Способ получения производных тиазола (его варианты) Советский патент 1985 года по МПК C07D277/28 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных тиазола, которые являются потенциальнь1ми антагонистами рецепторов Hj и могут най ти применение в медицине, а та1:сже к его варианту. Цель изобретения - получение новы соединений, проявляющих усиление эффективности антагонистов рецепторов Hj в ряду производных гуанидина. Пример 1. Получение N-метил -N -2-Г Г2-(диметиламинометил)-4-тиа-I 7 V, золил метилтио -этил-м -цианогуанидина. Получают раствор из 3,07 г димети цианодитиоимидокарбоната и 35 мл этанола. Второй раствор, содержащий 4,62 г (диметиламинометил)-4-тиазолш1 метилтио(-этиламина в 50 мл этанола, по каплям, при переме шивании, добавляют в первый раствор в течение 1,5 ч. Результирующую реак ционную смесь перемешивают дополнительно 30 мин, после чего летучие компоненты удаляют на роторном испарителе. Хроматографией остатка на двуокиси кремния градиентным элюированием с использованием в качестве элюента этилацетата, содержащего повышающееся количество метанола, получают фракции, содержащие N-метил (диметш1аминометил)-4-тиазолил метилтио этш1-н-цианокарбамидотиоат, образовавшийся по приведенной реакции. Эти фракции объединяют и растворитель удаляют из объединенных зкстрактов на роторном испарителе. Остаток весит 4,8 г и после перекрис таллизации из четыреххлористого угле рода имеет т.пл. 75-77 С. Найдено, %: С 43,66; Н 5,71; N 20,98; S 29,15. Вычислено, %: С 43,74; Н 5,81; N 21,25; S 29,19. 2,52 г указанного тиофена растворяют в 12 мл метанола. При перемешивании прибавляют 30 мл 35%-ного раствора (по весу) метиламина в этаноле. Через 5 ч растворитель и избыток амина удаляют выпариванием на роторном испарителе. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния, используя при градиентном элюировании смесь этилацетат - метанол в качеств элюента. Фракции, содержащие N-метил -N (диметиламинрметил)-4-тиазолил метилтио s этил-N у ианогуанидин -JJ,-r;-f образовавшийся по приведенной реакции, объединяют и получают 1,86 г стекловидного остатка путем выпаривания растворителя. Найдено, %: С 46,43; Н 6,39; N 26,85. Вычислено, %: С 46,13; Н 6,45; N 26,90. ЯМР-спектр (CUClj , ТМС в качестве внутреннего стандарта), S : 2,34 (синглет, 6Н); 2,72 (триплет, 2Н); 2,84 (дублет, ЗН); 3,42 (мультиплет, 2Н)-, 3,74 (синглет, 2Н); 3,82 (синглет, 2Н); 6,08 (мультиплет, 1Н); 6,22 (мультиплет, 1Н); 7,10 (синглет. 1Н). Используя соответствующие исходные соединения, получают: N-этил- N-2- (2-диметиламинометил)-4-тиазолил метилтиоэтил-N -цианогуанидин. Найдено, %: С 48,05; Н 7,01; N 25,51; S 19,33. C,,,S2. Вычислено, %: С 47,82; Н 6,79; N 25,74; S 19,64. ЯМР-спектр (CDClj, ТМС как внутренний стандарт) дает следующие пики, S: 1,22 (триплет, ЗН); 2,34 (синглет 6Н); 2,72 (триплет, 2Н) 3,1-3,55 (неразрешенные мультиплеты, 4Н); 3,74 (синглет, 2Н); 3,82 (синглет, 2Н); 5,7 (широкая линия, 1Н); 6,0 (широкая линия, 1Н); 7,08 (синглет, 1Н). К-Метил-К -2-| 2-(диметиламинометил)-4-тиазолил метилтио этил-N -п-толилсульфонилгуанидин. Найдено, %: С 49,25; Н 6,27; N 16,10; S 21,62. Вычислено, %: С 48,95; Н 6,16; N 15,86; S 21,78. . ЯМР-спектр (СОС1з, ТМС в качестве внутреннего стандарта), о : 2,34 (синглет, 6Н); 2,38 (синглет, ЗН); 2,62 (триплет, 2Н) ; 2,80 (дублет, ЗН); 3,35-3,55 (мультиплет, более сильный чем 2Н); 3,72 (синглет, 2Н), 3,74 (синглет, 2Н), 7,06 (синглет, IH); 7,18 (дублет, 2Н); 7,70 (дублет, 2Н). Н-Метил-Ы -2- 2-(диметиламинометил)-4-тиазолил1метилтио1-этил-ы -метансульфонилгуанидин, имеющий после перекристаллизации из этилацетата т. пл. 95-97 С. Найдено, %: С 39,71; Н 6,19; О 8,72. Вычислено, %: С 39,43; Н 6,34; О 8,-75. N-2-1 2-(Диметиламинометил)-4-тиазолил метидтио этил-Н -(2-мет сиэтил)-2-нитро-1,1-этеняиамин, т.