ДИГИДРОХЛОРИД 2-МОРФОЛИНОЭТИЛТИО-4,5-ДИ-(n-ХЛОРФЕНИЛ) ИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1996 года по МПК C07D233/84 C07D295/08 A61K31/415 A61K31/535 

Изобретение относится к новому производному имидазола, а именно к дигидрохлориду 2-морфолиноэтилтио-4,5-ди-(n-хлорфенил)имидазола, обладающему противогипоксической активностью.

Указанное свойство позволяет предполагать использование этого соединения в медицине.

Целью изобретения является повышение противогипоксической активности в ряду производных имидазола.

П р и м е р 1. Получение дигидрохлорида 2-морфолиноэтилтио-4,5-ди-(n-хлорфенил)имидазола.

Растворяют при нагревании до 30^oС 8 г (24,75 ммоль) 2-меркапто-4,5-ди-(n-хлорфенил)имидазола в 77 мл 1 н. водного раствора едкого натра и 64 мл спирта, охлаждают до 25^oС и постепенно при перемешивании приливают раствор 9,24 г (33,6 ммоль) гидробромида 2-морфолиноэтилбромида в 25 мл воды. Через 1 мин раствор мутнеет и выделяется продукт реакции в виде зеленовато-желтого масла. Оставляют на ночь, при этом масло частично кристаллизуется. Растворитель удаляют декантацией, осадок растирают с 40 мл спирта, полученное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают спиртом (2х15 мл) и получают с выходом 82,9% основание 2-морфолиноэтилтио-4,5-ди-(n-хлорфенил)имидазола в виде белого кристаллического порошка. К суспензии 8,95 г основания в 28 мл эфира при перемешивании прибавляют по каплям 6,1 мл концентрированной соляной кислоты. С выделившегося масла растворитель удаляют декантацией, масло растирают с изопропиловым спиртом (20 мл), кристаллы фильтруют, промывают эфиром (2х15 мл) и сушат на воздухе. Получают с выходом 96% (в расчете на основание) дигидрохлорид 2-морфолиноэтилтио-4,5-ди-(n-хлорфенил)имидазола в виде почти бесцветного, со слабым желтоватым оттенком кристаллического порошка, т.пл. 241^oС. После 2-кратной перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и 0,1 н.соляной кислоты, 5:1 по объему (20 мл/г, выход при одной перекристаллизации 82,3%), получают вещество в виде белых игольчатых кристаллов, однородных по данным ТСХ, т.пл. 247^oС. Вещество растворимо в воде, устойчиво при хранении и не гигроскопично.

Условия ТСХ: адсорбент силуфол, растворитель для нанесения спирт, подвижный растворитель хлороформ-ацетон-концентрированный водный аммиак, 10:1: 0,1, R_f 0,23, пятно с яркой синей флуоресценцией в УФ- свете.

Строение вещества подтверждается данными УФ- спектра, потенциометрического титрования щелочью и элементного анализа.

УФ-спектр в воде, λ_{макс макс}, нм (lgε): 198 (4,67), 230 (25), 270 (4,23).

Найдено: Э 262,7 (потенциометрическое титрование щелочью в 70%-ном водном спирте). Вычислено: Э 262,6.

Найдено, C 47,79, 47,90; H 4,73, 4,82; Cl 26,89, 26,69; N 7,87, 8,12; S 6,38, 6,42.

C₂₁H₂₅Cl₃O₂.

Вычислено, C 48,01; H 4,80; Cl 27,00; N 8,00; S 6,10.

Найдено, Cl_ионный 13,34, 13,30.

Вычислено, Cl_ионный 13,50.

П р и м е р 2. Исследование противогипоксической активности дигидрохлорида 2-морфолиноэтилтио-4,5-ди-(n-хлорфенил)имидазола.

Оценка и изучение противогипоксической активности предлагаемого соединения проводились на модели гипобарической гипоксии. Опыты выполнены на белых крысах-самцах массой 180-220 г. Гипоксическую гипоксию воспроизводили "подъемом" животных в барокамере на высоту 12500 м. Подъем осуществляли по схеме: первая минута 5000 м, затем 1000 м/мин. Регистрировали процент животных, выживших в опыте при 80-100%-ной гибели в контроле. Исследуемые препараты вводили внутрибрюшинно в дозах 50 и 100 мг/кг за 1 ч до подъема в барокамере. Контрольные животные получали физиологический раствор.

В результате установлено, что при профилактическом введении предлагаемое соединение значительно увеличивает выживаемость животных в гипоксических условиях и превосходит соединения-аналоги: дигидрохлорид 2-морфолиноэтилтио-4,5-дифенилимидазола и гидрохлорид 4,5-дифенил-2-этилтиоимидазола.

Данные о влиянии предлагаемого соединения и структурных аналогов на выживаемость животных (крыс) при их подъеме в барокамере приведены в таблице.

П р и м е р 3. Определение острой токсичности дигидрохлорида 2-морфолиноэтилтио-4,5-ди-(n-хлорфенил)имидазола. Острая токсичность определялась на мышах. Препарат вводили внутрибрюшинно. Статистическую обработку полученных данных проводили по методу Беренса. Найдено, что ЛД₅₀ препарата равна 627 мг/кг массы животного. Это указывает на относительно низкую токсичность изучаемого вещества и достаточную терапевтическую широту.

Изобретение касается замещенных имидазола, в частности дигидрохлорида 2-морфолиноэтилтио-4,5-ди-(n-хлорфенил)имидазола (ИМ), который проявляет противогипоксическую активность и может быть использован в медицине. Для выявления лучшей активности в ряду замещенных имидазола получен новый ИМ исходя из 2-меркапто-4,5-ди-(n-хлорфенил)имидазола и гидробромида 2-морфолиноэтилбромида в присутствии NaOH в водном этаноле. Затем происходит выделение зеленовато-желтого масла, которое при стоянии кристаллизуется. Выход основания 82,9%, его далее переводят в гидрохлорид обработкой HCl с выходом ТА 96%, т.пл. 241^oС. Исследования ТА показывают, что он по противогипоксическому действию превосходит известные аналоги - дигидрохлорид 2-морфолиноэтилтио-4,5-дифенилимидазол и гидрохлорид 4,5-дифенил-2-этилтиоимидазол. Токсичность ТА 627 мг/кг массы. 1 табл.

Дигидрохлорид 2-морфолиноэтилтио-4,5-ди-(n-хлорфенил)имидазола формулы

обладающий противогипоксической активностью.