Производные 1,2-диалкилбензимидазола, проявляющие гипотензивное действие Советский патент 1976 года по МПК C07D235/08 A01N9/22 

СКз-С.Н-еНгЙ : 3. Получение 1-(3-диэтиламино-2-оксипропнл)-2-алкцлбензимидазолов осуществляют нагреванием цри перемещивапии 1-диэтилами- 5 (С,Н5)СНг-СН-СН . СНг - СН- СИ г ( гНа) g I I он 01 но-2,3-эпоксипропана с 2-алкилбензимидазолами

JV 1

CH2-CHOH-ClL2N((i,,H5)2

1-(3диэтиламино-2 - оксипропил)-2-цропилбензимидазол (абазол).

Пример 1. 2-Пропилбензимидазол. Смесь 54 г (0,5 моля) о-фенилендиамина и 66 г (0,75 моля) масляной кислоты нагревают при слабом кипении на протяжении 4 ч. Реакционную смесь нейтрализуют едким натром, выпавщий осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают белый кристаллический порощок с желтоватым оттенком, т. пл. 156-157°С.

Пример 2. 1-Диэтиламино-2,3-эпоксипропан. Эквимолекулярные количества эпихлоргидрина и диэтиламина в присутствии воды перемащивают в течение 3 ч при температуре 32-34°С. Затем смесь перемешивают около 1 ч с эквимолярным количеством 35%-ного водного раствора едкого натра. Продукт реакции после обычной обработки перегоняют в вакууме. Бесцветная жидкость. Т. кип. 65°С (20 мм рт. ст.).

Пример 3. 1-(3-диэтиламино-2-оксипропил)-2-процилбензимидазол. 1 моль 2-пропилбензимидазола нагревают при перемещивании с 1,1 молем 1-диэтиламино-2,3-эпоксипропана в присутствии каталитических количеств воды. Процесс ведут при температуре 50-60°С до загустевания реакционной массы. Твердую остывщую массу перекристаллизовывают из 50%-ного этанола. Получают белый крнсталлический порощок, плохо растворимый в воде. Водный раствор имеет щелочную реакцию. Он хорощо растворим в кислотах. Т. пл. 79°С.

Найдено, %: С 59,97; Н 5,47; N 14,61.

Вычислено, %: С 60,20; Н 5,88; N 14,52.

Приведенное строение вещества подтверждено встречным синтезом.

Для испытания синтезированных веществ на биологическую активность готовят первичные растворы 10%-ной концентрации растворением вец,ества в эквивалентном количестве 1 н. соляной кислоты, рП исходного раствора 7,2. Рабочие растворы готовят разбавлением первичных растворов до нужной концентрации.

Проведенные испытания предлагаемых веществ на мыщах, кроликах, собаках показывают, что они обладают гипотензивным и спазмолитическим действием при невысокой токсичности. Оптимальным сочетанием различных проявлений биологической активности обладает 1-(3-диэтиламнно-2-оксипропил)-2-нроиилбензимидазол (абазол), для которого ниже приведены результаты исследований.

Для определения токсичности абазола было использовано 46 мышей. Установлено, что DL 50 равна 460 мг/кг, DL 100 - 500 мг/кг. При внутривенном введении абазола собакам в комплексной постановке опыта (с одновременной регистрацией артериального давления, дыхания, электрокардиограммы и энцефалограммы) было обнаружено, что доза вещества 50 мг/кг вызывает снижение артериального давления на 60% (Р 0,001, которое постепенно восстанавливается в течение 1 ч).

При дробном введении абазола в дозе 10 мг/кг (каждые 3 мин) в опытах на собаках было установлено, что при введении в вену 10 мг/кг артериальное давление снижается на 10 мм рт. ст., при введении 30 мг/кг - на 25 мм рт. ст. Частота и амплитуда дыхательных экскурсий изменяются мало. После дозы 30 мг/кг наблюдается замедление частоты дыхания на 11%. На электрокардиограмме отмечается некоторое увеличение амплитуды зубца Т, небольщое укорочение интервала Р-2 и учащение ритма сердцебиений (со ПО до 120 в 1 мин). На электроэнцефалограмме после дозы 10 мг/кг отсутствуют существенные сдвиги частотного ритма, после дозы 40 мг/кг наблюдается замедление волнового процесса, уменьшается встречаемость волн частотного бетаритма.

Пять опытов, проведенных для определения влияния абазола на сосуды изолированных ушей кроликов, показывают, что абазол в концентрации 1 : 1000 обладает сосудорасширяющими свойствами; увеличивается количество оттекающих капель раствора Рингера на 47%. В концентрации 1 :5000 оказывает менее постоянное действие, в среднем скорость пропускания раствора увеличивается на 14% (табл. 1).

При изучении судорожной активности абазола судороги были зафиксированы при внутривенном введении 232 мг/кг препарата.

Таблица 1

Влияние абазола на сосуды изолированного уха кролика

Биологическое действие абазола, дибазола и папаверииа

Для изучения преимуществ иредлагаемого препарата по сравнению с известными гипотензивными средствами было проведено 5 опытов на собаках и 5 на мышах с введением дибазола и 5 опытов «а собаках с введением папаверина. Исследования показали, что дибазол обладает более выраженным вызывающим судороги действием, чем предлагаемый препарат. Такое действие дибазола проявлялось после внутривенного введения мышам 120 мг/кг, абазола - 232 мг/кг (табл. 2).

Таблица 2

Аналогичные результаты были получены и на собаках. Судороги развивались от более низких доз дибазола (30-40 мг/кг), чем абазола (60-80 мг/кг).

Абазол выгодно отличается и от классического спазмолитического средства папаверина. Смертельная доза его при внутривенном введении собакам 40-120 мг/кг, а папаверина 20-30 мг/кг при аналогичных условиях эксперимента. При внутривенном введении 20 мг/кг папаверина частота дыхания снижается на 77%, абазола на 11%. Летальная доза папаверина вызывает первичную остановку дыхания нри еще сохраненной функции аипарата кровообращения.

Таким образом, положительный эффект предлагаемых веществ выражается в уменьшении токсичности, уменьшении судорожных явлений, ослаблении угнетающего влияния на дыхание при одновременном усилении профильного действия на артериальное давление.

Формула изобретения

2

I

R.

где RI - 3-диэтиламино-2-оксипропил,

R2 - водород или алкил, проявляющие гипотензивное действие.

ИСТОЧНГУ: информации, принятый во вниманье при экспертизе:

1. С. В. Аничков. Повости медицины, 1949, 12.1 (прототип).