ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ИМИНОХРОМЕНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ, ГИПОТЕНЗИВНОЙ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1994 года по МПК C07D311/68 A61K31/35 

Изобретение относится к новым производным 4-иминохромена, а именно к производным формулы
(I)
где R₁ = -OH; R₂= --CH₃;;
R₃ = -CH₂-CH₂-COOH; R₄ = H и R₅ = =-OCH₃
или R₁ = -OH; R₂= --CH₃;;
R₃ = -CH₂-
-(CH₂)₃-CH₂-COOH; R₄ = OCH₃ и R₅ = =-OH, обладающим гипотензивным, антигипоксическим и антиаллергическим действием.

Известны производные 4-иминохромена, обладающие антиаллергической активностью [1].

Наиболее близким структурным аналогом к соединениям формулы 1 является литиевая соль 3-[-2-(4-метоксифенил)-хроменилиденамино]- коричной кислоты (III), обладающий антиаллергической активностью [2].

Целью данного изобретения является получение новых производных 4-иминохромена, обладающих не только антиаллергической активностью, но и гипотензивной и антигипоксической активностью. Поставленная цель достигается соединениям формулы 1, которые получают конденсацией перхлората 4-этоксифлавилия с соответствующим производным, содержащим аминогруппу, в кислой среде. Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. 4-[6-Ацетил-7-гидрокси-2-(4-метоксифенил)] хроменилиденаминопропановая кислота (1).

Смесь 4,39 г (0,01 моль) перхлората 7-окси-6-ацетил-4-этокси-4-метоксифлавиля с 1,78 г (0,02 моль) 2-аминопропановой кислоты растворяют в 100 мл безводной уксусной кислоты и кипятят при 130-140^оС 40 мин. Затем реакционную смесь разбавляют водой и выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают.

Выход 63% (2,4 г), т. пл. 169-170^оС (из этанола).

Найдено, %: С 65,89; Н 4,81; N 3,46.

С₂₁Н₁₉NO₆.

Вычислено, %: С 66,14; Н 4,00; N 3,67.

Мол. масса 381.

УФ-спектр: λ_макс 204, 254, 355 нм (1˙10^-5 моль/л).

ИК-спектр (вазелиновое масло): 3200 см^-1 (-ОН), 1700 см^-1 (C=O), 1550 см^-1 (C=N-); 1170 см^-1 (-ОСН₃).

П р и м е р 2. 4-[-6-Ацетил-7-гидрокси-2-(3-метокси-4-гидроксифенил)]-хроменилиденаминогекс ановкислота (II).

Смесь 4,55 г (0,01 моль) перхлората 7-окси-6- ацетил-4-этокси-3-метокси-4-оксифлавиля с 2,34 г (0,02 моль) 6-аминогексановой кислоты растворяют в 100 мл безводной уксусной кислоты и кипятят при 130-140^оС 40 мин. Затем реакционную смесь разбавляют водой и выпавший осадок отфильтровывают холодной водой и высушивают
Выход 58% (2,55 г); т. пл. 269-270^оС.

Найдено, %: С 64,95; Н 5,12; N 2,87.

С₂₄Н₂₅NO₇.

Вычислено, %: C 65,6; H 5,69; N 3,19.

Мол. масса 439.

УФ-спектр: λ_макс 206, 211, 253, 359 нм (5˙10^-6 моль/л).

ИК-спектр (вазелиновое масло): 3200 см^-1 (-ОН), 1650 см^-1 (C=O), 1600 см^-1 (C=N-), 1270 см^-1 (-ОСН₃).

Гипотензивную активность изучали в острых опытах на наркотизированных крысах массой 210-240 г. В качестве наркозного средства использовали нембутал в дозе 40 мг/кг массы тела животного. Артериальное давление регистрировали с помощью полиэтиленового катетера, который вводили в брюшную аорту через бедренную артерию. Величину артериального давления записывали до введения и через 30 и 60 мин после введения активных соединений. Полученный эффект выражали в процентах от исходного уровня. В качестве стандартного препарата для сравнения было выбрано лекарственное средство - папаверина гидрохлорид [3] в дозе 10 мг/кг. Это соединение в условиях наркоза снижает артериальное давление за счет спазмолитического действия.

Физиологический раствор в контрольной серии, эталон в стандартной серии и соединения I и II в опытной серии вводили внутрибрюшинно в подогретом состоянии до 37^оС. В каждой серии использовали по 6 животных (крысы-самцы). Дозы стандарта и соединений I и II подбирали по эффекту.

Результаты опытов представлены в табл. 1.

