БРОМИСТОВОДОРОДНАЯ СОЛЬ ЭЛИМОКЛАВИНА, ОБЛАДАЮЩАЯ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ, АНТИСЕРОТОНИНОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ВЛИЯНИЕМ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ И СИСТЕМУ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ Советский патент 1994 года по МПК C07D457/02 A61K31/48 

Изобретение относится к новой аддитивно кислой соли элимоклавина - элимоклавину гидробромиду, обладающему биологический активностью, формулы
Цель изобретения - получение биологически активной соли элимоклавина, обладающей повышенной растворимостью и сниженной токсичностью.

П р и м е р. Элимоклавина гидробромид (ЭБГ). К раствору 10,80 г элимоклавина в 1 л этанола при интенсивном перемешивании прибавляют 6,20 мл 40% -ного раствора бромистоводородной кислоты (d-1,3772 г/мл). Полученный раствор концентрируют в вакууме на роторном испарителе до 1/10 части от первоначального объема (100 мл). Выпавшие в осадок кристаллы отделяют на пористом стеклянном фильтре, промывают дважды по 10 мл охлажденным этанолом, отжимают на фильтре и высушивают. Полученный осадок (14,20 г) перекристаллизовывают из 70 мл воды. Выход элимоклавина гидробромида 13,30 г (93% от теоретического), т. разл. 277-282^оС.

Полученное соединение представляет собой белые со слабым серым или кремовым оттенком кристаллы без запаха со слабым кислым вкусом. Вещество плохо растворимо в большинстве органических растворителей, хорошо растворимо в пиридине, растворах минеральных кислот, медленно и трудно растворимо в воде (1 г препарата растворяется в 30-50 мл воды в течение 30 мин). Хорошо кристаллизуется из воды (на часть препарата берут 5 ч. воды).

Найдено, % : С 57,42, 57,32; Н 5,49, 5,91; N 8,31, 8,32.

С₁₆Н₁₉ОN₂Br.

Вычислено, % : C 57,32; H 5,71; N 8,37.

УФ-спектры, λ_макс , нм (lgε ): в этаноле 275 (3,82), 281 (3,85) и 291 (3,78), в воде 280 (3,83) и 288 (3,76).

Фармакологические свойства. Влияние на центральную нервную систему исследовано следующими методами: изменение температуры тела, действие на L-ДОФА гипотермию (200 мг/кг внутрибрюшинно), взаимодействие со снотворными средствами (хлоралгидратом 350 мг/кг подкожно, и гексеналом 80 мг/кг подкожно) и влияние на метаразиновую каталепсию у крыс (5 мг/кг внутрибрюшинно).

ЭБГ, введенный внутрь в дозах 5 и 0,5 мг/кг, понижает температуру через 30-60 мин на 1,8-0,9^о и 1,4-0,4^о соответственно. Подкожно введение ЭБГ в дозе 0,05 мг/кг приводит к понижению температуры тела через 30 мин на 2,0^о ЭХГ (ближайший аналог) снижает температуру тела мышей (в дозе 5 мг/кг внутрь) через 30-60 мин на 2,0-1,0^о, а при действии в дозе 0,5 мг/кг подкожно через 30 мин на 1,0^о. Слабым гипотермическим действием обладает и основание ЭХГ ЭО в дозах 10 и 1 мг/кг внутрь понижение составляет 0,6 и 0,4^о соответственно.

ЭБГ аналогично ЭХГ, в дозах 5 мг/кг подкожно не только противодействует гипотермическому эффекту L-ДОФА, но даже несколько повышает температуру тела. Антидофаминергическое действие солей ЭБГ и ЭХГ в дозе 0,5 мг/кг выражено слабее. ЭО в дозах 10 и 1 мг/кг также препятствует гипотермическому действию L-ДОФА. ЭБГ, также как и ЭХГ, при действии в дозах до 0,5 мг/кг подкожно ускоряет развитие и пролонгирует в среднем на 15 мин метеразиновую каталепсина.

ЭО в дозе 10 мг/кг внутрь сокращает длительность гексеналового сна на 36% (Р < 0,02). ЭХГ и ЭВГ, не оказывая существенного влияния на гексеналовый сон, на хлоралгидратный сон действуют дозозависимо. Также как и ЭО, в небольших дозах они пролонгируют, а в более высоких дозах сокращают хлоралгидратный сон (см. табл. 1).

