2-(4-ОКСИ-3-МЕТОКСИ)-СТИРИЛХРОМОН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ, ГИПОТЕНЗИВНОЙ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1994 года по МПК C07D311/22 A61K31/35 

Изобретение относится к новому производному хромона, а именно 2-(4-окси-3-метокси)стирилхромону (I), обладающему антигипоксическим, гипотензивным и антиаллергическим действием, и может быть использован в медицине.

Известны производные хромона, обладающие антиаллергической активностью, а именно кромогликат натрия.

Целью данного изобретения является получение нового производного хромона, обладающего не только антиаллергической, но и гипотензивной и антигипоксической активностью.

Поставленная цель достигается синтезом соединения I, которое получают конденсацией перхлората 2-метил-4-этоксихромиля с соответствующими замещенными бензальдегидами в кислой среде.

П р и м е р 1. 2-(4-Окси-3-метокси)стирилхромон.

Смесь 8,7 г (0,03 моль) перхлората 2-метил-4-этоксихромиля и 5,6 г (0,04 моль) 3-окси-4-метоксибензальдегида растворяют в 100 мл безводной уксусной кислоты, нагревают при 130-140^оС в течение 30 мин, после чего из реакционной смеси выпадает осадок, который отделяют, промывают 200 мл диэтилового эфира и сушат.

Выход 72 (6,38 г).

Полученный осадок растворяют в этиловом спирте и прибавляют спиртовый раствор расчетного количества (0,69 г) безводного ацетата натрия. Смесь доводят до кипения, охлаждают, разбавляют пятикратным количеством холодной воды. Выпавший осадок промывают холодной водой и высушивают.

Выход 65% (4,1 г); Т.пл. 152^оС
(из этанола).

Найдено, %: С 72,95, Н 4,23.

С₁₈Н₁₄О₄.

Вычислено, %: С 73,47, Н 4,76;
Мол.масса. 294.

УФ-спектр, λ_макс 207, 253, 379 нм
(С = 0,5˙ 10^-6 моль/л).

ИК-спектр (вазелиновое масло): 3200 cм^-1 (-ОН), 1620 см^-1 (_/C=O), 1560 см^-1
(_/C=C^/), 1280 см^-1 (-ОСН₃).

По антигипоксической активности опыты проводили на белых мышах массой 22-23 г. Животных помещали в герметически закрытое пространство, после чего регистрировали продолжительность жизни (в минутах). Одновременно с опытными сериями проводили контрольные опыты и опыты с введением эталонного препарата - пирацетама, который обладает антигипоксическим действием. В каждой серии опытов использовано по 6 животных. Соединение в дозе 10 мг/кг массы тела животного, физиологический раствор - 1 мл (контроль) и пирацетам - 10 мг/кг (эталон) вводили внутрибрюшинно за 90 мин до начала эксперимента.

Результаты опытов показали (см. табл. 1), что соединение I продлевает жизнь мышей при гипоксической гипоксии по сравнению с контролем и эталонным препаратом - пирацетамом. Таким образом, новое соединение обладает выраженным антигипоксическим действием по сравнению с эталонным препаратом.

Было изучено влияние соединения I на системное артериальное давление у наркотизированных белых крыс. Крыс-самцов массой 210-240 г наркотизировали нембуталом в дозе 40 мг/кг массы тела животного. Артериальное давление регистрировали с помощью полиэтиленового катетера, который вводили в брюшную аорту через бедренную артерию. Величину артериального давления записывали до введения и после введения соединения через 30 и 60 мин. Полученный эффект выражали в процентах от исходного уровня. В качестве эталонного препарата для сравнения был выбран лекарственный препарат - папаверина гидрохлорид, который вводили внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг. Известно, что в условиях наркоза он снижает артериальное давление за счет спазмолитического действия. Данный препарат рекомендован в качестве эталона в ряде руководства по изучению биологически активных соединений. Физиологический раствор в контрольной серии, эталон в стандартной серии и исследуемое соединение в опытной серии вводили внутрибрюшинно в подогретом состоянии до 37^оС. В каждой серии использовали по 6 животных. Дозы стандарта и исследуемых соединений подбирали по эффекту. Результаты опытов статистически обработаны и приведены в табл. 2.

Исследования антиаллергического действия веществ проводили на модели реакции пассивной кожной анофилаксии (РПКА), которая является одним из наиболее часто используемых методов для оценки антиаллергической активности соединений.

Сыворотку, содержащую специфические гомоцитотронные антитела, получали на третьей неделе после сенсибилизации мышей линии СВА овальбумином (0,5 мкг) с гидроксидом алюминия (2,5 мг/мышь). Полученную мышиную сыворотку в разведении 1: 30 (после определения титра гомоцитотропных антител в РПКА) вводили внутрикожно в шесть выстриженных участков кожи спин белых крыс-самок линии Вистар (180-210 г) в количестве 50 мкл. Через 24 ч крысам внутривенно вводили разрешающую дозу овальбумина (1 мг/кг) в 1 мл 0,5%-ного раствора красителя синего Эванса на физиологическом растворе. Спустя 30 мин крыс под эфирным наркозом декапитировали, кожу выворачивали, прокрашенные участки вырезали и экстрагировали краситель формамидом при 37^оС в течение 4 сут. Количество красителя в экстравазате определяли спектрофотометрически при 6000 нм по калибровочному графику. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг за 90 мин до разрешающей дозы антигена. В качестве объекта сравнения использовали антиаллергический препарат - кромогликат натрия (интал), который также является аналогом исследуемых соединений по структуре.

Ранее изучено влияние кромогликата натрия на РПКА и выявлено антианафилактическое действие по реакции пассивной кожной анафилаксии. Кромогликат натрия вводили в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно за 90 мин до введения антигена. Контрольным крысам вводили физиологический раствор.

Процент ингибирования РПКА вычисляли по формуле
1001 -
Результаты опытов статистически обработаны и приведены в табл. 3.

Определение острой токсичности и расчеты ЛД₅₀ осуществляли по методу Кербера. Белым мышам массой 18-20 г внутрибрюшинно вводили по 0,5 мл суспензии исследуемых веществ, приготовленной с добавлением 1-2 капель твина-80. На каждую дозу в опыте брали по 6 мышей. Установлено, что ЛД₅₀ исследуемых веществ составляет более 1010 мг/кг, следовательно, данные вещества относятся к классу практически нетоксичных веществ.

Результаты проведенных исследований показывают, что соединение i обладает выраженным антигипоксическим, гипотензивным и антиаллергическим действием, превышающим активность лекарственных препаратов - пирацетама и кромогликата натрия, и не уступающим по действию папаверину гидрохлориду, являясь при этом практически нетоксичным. Это свидетельствует о том, что целесообразно дальнейшее исследование данных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов.

Изобретение касается производных хромона, в частности 2-(4-окси-3-метокси)стирилхлоромона, обладающего антигипоксической, гипотензивной и антиаллергической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового вещества указанного класса, обладающего не только антиаллергической, но и антигипоксической и гипотензивной активностью. Синтез ведут взаимодействием перхлората 2-метил-4-этоксихромилия с 3-окси-4-метоксибензальдегидом. Выход 65% , т.пл. 152°С. C₁₈H₁₄O₄ . Токсичность LD₅₀ более 1010 мг/кг. 3 табл.

2-(4-Окси-3-метокси)стирилхромон формулы

обладающий антигипоксической, гипотензивной и антиаллергической активностью.