Исследование антигипоксической активности данных соединений проводили на модели гипоксической гипоксии на белых мышах. Мышей массой 22-23 г помещали в герметически закрытое пространство, после этого регистрировали продолжительность жизни в минутах. Одновременно с опытными сериями проводили контрольные опыты и опыты с введением эталонного препарата - пирацетама [3] , который обладает антигипоксическим действием. В каждой серии опытов использовали по 6 животных. Соединения I и II в дозе 10 мг/кг массы тела животного, физиологический раствор в количестве 1 мл (контроль) и пирацетам (эталон) в дозе 10 мг/кг вводили внутрибрюшинно за 90 мин до начала эксперимента.

Результаты опытов статистически обработаны и приведены в табл. 2.

Исследование антиаллергического действия вещества проводили на модели реакции пассивной кожной анафилаксии (РПКА), которая является одним из наиболее часто используемых методов для оценки антиаллергической активности соединений.

Сыворотку, содержащую специфические гомоцитотропные антитела, получали на третьей неделе после сенсибилизации мышей линии СВА овальбумином (0,5 мгк) с гидроксидом алюминия (2,5 мг/мышь). Полученную мышиную сыворотку в разведении 1: 30 (после определения титра гомоцитотропных антител в РПКА) вводили внутрибрюшинно в шести выстриженных участков кожи спины белых крыс-самок линии Вистар (180-210 г) в количестве 50 мкг. Через 24 ч крысам внутривенно вводили разрешающую дозу овальбумина (1 мг/кг) в 1 мл 0,5%-ного раствора красителя синего Эванса на физиологическом растворе. Спустя 30 мин крыс под эфирным наркозом декапитировали, кожу выворачивали, прокрашенные участки вырезали и экстрагировали краситель формамидом при 37^оС в течение 4 суток. Количество красителя в экстравазате определяли спектрофотометрически при 600 нм по калибровочному графику.

Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг за 90 мин до разрешающей дозы антигена. В качестве объекта сравнения использовали антиаллергический препарат кромогликат натрия (интал), который также является аналогом исследуемых соединений по структуре. Ранее изучено влияние кромогликата натрия на РПКА и выявлено антианафилактическое действие по реакции пассивной кожной анафилаксии. Кромогликат натрия вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно за 90 мин до введения антигена. Контрольным крысам вводили физиологический раствор. Процент ингибирования РПКА вычисляли по формуле
1001 -
Результаты опытов статистически обработаны и приведены в табл. 3.

Определение острой токсичности и расчета ЛД₅₀ осуществляли по методу Кербера. Белым мышам массой 18-20 г внутрибрюшинно вводили по 0,5 мл суспензии исследуемых веществ, приготовленной с добавлением 1-2 капель Твина-80. На каждую дозу в опыте брали по 6 мышей. Установлено, что ЛД₅₀ исследуемых веществ составляют более 1010 мг/кг, следовательно, данные вещества относятся к классу практически нетоксичных веществ.

Результаты проведенных исследований показывают, что соединения I и II обладают выраженным антигипоксическим, гипотензивным и антиаллергическим действием, превышающим активность лекарственных препаратов - пирацетама, папаверина гидрохлорида и кромогликата натрия, являясь при этом нетоксичными.

Изобретение касается производных 4-иминохромена, в частности соединения формулы I где R₁=OH; R₂=C(O)CH₃; R₃=(CH₂)₂-C(O)-OH; R₄=H и R₅=OCH₃, обладающих антигипоксической, гипотензивной и антиаллергической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового вещества указанного класса, обладающего наряду с противоаллергической активностью также антигипоксической и гипотензивной активностью. Синтез ведут конденсацией перхлората 4-этоксифлавилия с соответствующими алкановыми кислотами, содержащими аминогруппу в кислой среде. Выход 58 - 63%, т.пл. 169 - 170°С для или R₄=OH; R₂=C(O)-CH₃; R₃=(CH₂)₅-C(O)OH; R₄=OCH₃ и R₅=OH и т.пл. 269 - 270°С для C₂₁H₂₅NO₇ токсичность LD₅₀ более 1010 мг/кг. 3 табл.

Производные 4-иминохромена формулы

где R₁ = -OH;
R₂= --CH₃;
R₃ = -CH₂-CH₂-COOH;
R₄ = H и R₅ = -OCH₃ или R₁ = -OH;
R₂= --CH₃;
R₃ = -CH₂(CH₂)₃-CH₂COOH,
R₄ = -OCH₃ и R₅ = -OH,
обладающие антигипоксической, гипотензивной и антиаллергической активностью.