукяцей обработкой ангидридом пи- валиновой кислоты и эквимолярным количеством соляной кислоты

) 4- 2-Пивалоилокси-3- 2-(3,4-ДИмё 80 токсифенил)-этиламино -пропок- си -индазол из 4-(2,3-эпокси- пропокси)-индазола и 2-(3,4-диме- токсифенил)-этиламина с последующей обработкой ангидридом пива- линовой кислоты

щ) 4- 2-Окси-3- 2-(2-метоксифенок- си)-пропиламино -пропокси -1- -формилиндолинбензоат из 4-(2, 3-эпоксипропокси)-1-формилиндоли- на и 2-(2-метоксифенокси)-пропил- амина с последующей обработкой бензойной кислотой

)Гидрохлорид 4- 2-окси-3- 2-(2- 60 метоксифенокси)-этиламиноП -пр)- покси -7-метил-2-бензимидазоли- нона из 4-(2,3-эпоксипропокси)-7- -метил-2-бензи1 дазола и 2-(2-ме- токсифенокси)-этиламина с последующей обработкой эквимояярным количеством соляной кислоты

..

)Гидрохлорид 4- :2-окси-3- 2-(2- 25

-метоксифенокси)-этиламино -про- покси -бензотриазола из 4-(2, 3-эпоксипропокси)-бензотриазола и 2-(2-метоксифенокси)-этиламина с последующей обработкой эквимолярным количеством соляной кислоты

124362220

Продолжение табл.2

156 - 157 (этанол)

Маслообразное вещество

30

130 - 132 (этанол)

ТаблицаЗ

201 - 202

(этанол/мета,нол)

113 - 115 (метанол/ди- этиловый эфир)

в) Гидрохлорид 4- 2-окси-3-1.2-(2--ал- лилоксифеноксн)-этиламинрJ про- покси -бензотриазола из 4-(2, 3-эпоксипроиокси)-бензотриа2 ола и 2-(2-аллилоксифенокси)-этилами- на с последующей обработкой экви- молярным количеством соляной кис- лоты.

г) Гидрохлорид 4- 2-окси-3- 2(2- -метоксифенок си)- этиламино -про- покси -7-метил -2-бензимидазоли- нона из 4-(253-эпоксипропокси)-7- -метил-2-бензимидазолинона и 2- -(2-метоксифенокси)-этиламина с последующей обработкой эквимоляр-- ным количеством соляной кислоты

Заказ 3721/59 Тираж 379 . , Подписное ВИдаГШ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-ЗЗ, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

149 - 150 (этанол/этиловый экир уксусной кислоты)

62

201 - 202 (этанол/метанол)