Влияние на серотониночувствительные рецепторы изолированного отрезка подвздошной кишки морской свинки оценивали по величине амплитуды сокращения относительно действия серотонина в концентрации 10^-6 г/мл, принимаемого за 100% .

Результаты, представленные в табл. 2, показывают на отчетливое антисеротониновое действие ЭХГ и ЭБГ, причем ЭХГ и ЭО оказывают примерно одинаковое воздействие при концентрации 10^-6 г/мл. Действие ЭБГ в этих экспериментах на два порядка выше: антисеротониновый эффект проявляется при использовании ЭБГ в концентрации 10^-8 г/мл.

Влияние на адренорецепцию изучено на изолированных семенных пузырьках морской свинки по амплитуде сокращения относительно действия норадреналина в концентрации 8˙ 10^-7 г/мл, принимаемого за 100% . Результаты, приведенные в табл. 3 показывают, что ЭХГ и ЭБГ оказывают α -адреноблокирующий эффект, но уступают по активности ЭО.

Влияние на периферические сосуды исследовано на сосудах изолированного уха кролика в концентрациях от 1-10^-9 до 1˙ 10^-6 г/м. Сосудосуживающее действие веществ оценено по величине оттока Рингера из сосудов (табл. 4).

Влияние на гемодинамику изучено в остром опыте на наркотизированных кошках и крысах. Соли элимоклавина вводились внутривенно в дозах от 0,01 - до 5 мг/кг в виде растворов, приготовленных на физрастворе, ЭО - в желудок в виде крахмальной взвеси в дозах 10 и 25 мг/кг.

ЭХГ в дозе 0,01 мг/кг вызывает у кошек снижение среднего артериального давления (АД) на 12% и общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) на 9% . У крыс в дозе 1 мг/кг наблюдается снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 17% , ОПСС на 20% и увеличение ударного объема сердца (УОС) на 47% .

ЭБГ в дозе 0,1 мг/кг у кошек вызывает уменьшение ЧСС на 11% , снижение АД на 23% , увеличение УОС на 15% , уменьшение ОПСС на 30% и периферического кровотока (ухо) на 25% . У крыс доза 1 мг/кг приводит к уменьшению ЧСС на 25% и снижению АД на 12% , а также к постепенному увеличению амплитуды кровотока в конечностях (максимально на 143% ).

ЭО в исследованных дозах существенно на гемодинамику наркотизированных крыс не влияет.

Действие на систему свертывания крови. В опытах in vitro не обнаружено существенного влияния ЭХГ и ЭБГ в концентрациях от 0,001 до 0,1 мг/кг на показатели свертывания крови и адгезивность тромбоцитов. Показано лишь снижение на 8-11% способности тромбоцитов приклеиваться к поверхности стекла.

В опытах in vivо (кролики, внутривенное введение в дозе 0,1 мг/кг) в первые 5-15 мин показано замедление процессов свертывания крови на 10-30% , причем ЭХГ толерантность крови к гепарину уменьшал существенно. Результаты свидетельствуют о влиянии ЭХГ и ЭБГ на вторую стадию свертывания крови. Кроме того, соли элимоклавина вызывают небольшое снижение числа лейкоцитов.

Токсичность исследована на мышах. ЛД₅₀ при внутривенном введении для ЭХГ составляет 52,5 мг/кг, для ЭБГ 58,5 мг/кг, для ЭО - 36 мг/кг при внутрижелудочном введении ЛД₅₀ для ЭХГ составляет 266 мг/кг, для ЭБГ 250 мг/кг для ЭО 58 мг/кг. (56) Патент Великобритании N 2063864, МКИ С 07 D 519/02, А 61 К 31/505 (1981).

R. Schwarcz, K. Fuxe, L. F. Agnati, T. Hokfelt, J. T. Coyle. Brain Res. 170 (3), 485-495 (1979).

Бромистоводородная соль элимоклавина формулы

обладающая нейролептическими свойствами, антисеротониновой активностью, влиянием на сердечно-сосудистую систему и систему свертывания крови.