пл, 68,. Найдено, %: С 41,54; Н 5,61; N 16,14; S 27,54. Вычислено, %: С 41,36; Н 5,78; N 16,08; S 27,60. ЯМР-спектр (CDC1., S : 2,36 (синглет, 6Н)-, 3,1-3,65 (мультиплет, 6Н)-, 3,75 (синглет, 2Н); 3,83 (синглет, 2Н); 6,54 (синглет 1Н); 6,75 (широкий сигнал, 1Н); 7,08 (синглет, 1Н); 10,35 (широкий сигнал, 1Н). N-2-1 L2-(Диметиламинометил)-4-тиазолил1метилтио этил-Ы -циклопропил-2-11Итро-1 ,1-этендиамин, т.пл. 128,5-131 , после перекрис таллизации из смеси растворителей метанол - этилацетат. Найдено, %: С 47,31; Н 6,12; N 19,35. Вычислено, %: С 47,04; Н 6,49; N 19,59.. (Диметиламинометил) - 4-тиазолил метилтио -этйл-N -(2-ме сиэтил)-2-нитро-1,1-этендиамин в виде масла. Найдено, %: С 44,65; Н 6,59; N 18,32. Вычислено, %: С 44,78; Н 6,71; N 18,65. ЯМР-спектр (CDClj), : 2,36 (синглет,.6Н); 2,76 (триплет, 2Н) 3,40 (синглет, ЗН); 3,1-3,65 (мул типлеты, 6Н); 3,75 (синглет, 2Н); 3,83 (синглет, 2Н), 6,54 (синглет 1Н); 10,35 (широкий сигнал, 1Н), 7,08 (синглет, 1Н), 6,75 (широкий сигнал, 1Н). Ы-2-Г 2-(Диметиламинометил)-4-тиазолил метилтио этил-ы -3-(диметиламинопропил)-2-нитро-1,1-эте диамин (стеклообразная масса). Найдено, %: С 47,82; Н 7,24; N 21,16. Вычислено, %: С 47,74; Н 7,51; N 20,88. ЯМР-спектр (CDClj)-, S : 1,77 (квинтет, 2Н) ; 2,33 (синглет, ЗН) 2,28 (синглет, ЗН); 2,36 (синглет 6Н); 2,23-2,28 (2Н), 2,72 (трипле 2Н), 3,0-3,5 (мультиплеты, 4Н), 3 (синглет, 2Н); 3,84 (синглет, 2Н) 6,50 и 6,53 (синглет, всего 1Н); 34 7,11 (синглет); 8,6 (широкий сигнал, 1Н); 10,2 (широкий сигнал, 1Н). N-2-Г 2-(Диметиламинометил)-4-тиазолил1метш1ТиоЯэтил-м ,N -диметил-2-нитро-1,1-этендиамин (маслообразное вещество). Найдено, %: С 45,32; Н 6,71; N 20,54. Вычислено, %: С 45,19; Н 6,71; N 20,27. (Диметиламинометил)-4-тиазолил метилтио этил-2-нитро-1,1-этендиамин, т. пл. 125-127 0 после очистки хроматографией на двуокиси кремния с использованием в качестве элюента смеси растворителей 94:5:1 этилацетат - метанол - гидрат окиси аммония. Найдено, %: С 41,38; Н 6,21; N 21,87. Вычислено, %: С 41,62; Н 6,03; N 22,06. Пример 2. Получение N-2-{ 2-(Диметиламинометил)-4-тиазолил метилтиоЯэтил-N-метил-2-нитро-1,1-этендиамина. Тригйдробромид (диметиламинометил)-4-тиазолил1метилтио -этиламина, полученный из 50-г 2-(дйметиламинометш)-4-тиазолилмвтанола, растворяют в 150 мл воды. Затем осторожно добавляют раствор (125 г) карбоната калия в 150 мл воды. Воду удаляют выпариванием под вакуумом. Результирующий щелочной раствор растирают с этанолом и изопропанолом и спирт удаляют выпариванием. Результирующий остаток несколько раз экстрагируют горячим изопропанолом и изопропанольные экстракты фильтруют для удаления неорганических солей. Выпариванием растворителя из фильтрата получают остаток, который растворяют в хлороформе и фильтр тот. Хлороформ удаляют из фильтрата на роторном испарителе. Результирующий остаток, содержащий 2- 2-(диметш1аминометш1)-4-тиазолил метилтиоЯэтиламин в виде свободного основания, растворяют в 250 мл воды. Этот раствор добавляют при перемешивании к суспензии (40,7 г) Ы-метил-1-метилтио-2-нитроэтиламина при 50с. Раствор перемешивают при этой температуре в течение 4 ч после окончания прибавления. Затем воду удаляют на роторном испарителе под вакуумом. Результирующий остаток растворяют в

