2,5,11,17-Тетраоксатетрацикло 16,30 @ ,0 @ ,0 @ генэйкозан, проявляющий гипотензивную и противосудорожную активность Советский патент 1992 года по МПК C07D323/00 A61K31/357 A61P9/12 A61P25/08 

Йзобретет1е относится к позому химическому соединению 2,5,11,17-твт- раоксатетрацикло 16,3,0 ,, J генэйкозану (I), проявляющему гипотензивную и противосудорожную активность.

Указанные свойства дают возмо - ность использования его в медицине. Цель изобретения - выявление гипотоп - зивной и протиносудорожной активности в ряду производных 12-краун 4.

Пример 1,К смеси 8А г (1 моль) окиси циклопентена и 44 г (1 моль) окиси этилена в 100 мл ме- тиленхлорида при постоянном перемешивании и-охлаждении до -1°С в токе аргона по каплям добавляют раствор 5,1 г BFj iro в 20 мл метиленхлорида. Перемешивают при этой температуре в течение А-5 ч., затем температуру поднимают до 5 с и перемешивают до полного завершения реакции. Катализатор нейтрализуют газообразным аммиаком. После отгона легколетучих компонен тов полученная реакционная смесь со- держит 35% трициклопента (b,e,h)-1,4, 7,10-тетраоксациклододекана.Реакционную смесь разгоняют в вакууме и получают 13,8 г (20%) соединения I с Т.КИП. 111-ПЗ С(0,2 мм рт.-ст.), , 1,4793, d 4 U123 г/см .

Найдено, %: С 68,64; Н 9,82.

Cn i8°4Вычислено, %: С 68,92; Н 9,46.

В ИК-спектре отсутствуют пики,соответствующие частотам поглощения функциональных групп (ОН, СНО, СО).Отсутствие функциональных групп подтверждено и химическим путем, .

Максимальные частоты поглощения в ИК-спектре (НВг): 2830, 2950, 1120, 1360, 1440, 1070, 1030, 920.

Мол.м. (определенная методом масс- спектрометрии), составляет 296, МОЛ.М. (вычисленная) 296,41.. .

- Фрягментация молекулярного иона при электронном ударе гл/е (относительная интенсивность) 296(30); 278(29); 212(33); 129(41); 85(100); 67(58); 43(3) согласуется со структурой соединения 1..

Пример 2. К смеси.84 г (1 моль) окиси циклопентена и 35,2 г (0,8 моль) окиси этилена в 100 мл метилеихпорида при постоянном перемешивании Н охлаждении до -2°С в токе аргона по каплям добавляют раствор 4,9. г ВРз ТГФ в метиленхлорнде,

перемешивают при в течение 3 ч до полной конверсии эпоксидных групп.

Выход соединения I составляет ЗС%.

Целевой продукт выделяют из реакционной смеси перегонкой под вакуумом.

Найдено, %: С 68,72; Н 9,76;

С тНцОч

Вычислено, %; С 68,92; И 9,46.

Максимальные частоты поглощения в ИК-спектре (НВг): 2850, 2950,1120, 1360, 1440, 1070, 1030, 920. .

Мол.м. (определенная масс-спектро- метрически) равна 296, мол.м. (вычисленная) - 296,41.

ПримерЗ.К смеси 84 г (1 моль) окиси циклопентена и 47,5 г (1,08 моль) окиси этилена в 100 кп метиленхлорида при постоянном перемешивании и охлаждении до -.С в токе аргона добавляют раствор 5 г комплекса ВРз ТГФ в метиленхлориде, перемешивают при этой температуре в тече.ние 5 ч до полной конверсии эпоксидных групп. Продукт реакции выделяют перегонкой под вакуумом после нейтрализации катализатора и отгонки легколе- компонентов. Выход соединения I составляет 28%.

Найдено, %: С 68,76; Н 9,79.

Cfj HjjgO -

Вычислено, Z: С 68,92; Н 9,46.

Мол.м. (определенная масс-спектро- метрически) составляет 296, мол.м. (вычисленная) - 296,41.

Максимальные частоты поглощения в ИК-спектре (НВг): 2850, 2950, 1120, 1360, 1440, 1070, 1030, 920.

