Способ получения @ -метил- @ - @ 2-(2-диметиламинометилтиазол-4-илметилтио)этил @ -2-нитро-1,1-этендиамина Советский патент 1987 года по МПК C07D277/28 A61K31/426 A61P1/04 

1

Изобретение относится к способу получения нового химического соединения, конкретнее Ы-метил-Н- 2-(2- -димeтилaминoмeтилтиaзoл-4-илмeтил- тиo)-этил -2-нитpo-l ,-этендиамина, которое является потенциальным антагонистом рецепторов И , и может найти применение в медицине в качестве средств для борьбы с язвой.

Цель изобретения - получение нового соединения, обладающего новыми биологически активными свойствами в ряду производных тиазола.

Пример. N-Meтил-N - 2-(2- -димeтилaминoмeтилтиaзoл-4-илмeтил- тиo)-зтилЗ-2-нитpo-l ,1-этендиамин (низатидин) .

В течение 20 ч в водяной бане при 95°С перемешивают 9 г Н-метил-8-ме3030282

пом за 24 ч до начала эксперимента. Затем мышей умерщвляют и удаляют части матки, которые помещают при ком натной температуре в бани, содержа5 щие раствор по Ле-Жалону, После наступления равновесия полоски тканей матки помещают в водньп раствор хлористого калия (50 ммоль),что дает возможность поддерживать сокрасиение,

10 После соответствующего сокращения матки гистамин вызывает релаксацию, зависящую от дозы рецепторов И . Для каждой ткани строится также контрольная кривая по гистамину в зави15 симости от дозы. После тщательной отмывки гистамина и получения контрольной кривой в зависимости от дозы исследуемые антагонисты вводят в течение 30 мин при молярной концентраТИЛ-N -С2-(2-диметиламинометилтиазол-20 ции 10. Затем производят обработку

-4-илметилтио)-этил -изотиомочевины в 45 мл нитрометана и 45 мл 2-бута- нола. Затем реакционную смесь упаривают досуха в тепловой водяной бане в вакууме, остаток растворяют в 50 мл зтилацетата и перемешивают при окружающей температуре. Твердое вещество выпадает в кристаллическом состоянии, и раствор охлаждают в ледяной бане в течение 30 мин. Затем смесь фильтруют, твердое вещество промывают холодным этилацетатом и сушат на воздухе. В результате получают 6,5 г целевого продукта в виде сырого BeniecTBa. Чистота продукта по данным жидкостной хроматографии вь:- сокого разрешения 88,6%. Продукт содержит шесть примесных компонентов, 6 г сырого продукта растворяют в 50 мл теплого денатурированного этанола и раствор перемешивают пока он охлаждается до комнатной температуры. Кристаллы фильтруют, промывают денатурированным этанолом и сушат на воздухе в течение 8 ч. В результате получают 4,61 г очищенного низатиди- .пл. 34-136°С. Чистота продукта по данным жидкостной хроматографии 96,7%.

Биологические испытания низатиди- на в качестве антагониста рецептора Hg.

Низатидин является потенциальным антагонистом рецепторов Н , и средством для борьбы с язвой.

Для определения активности блокирования активности рецепторов Н, используют следующую методику. Самки белых мыщей проходят обработку эстро030282

пом за 24 ч до начала эксперимента. Затем мышей умерщвляют и удаляют части матки, которые помещают при комнатной температуре в бани, содержа5 щие раствор по Ле-Жалону, После наступления равновесия полоски тканей матки помещают в водньп раствор хлористого калия (50 ммоль),что дает возможность поддерживать сокрасиение,

10 После соответствующего сокращения матки гистамин вызывает релаксацию, зависящую от дозы рецепторов И . Для каждой ткани строится также контрольная кривая по гистамину в зави15 симости от дозы. После тщательной отмывки гистамина и получения контрольной кривой в зависимости от дозы исследуемые антагонисты вводят в течение 30 мин при молярной концентра20 ции 10. Затем производят обработку

полосок ткани матки водным раствором хлористого калия в присутствии антагониста, и получают вторую кривую по гистамину в зависимости от дозы. 5 в присутствии испытуемого антагониста соответствующая кривая по гистамину в зависимости от дозы сдвигается параллельно вправо без понижения положения максимума относительно контрольной кривой. Отношение доз (ОД) рассчитывается для каждой из концентраций антагониста в результате деления гистамина в приITO

сутствии испытуемого антагониста на

G

35

40

значение гистамина. Константу диссоциации (К.) для антагониста

С

рассчитывают из соотношения доз по уравнению Kg (антагонист): (ОД-1).

В качестве внутреннего стандарта исполь3 уют циметидин.

45

Из результатов, полученных при испытании N-мeтил-N - 2-(2-диметил- аминометилтиазол-4-илметилтио)-этил -2-нитро-1,1-этендиамина следует, что указанное соединение имеет в 11 раз больщее средство по отношению к рецепторам Н, чем циметидин, значение Kg в наномолярном растворе низатидина равно 87 по сравнению с 50 для циметидина, что соответствует относительной величине средства, равной 10:1 согласно графику.

