2-БРОМЭЛИМОКЛАВИНА ГИДРОБРОМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АДРЕНОНЕГАТИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, АНТИСЕРОТОНИНОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, НЕЙРОТРОПНЫМИ СВОЙСТВАМИ И ВЛИЯНИЕМ НА ГЕМОДИНАМИКУ Советский патент 1994 года по МПК C07D457/02 A61K31/48 

Изобретение относится к новому веществу - 2-бром-6-метил-8-гидроксиметил- Δ^8,9 -эрголена гидробромиду (2-бромэлимокла- вина гидробромиду) формулы
обладающему биологической активностью, а именно выраженным адренонегативным действием, умеренным антисеротониновым действием, нейротропными свойствами и влиянием на сердечнососудистую систему.

Цель изобретения - синтез нового биологически активного соединения класса эргоалкалоидов, обладающего более выраженной фармакологической активностью по сравнению с незамещенным аналогом.

П р и м е р. Синтез 2-бромэлимоклавина гидробромида.

2-Бромэлимоклавин. 7,63 г (30 ммоль) элимоклавина растворяют в 1 л абсолютного диоксана. К раствору добавляют 4,55 г (6,30 мл; 35 ммоль) триэтиламина, затем при перемешивании медленно приливают раствор 8,01 г (45 ммоль) N-бромсукцинимида в 200 мл диоксана. По окончании добавления реагентов (около 30 мин) температуру реакционной смеси повышают до 70^оС и поддерживают в течение 2,5-3 ч. Контроль за ходом реакции осуществляют методом ТСХ на пластинах силуфола УФ-254 в системе растворителей хлороформ - метанол - концентрированный аммиак в объемном соотношении 90: 10: 1.

Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через бумажный фильтр. Фильтрат упаривают досуха в вакууме. Сухой остаток растворяют в 1 л хлороформа и экстрагируют четыре раза по 200 мл насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивают над безводным Na₂SO₄ (80 г) и осветляют активированным углем (20 г) в течение 4 ч или фильтрованием раствора через слой окиси алюминия. Отработанный осушитель и уголь отфильтровывают и отбрасывают, фильтрат концентрируют на роторном испарителе до 1/20 части от первоначального объема (до 50 мл) и охлаждают.

Выпавший осадок (6,5 г) отделяют на пористом стеклянном фильтре, промывают небольшим количеством (6 мл) охлажденного хлороформа и высушивают. Осадок сырца 2-бромэлимоклавина перекристаллизовывают из этилового спирта (из расчета 20 мл спирта на 1 г осадка) или из смеси этанол-хлороформ в объемном соотношении 2: 8 (из расчета 15 мл смеси на 1 г осадка). Выход кристаллического 2-бромэлимоклавина 4 г (40% от теоретического).

Дополнительное количество продукта получают хроматографированием фильтрата после отделения сырца 2-бромэлимоклавина и маточных растворов после перекристаллизации сырца на колонках, заполненных силикагелем Хемапол Л 40/100 мк (ЧССР). В качестве элюента используют хлороформ-метанол-концентрированный аммиак в объемном соотношении 90: 10: 1. Контроль за ходом хроматографии осуществляют методом ТСХ на силуфоле УФ-254 в той же системе растворителей. При упаривании фракций, содержащих хроматографически индивидуальный продукт, получают дополнительно 1,5 г 2-бромэлимоклавина. Суммарный выход продукта составляет 55% от теоретического.

Полученное соединение представляет собой кристаллический сыпучий порошок от светло-желтого до светло-серого цвета с т. пл. 229,5-231,5^оС (разлагается). Вещество при хроматографировании на силуфоле УФ-254 в системе хлороформ-метанол-концентрированный аммиак 90: 10: 1 (объемное) имеет R_f 0,22 (R_f элимоклавина 0,18), поглощает в УФ-свете, дает при опрыскивании реактивом Эрлиха коричневое окрашивание, развивающееся во времени.

Найдено, % : С 57,83, 57,55; Н 5,36, 4,89; N 8,02, 8,29.

С₁₆Н₁₇ОN₂Br
Вычислено, % : C 57,67; Н 5,14; N 8,40.

Масс-спектр, m/z: 3340332 (М⁺), 333,331 (М-Н, 100-), 315, 303, 301, 253; 251, 235, 232, 221, 205, 192, 181, 167 и 154.

УФ-спектр в этаноле, λ_макс, нм (lgε ): 228(4,44), 275 (3,94), 281 (3,96) и 290 (3,86); λ_мин, нм (lg ε): 246 (3,44).

Получение 2-бромэлимоклавина гидробромида. 5 г 2-бромэлимоклавина растворяют в 250 мл этанола. К раствору при интенсивном перемешивании добавляют по каплям 2,20 мл 40% -ного раствора бромистоводородной кислоты. Затем раствор концентрируют в вакууме на роторном испарителе примерно до 1/10 части от первоначального объема (до 20 мл) и охлаждают. Выпавшие кристаллы отделяют на пористом стеклянном фильтре, промывают дважды (по 5 мл) охлажденным этанолом, отжимают на фильтре и высушивают. Осадок сырца (6,1 г) перекристаллизовывают из воды (из расчета 25 ч кипящей воды на 1 ч осадка) или 50% -ного водного этанола (из расчета 15 ч этанола на 1 ч осадка). Выход кристаллического 2-бромэлимоклавина гидробромида 5,85 г (94% от теоретического).

Полученное соединение представляет собой кристаллический сыпучий порошок от светло-кремового до светло-серого цвета без запаха, без вкуса. Плохо растворимо в большинстве органических растворителей, трудно растворимо в этаноле, хорошо растворимо в пиридине, растворах минеральных кислот, медленно и мало растворимо в воде (1 г вещества растворяется в 600-700 мл воды в течение 30 мин), т. разл. 310-320^оС.

