ДИГИДРОХЛОРИД 4,5-ДИ-(3',4'-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-2-МОРФОЛИНОЭТИЛТИОИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1996 года по МПК C07D413/12 A61K31/535 A61K31/415 

Изобретение относится к новому производному имидазола, конкретно к дигидрохлориду 4,5-ди-(3', 4'-диметоксифенил)-2-морфолиноэтилтиоимидазола формулы

обладающему противогипоксической активностью.

Цель изобретения поиск новых соединений в ряду имидазола, обладающих повышенной противогипоксической активностью.

Следующие примеры иллюстрируют получение предлагаемого соединения, его биологическую активность и токсичность.

П р и м е р 1. Смесь 32 г (96,3 ммоль) вератроина, 34,5 г (453 ммоль) роданида аммония и 265 мл очищенного от перекисей диоксана кипятят с обратным холодильником при перемешивании 5 ч. При этом все вещества переходят в раствор янтарного цвета. Оставляют на ночь, выпавший осадок отфильтровывают, промывают диоксаном (2 х 15 мл), эфиром (2 х 15 мл) и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Получают 7,35 г 4,5-ди-(3,4-диметоксифенил)-2-меркаптоимидазола в виде светло-желтого порошка, т.пл. 206^oС. Вещество используют далее в синтезе без предварительной очистки. 7 г (18,8 ммоль) полученного меркаптопроизводного растворяют при нагревании до 50^oС в смеси 67 мл 1 н. водного раствора едкого натра и 55 мл спирта и постепенно при перемешивании приливают раствор 5,45 г (19,82 ммоль) гидробромида 2-морфолиноэтилбромида в 22 мл воды. При этом раствор мутнеет. Оставляют на ночь, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 40%-ным водным спиртом, отжимают и получают основание предлагаемого соединения. К нему прибавляют 76 мл эфира и при перемешивании добавляют по каплям 16,8 мл концентрированной соляной кислоты. Предлагаемое соединение выделяется в виде масла. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток перемешивают с 40 мл изопропилового спирта. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом (2 х 20 мл), эфиром (2 х 20 мл) и сушат на воздухе. Получают предлагаемое соединение в виде белых со слабым зеленоватым оттенком кристаллов, выход 5 г (46,1% по отношению к исходному меркаптосоединению), т.пл. 230^oС. Вещество размешивают с 92 мл воды, незначительное количество желтоватого осадка отфильтровывают, к фильтрату прибавляют 0,1 н.водный раствор едкого натра до рН 3,5 (примерно 6,8 мл) и выпаривают досуха в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из смеси 192 мл изопропилового спирта и 5,4 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок фильтруют, промывают изопропиловым спиртом (2х5 мл) и эфиром (2х10 мл) и сушат на воздухе. Выход при перекристаллизации 82% После повторной перекристаллизации получают предлагаемое соединение в виде белых кристаллов, однородных по данным ТСХ, т.пл. 242^oС.

Вещество растворимо в воде, устойчиво при хранении, не гигроскопично.

Условия ТСХ: адсорбент силуфол-УФ 254, растворитель для нанесения - спирт, подвижный растворитель хлороформ-ацетон-концентрированный водный аммиак, нижний слой, 10:1:0,1 (об.), R_f 0,08, пятно с ярко-синей флуоресценцией в УФ-свете.

Строение вещества подтверждается данными УФ-спектра, потенциометрического титрования и элементного анализа.

Найдено, C 52,50, 52,47; H 5,85, 5,86; Cl 12,66, 12,72; N 7,69, 7,58; S 5,86; 5,92.

C₂₅H₃₅Cl₂N₃O₆S.

Вычислено, C 52,08; H 6,12; Cl 12,30; N 7,29; S 5,56.

УФ-спектр в воде, λ_макс, нм (e): 202 (4,698), 285 (4,336).

Исследование противогипоксической активности препарата.

Оценку и изучение противогипоксической активности предлагаемого соединения проводили на модели гипобарической гипоксии. Опыты выполнены на белых мышах-самцах массой 180-220 г. Гипоксическую гипоксию воспроизводили "подъемом" животных в барокамере на высоту 12500 м. Подъем осуществляли по схеме: первая минута 5000 м, затем 1000 м/мин. Регистрировали процент животных, выживших в опыте, при гибели 80-100% в контроле. Исследуемые препараты вводили внутрибрюшинно в дозах 50 и 100 мг/кг за 1 ч до подъема в барокамере. Контрольные животные получали физиологический раствор.

В таблице приведены полученные данные.

В результате установлено, что при профилактическом введении предлагаемое соединение значительно увеличивает выживаемость животных в гипоксических условиях и превосходит соединение-аналог дигидрохлорид 2-морфолиноэтилтио-4,5-дифенилимидазола (N 470).

Определение острой токсичности.

Острую токсичность предлагаемого соединения определяли на мышах. Препарат вводили внутрибрюшинно. Статистическую обработку полученных данных проводили по методу Беренса. Найдено, что ЛД₅₀ препарата равна 932 мг/кг. Это указывает на низкую токсичность изучаемого вещества и большую терапевтическую широту. Токсичность структурного аналога 526 мг/кг.

Изобретение касается замещенных имидазола, в частности дигидрохлорида 4,5-ди-(3',4'-диметоксифенил)-2-морфолиноэтилтиоимидазола (ТИЗ), который обладает гипоксической активностью и может быть использован в медицине. Для выявления активности в ряду имидазольных замещенных получен новый ТИЗ из роданида NH₄ и диоксана при кипячении с последующей обработкой гидробромидом 2-морфолиноэтилбромида в присутствии NaOH в водно-спиртовой среде. Полученное основание переводят в дигидрохлорид с помощью конц. HCl. Полученное масло растирают с изопропанолом и отделяют ТИЗ с выходом 46,1%, т.пл. 230^oС. Испытания показывают, что ТИЗ лучше по противогипоксическому действию, чем известный дигидрохлорид 2-морфолиноэтилтио-4,5-дифенилимидазола. Токсичность ТИЗ 932 мг/кг. 1 табл.

Дигидрохлорид 4,5-ди-(3',4'-диметоксифенил)-2-морфолиноэтилтиоимидазола формулы

обладающий противогипоксической активностью.