Второй опыт по изучению блокиру- 55 ющей активности низатидина по отношению к рецептам Н проводят на отдельной слизистой оболочке желудка большой болотной ЛЯГУ1ЧКИ (лягушки- быка) .

Слизистую оболочку желудка лягушки-быка (Rana catesbeiana) отделяют от мускулатуры желудка и помещают между парой камер Юссинга, изготовленных из луцита. Камеры заполняют раствором PViHrepa и стимулируют секрецию кислоты в результате добавления гистамина на серозную сторону слизистой оболочки при конечной концентрации 10 моль/Л . Количество кислоты автоматически титруется до рН 4,5. После установления устойчивого ответа на 10 моль/л гистамина вводят испытуемый антагонист (низа- тидин) на серозную сторону камеры и регистрируют максимальную степень ингибирования для каждой из концентраций антогониста - Н g. Из соответствующей кривой зависимости о.т дозы получают значение ЭД для соответствующего соединения. Относительная активность каждого нового антагониста рассчитывается в результате деления значения циме- тидина на ЭД, исследуемого соеди5О/

нения. При этом N-мeтил-N - 2-(2-ди- метиламинометилтиазол-4-илметилтио)- этил -2-нитро-1,1-этендиамин обладает относительной активностью, равной 17,78 по сравнению с 1,0 для ци- метадина.

Опыты in vivo по исследованию противосёкреционного воздействия испытуемых лекарственных средств проводятся с использованием желудочной фистулы собак при вагустной иннервации желудочной фистулы и вагустной денервации сумки Хайдентайна. Согласно этой методике устойчивая желудочная секреция вызьшается внутривенным введением гистамина. Лекарственные средства, обладающие антисе- креционным воздействием, подлежащие испытаниям, вводятся либо внутривенно в течение 30-минутного промежутка времени, либо перорально за 75 75 мин до-сбора желудочных секреций из фистулы. При этом найдено, что К-метил-к -1.2- (2- ДИметиламинометил- тиазол-4-илметилтио)-этил -2-нитро- -1,1-этендиамин является в 6,5 раз более активным по сравнению с цим тидином при введении внутривенно и в 11 раз более активным при перо- ральном введении.

В результате следует, что низа- тидин при пероральном способе введения поглощается лучше циметидина или других известных антагонистов

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Н гистаминного типа. Указанное по- вьппенное поглощение при пероральном способе введения подтверждается также относительно большей токсичностью (по сравнению с токсичностью при внутривенном введении) для низатиди- на. Величины ЛД-50 равны соответственно: для К-метил-М (2-диметил- аминометилтиазол-4-илметилтио)-этилЗ- -2-нитро-1,1-этендиамина ЛД-50 равны для мышей при внутривенном введении 265 мг/кг, для мышей при пероральном введении 1685 мг/кг, для крыс при внутривенном введении - свыше 300 мг/кг, для крыс при пероральном введении 1680 мг/кг. Литературные данные по величине ЛД-50 для циметидина равны 150, 2600, 106 и 5000 мг/кг соответственно.

Приведенные значения, относящиеся как к активности, так и к токсичности, указывают на важное терапевтическое значение низатидина. Предварительные испытания также по- казьгоают, что указанное соединение обладает большей продолжительностью воздействия по сравнению с циметиди- ном.

При использовании низатидина в качестве агента, обладающего антисекреторным воздействием, можно использовать его как при парэнтераль- HOMj так и при перорашьном способе введения.

Вследствие повьппенного поглощения при пероральном способе введения и больщей продолжительности воздействия N-мeтил-N (2-диметиламинометил- тиазол-4-илметилтис)-этил1-2-нитро- -1,1-этилендиамина очевидно, что при пероральном введении доз по 50- 80 мг трижды-четырежды в сутки достаточно для контроля над кислотной секрецией для больных язвой, что позволяет устранить, симптомы язвенного заболевания. Однако в общем случае низатидин вводят в количестве 140-800 мг/сут. Можно использовать также и более мелкие дозы при более частом приеме. Предпочтительная величина дозы для перорального введения примерно 2-5 мг/сут/кг веса тела млекопитающего, хотя можно использовать также дозы в пределах 1-10 мг/кг/сут.

Формула изо

р е т е н и я

Способ получения Ы-метил-Ы - 2- -(2-димeтилaминoмeтилтиaзoл-4-илмeтилтио)-этил}-2-нитро-1,1-этендиами- на формулы

СНКОа ,5CH2CH9NHC

отличающийся тем, что соединение формулы

Редактор Н.Рогулич Заказ 1227/57

Составитель С.Кедик Техред И.Попович

Корректор А.

Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, Д

Y-N

жщ

подвергают взаимодействию с избытком нитрометана в среде вторичного алканола при 95±5 С.

Корректор А. Зимокосов

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности Н-метил-К (2-диметиламинометил- тиазол-4-илметилтио)-этил -2-нитро- -1,1-этендиамина (ТД), который может быть применен в медицине как потенциальный антагонист рецепторов Н , т.е. как средство для лечения язвы. Для выявления активности среди соединений указанного класса был получен новьш ТД из N-мeтил-S-мeтил-N -