Найдено, % : С 46,17, 46,45; Н 4,36, 4,38; N 6,11, 6,24.

С₁₆Н₁₈ON₂Br
Вычислено, % : С 46,40; Н 4,38; N 6, 76.

Масс-спектр аналогичен масс-спектру 2-бромэлимоклавина, содержит дополнительно пики с m/z 80 и 82 в соотношении 1: 1, соответствующие НВr. УФ-спектр, λ_макс, нм (lg ε): в этаноле 273 (3,96), 281 (3,99) и 290 (3,89); в воде 272 (3,95), 280 (3,96) и 289 (3,86).

Фармакологические свойства 2-бромэлимоклавина гидробромида (2-БЭГБ).

По данным проведенных фармакологических исследований 2-бромэлимоклавина гидробромид хорошо всасывается при разных путях и способах введения животным и обладает биологической активностью.

Адреноблокирующее действие и влияние на серотониночувствительные рецепторы видны из данных табл. 1.

Результаты, представленные в табл. 1, показывают, что по адреноблокирующему действию 2-БЭГБ значительно (почти на 2 порядка) превосходит ЭХГ, 2-БЭГБ обладает также антисеротониновой активностью, причем 2-БЭГБ и ЭХГ оказывают примерно одинаковое воздействие в концентрациях 10^-6 и 10^-5 г/мл.

Влияние на периферические сосуды (отток Рингера из сосудов уха кролика) видно из данных табл. 2.

Результаты, представленные в табл. 2, показывают, что по сосудосуживающей активности 2-БЭГБ значительно превосходит ЭХГ.

Влияние на гемодинамику.

2-БЭГБ в дозах 0,1-5 мг/кг вызывает у кошек и крыс дозозависимое изменение показателей гемодинамики: снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 16% , уменьшение среднего артериального давления (АД) на 25-30% и общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) на 24-28% . Кроме того, у крыс значительно (в 3-4 раза) увеличивается амплитуда кровотока в конечностях.

ЭХГ в дозе 0,01 мг/кг вызывает у кошек снижение АД на 12% и ОПСС на 9% . У крыс в дозе 1 мг/кг наблюдается снижение ЧСС на 17% , ОПСС на 20% и увеличение ударного объема сердца (УСС) на 47% .

Таким образом, 2-БЭГБ обладает выраженным сосудосуживающим действием: уменьшает ЧСС, отчетливо снижает АД, ОПСС и усиливает кровоток в задних конечностях крыс.

Кроме того, в остром опыте показано также α - адреноблокирующее действие 2-БЭГБ: введение антагониста α -адренорецепторов - мезатона - на фоне 2-БЭГБ не вызывало характерного для него изменения гемодинамики.

Влияние не центральную нервную систему.

ЭХГ в дозе 5 мг/кг (внутрь) и 0,5 мг/кг (подкожно) приводит к снижению температуры тела мышей через 30 мин на 2,0-1,0 и 1,0^оС соответственно. В то же время 2-БЭГБ при введении подкожно в дозах 5; 0,5 и 0,05 мг/кг снижает температуру на 2,3, 1,2 и 1,8^оС соответственно (доза препарата 2-БЭГБ может быть в 10 раз меньше дозы ЭХГ для достижения аналогичного эффекта).

2-БЭГБ обладает более отчетливым антидофаминэргическим действием: в дозах 5,0 и 0,5 мг/кг достигается противодействие L-ДОФА гипотермии, в то же время антидофаминэргическое действие ЭХГ дозозависимо (в дозе 0,5 мг/кг оно выражено слабо, а в дозе 5 мг/кг ЭХГ не только противодействует снижению температуры тела, но даже повышает ее).

Токсичность (ЛД₅₀) 2-БЭГБ и ЭХГ при внутривенном и пероральном введении мышам одинакова и составляет соответственно 53,5 и 268,9 мг/кг.

(56) Патент США N 3920664, кл. С 07 D 453/02, 1975.

Патент США N 41995579, кл. С 07 D 453/02, 1980.

R. Schwarez, K, Fuxe, L. F. Agnati, T. Hoekfelt, J. T. Coyle Brain. Res. 170(3), 485-495 (1979).

Изобретение касается полициклических азотсодержащих соединений, в частности 2-бромэлимоклавина гидробромида (1), который, обладая широким фармакологическим спектром действия (адренонегативным, антисеротониновым, нейротропным и влиянием на сердечно-сосудистую систему), может быть использован в медицине. Для выявления активности у соединений указанного класса было получено соединение 1. Синтез ведут из элимоклавина, триэтиламина и N-бромсукцинимида в среде диоксана при 70С 2,5 - 3 ч. Основание 1 представляет собой от светло-желтого до светло-серого цвета порошок с т. пл. 229,5 - 231,5С (разложение), R_f=0.22(CHCl₃-CH₃OH - концентрированный NH₃=90:1:1). Перевод в гидробромид ведут обычным путем, т. разл. 310 - 320С. В сравнении с элимоклавина хлоргидратом (ЭХ) соединения 1 по адреноблокирующему действию активнее в 2 раза, а антисеротониновая активность их одинакова. По влиянию на периферические сосуды эффект 1 составляет до 61,8% против 51,8% ЭХ, по влиянию на гемодинамику 1 снижает частоту сердечных сокращений, артериальное давление и увеличивает амплитуду кровотока в конечностях. Токсичность I : LD ₅₀53.5 мг/кг (внутривенно) и 268,9 мг/кг живой массы (перорально). 2 табл.

2-Бромэлимоклавина гидробромид формулы
обладающий адренонегативным действием, антисеротониновой активностью, нейротропными свойствами и влиянием на гемодинамику.