2-(3',4',5'-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-1-МЕТИЛИМИДАЗО (4,5-С)ПИРИДИНГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ СПАЗМОЛИТИЧЕСКОЙ И ГИПОТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1997 года по МПК C07D471/04 A61K31/395 

Изобретение относится к новым производным имидазо[4,5-c]пиридина, а именно к 2-(3', 4',5'-триметоксифенил)-1-метилимидазо[4,5-c]пиридингидрохлориду формулы I

обладающему спазмолитической и гипотензивной активностью.

Цель изобретения поиск новых соединений в ряду имидазопиридина, обладающих повышенной спазмолитической и гипотензивной активностью.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример. 2-(3', 4',5'-Триметоксифенил)-1-метилимидазо[4,5-c] пиридингидрохлорид (КЮ-60-А).

Смесь, состоящую из эквимолярных количеств 4-метиламино-3- аминопиридина, 3,4,5-триметоксибензальдегида и серы нагревают в ксилоле при температуре кипения реакционной массы в течение 35 ч. На 1 мас. ч. серы берут 20 мл растворителя. Осадок после охлаждения отфильтровывают и смешивают с 10%-ным раствором соляной кислоты, нагревают, отфильтровывают от не вступившей в реакцию серы. При охлаждении выделяется кремового цвета солянокислая соль соединения 1. Выход 80% т. пл. 240 241^oC.

Найдено, 57,4; H 5,2; Cl 10,8; N 12,5.

C₁₂H₁₇N₃O₃HCl
Вычислено, C 57.2; H 5,4; Cl 10,6; N 12,5.

ПМР-спектр (CF₃COOH, стандарт TMS), м.д. 9,62 (1-H, c, 4H), 5,79 (1H, g, 6H), 8,33 (1-H, g, 7H), 7,09 (2H, c, аром. пр.), 3,93 (9-H, c, O-CH₃).

Спазмолитическую активность оценивали в опытах на изолированных отрезках подвздошной кишки крысы массой 180±20 г. Отрезки помещали в раствор, Тироде (pH 7,3±0,1) при температуре 38^oC в условиях поставленной аэрации кислородом. Активность выражали величиной PA₂, определяемой по методу Schild. Значения PA₂, найденные на 5 6 отрезках кишки, усредняли. Сокращение кишки достигалось воздействием хлорида бария в концентрациях 7•10^-5 и 14•10^-5 г/мл. Регистрация тонуса осуществлялась в изотоническом режиме с помощью тензоэлектрического преобразователя. Начальное растяжение отрезка кишки составляло 1 г. Сокращение регистрировались самописцем потенциометра ПСТР-1. Гипотензивное действие изучали в острых опытах на наркотизированных (уретан 1 г/кг) крысах. Запись артериального давления проводили из общей сонной артерии при помощи ртутного манометра (см. таблицу).

Токсическое действие вещества опробовано на белых мышах (18±2 г) при внутрибрюшинном введении. Установлено, что предлагаемое соединение КЮ-60-А сравнимо по токсичности (LD₅₀ КЮ-60-А 200±40) с дибазолом (LD₅₀ для дибазола по литературным данным 200 мг/кг), обладает спазмолитическим действием, обнаруживая активность (pA₂ 4,8±0,15), и превосходит названный эффект дибазола (pA₂ 4,4±0,2). Гипотензивный эффект КЮ-60-А (сопоставимый с эффектом дибазола в дозе 3 мг/кг), превосходит соответствующий эффект дибазола по продолжительности.

Эффекты, вызываемые исследуемым веществом, сопоставляли с аналогичными эффектами дибазола, а также соединения-аналога 5[ β -(n-анизил)- b -оксиэтил] -2-(3', 4'-диметоксифенил)-1-метил-4,5,6,7- тетрагидро[4,5-c] пиридингидрохлорида.

Результаты приведены в таблице.

Изобретение касается замещенных гетерополициклических соединений, в частности 2-(3', 4',5'-триметоксифенил)-1-метилимидазо[4,5-c]пиридингидрохлорида (ПГХ), который являет спазмолитическую (СПЛ) и гипотензивную (ГП) активность и может быть использован в медицине. Для выявления активности соединений указанного класса получен новый ПГХ из 4-метиламино-3-аминопиридина, 3,4,5-триметоксибензальдегида и серы при нагревании в среде ксилола 35 ч. Выход 80%, т. пл. 240 - 241^oC. Испытания показывают, что ПГХ проявляет ГП эффект, сопоставимый с эффектом дибазола, а по СПЛ эффекту превосходит дибазол. Токсичность ПГХ до 240 мг/кг против 220 мг/кг для дибазола. 1 табл.

2-(3', 4', 5'-Триметоксифенил)-1-метилимидазо[4,5-с] пиридингидрохлорид формулы

обладающий спазмолитической и гипотензивной активностью.