Гипотензивная и противосудорожная активность и острая токсичность соединения I i

Влияние соединения I на артериальное давление (АД) и частоту сер- дечньпс сокращений (ЧСС) исследовали в опытах на белых беспородных крысах массой 280-330 г, наркотизированных уретаном (,3 г/кг, внутрибрюшинно). Ад измеряли в левой сонной артерии с помощью датчика Р-23 D6. ЧСС регистрировали при помощи тахометра, запуск которого осуществляли пульсовой волной АД. Все показатели регистрировали на полиграфе Dymograph R-612. Ьоеди- нение I растворяли в 40%-ной водно- ацетоновой смеси и вводили в бедрея- ную вену в объеме не более 0,3 мп. Контрольное введение растворителя вы- зьгеало незначительное и кратковременное снижение ЛД (5-10 мм рт.ст.) и режение ЧСС (16-20) уд/мин.

Протг ивосудорожную активность соеинения I оценивали по его способности предупреждать тонические судороги смерть, мьтоей, вызываемые электростимуляцией (50 мА, 0,3 мс, 50 Гц, 0,5 с) с применением трансаурикальных электродов- {электростимулятор Diaa, Q ания). Масляный раствор соединения вводили внутрибрюшинно в объеме 0,1 мл на 10 г массы животных за 10-15 мин о раздражения, В экспериментах использовали белых беспородных мьшёй j массой 19-21 г.

Острую токсичность соединения I определяли в опытах на мьшах массой 18-24 ч. Вещество растворяли в ацетоне и вводили внутрибргошинно в объеме 20 не более 40 мкл. Срок наблюдения эа животными 14 сут.

Соединение I в дозе 5 мг/кг вызывает снижение АД на 30-35 мм рт.ст., которое через 2-2,5 мин восстанавли- 25 вается до исходного уровня. Наряду со снижением АД наблюдают снижение

ЧСС (см, табл. 1), При увеличении дозы гипотензивный эффект усиливается:. Соединение t значительно активнее своего аналога - бензо-12-краун-4 и примерно в 4 раза активнее широко

применяемого в клинике гипотензивного препарата - дибазола, выбранного в качестве эталона. По терапевтической

30

35

широте соединение I сув ественно пре

восходит бёнзо-12-краун-4 и дибазол. Так, отношение LDjo к равноэффектньгм дозам для соединения 1 составляет боле 200, а для дибазола - 10.

В дозе 105 мг/кг соединение I в 50% случаен препятствует наступлению судорог вызываемых максимальным электротоком (МЭШ). Как следует из полученных данных (см, табл. 2),эф- фективнме противосудорожные дозы соединения I, бензо-12-краун-4 и валь- проата натрия примерно одинаковы, В время соединение I существенно превосходит и аналог и эталон по терапевтической широте действия.

Таким образом, соединение 1 йб- ладает выраженным гипотензивным и противосудорожным действием и может найти применение в медицине.

Формулаизобретеяия 3,

2,5,11,17-ТетраЬксатетрацйкло fl6, |,,,0 гензйкозан формулы

25

30

сг:

.

)

ПРОЯВЛЯЮЩ11Й гипотензивную и протйво- судорожную активность.

Изобретение касается краун гетероциклических систем, в частности 2/ 5.11,1 7-тетраоксатетрацикло l6,3,0 , генэйкозана, проявляющего гепотензивную и прстивосудорожную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создат1е вого более активного вещества указанного класса. Его синтез ведут из окиси цнклопентена и окиси этилена в среда CH,jCl При (-1)С Я атмосфере аргона в присутствии BF, в тетр агид- рофуране . Выход 20%,. г. кип. 1Т1- 113 С/О, 2 мн рт.ст., брутто-ф-ла ,, противосудорожная доза 105 мг/кг, гипотензивный эффект при дозе 122 мг/кг, токсичность 7 1000 мг/кг, 2 табл.

Таблица

Влияние соединения 1, бензо 12-краун-4 (11) и дибазола (III). на АД и ЧСС крыс

Приме чание, Все препараты вводили внутривенно в дозе 5 мг/кг.

300 200

,1410- 76

.

Табпица

Значения эффективных протнвосудЬрожгалх Доз (ЕДув ) , определеннь1Х по тесту МЭШ,леталЬ гых {Ll)fe ) и терапевтических индексов (ТИ ) соединения I, 6eH3o-12-Kt)ayH-4 (II) и вальпроата натрия (TV). В скобках указаны анйчения доверительных интервалов, определенных с 95%-ной йброятностью.

П р и м е 1 а н и е. В скобках указаны значения Доверйтельньпс интервалов определенных с 95%-НоЙ вероятностью. .