этаноле и растворитель удаляют выпариванием. Остаток кристаллизуют из смеси этанол-ацетонитрил и перекристаллизовывают из смеси этанол этилацетат и получают 49,5 г N Meтил-N-2- 2-(диметиламинометил)-4-тиaзoлшIJ метилтио1 этил-2-нитро-1,1-этендиамина, плавящегося при т.пл. t30-132°C.

Найдено,%: С 43,66; Н 6,40; N21,14.

Вычислено, %: С 43,48; Н 6,39; N 21,13.

Аналогично получают следующие соединения:

Ы-метил-Н -.2-(метиламинометил)-4-тиазолил1метилтиоч этил-2-нитро-1,1-этендиамин, температура плавления после перекристаллизации из ацетонитрила и последующей перекристаллизации из этанола 105-107 С,

Найдено, %: С 41,79; Н 6,10; N 21,80.

Вычислено, %: С 41,62; Н 6,03; N 22,06.

Ы-Этил-м-2-1 2-(диметиламинометил) -4-тиазолил| метилтиоС этил-2-иитро-1,1-этендиамин, т.пл. 89-90 С.

Найдено,%: С 45,32; Н 6,70; N 20,44.

С,Н ,.

Вычислено, %: С 45,19; Н 6,71; N20,27. ,

N-Meтил-N -2-| 2-(диметиламинометил )-4-тиазолил метилтиоч этилтиомочевина (стеклообразное твердое соединение).

Найдено, %: С 43,62; Н 6,49; N 18,15.

Вычислено, %: С 43,39; Н 6,62; N 18,40.

Н-Метил-Н -2-{ 2-(димeтилa щнo метш1)-4-тиазолил метилтио этилмочевина, т. пл. 56-59 0.

Найдено, %; С 46,03; Н 6,66; N 19,41.

Вычислено, %: С 45,81; Н 6,99; N 19,42.

Н-Метш1-Ы-2- 2-(диметиламинометил) -4-тиазолил метилтиоСэтил-Ы -нитрогуанидин, т.пл. 86,5-88 С.

Найдено, %: С 39,92; Н 5,89; N 25,15; S 19,49.

Вычислено, %: С 39,74; Н 6,06; .N 25,28; S 19,29.

N-2-Г 2-(Диметиламинометил)-4-тизолил1метилтио1этил-н -нитрогуанидин, температура плавления после

перекристаллизации из этилацетата 104-105,5°С.

Найдено, %: С 37,88; Н 5,41; N 26,10.

Вычислено, %: С 37,72; Н 5,70; N 26,39.

{ етил-М -2-| 2-(диметиламинометил)-5-метил-4-тиазолш1 |метилтио| этил-2-нитро-1,1-этендиамин, т.пл. 104-10бс.

Найдено, %: С 45,54; Н 6,47; N 19,60.

Вычислено, %: С 45,19; Н 6,71; N 20,27.

N-4-1 2- (Диметиламинометил)-4-тиазолил бутил-N -метил-2-нитро-1,1этендиамин, т.пл. 97-99 С. Найдено, %: С 49,56; Н 7,25; N 22,15.

Вычислено, %: С 49,82; Н 7,40; N 22,35.

Масс-спектральным анализом полу-. чают следующие пики: т/е при 236; 212; 194; 178; 153; 126; 112; 97; 85; 71; 58; 42; 32 и 15.

N-MeTHn-N -2-| 2-(морфолинометил)-4-тиазолил метилтио этил-2-нитро 1,1 зтендиамин, т.пл. 151-153°С после перекристаллизации из смеси метанол - этилацетат.

Найдено, %: С 45,23; Н 6,24; N 18,56.

Вычислено, %: С 45,02; Н 6,21; N 18,75.

N-Meтил-N -2-| Z-( 1-пирролидинметил)-4-тиазолил1метилтио7 этил-2-нитро-151-этендиамин, после перекристаллизации из смеси метанол этилацетат,т. пл. 119-120 с.

Ы-Метил-Н -2-1 2- (1 -пиперидинметил )-4-тиазолил1 метилтио1этил-2-нитро-1,-этендиамин, т.п. 100... о

103 С после перекристаллизации из смеси метанол - этилацетат.

Найдено, %: С 48,72; Н 5,94; N 18,64.

Вычислено, %: С 48,49; Н 6,78; N 18,85.

N-Meтил-N-2-| 2-(метилэтиламино метил)-4-тиазолилДметилтио(этил-2-нитро-1,1-этендиамин, т.п. 114116°С.

Найлено, %: С 45,48; Н 6,80;

N 19,98.

Вычислено, %: С 45,19; Н 6,71; N 2П.27. N-2-f 2-(Диметнламинометил)-4-ти золил метилтио этил-Н-циангуанидина /R виде стеклообразного продукта). ЯМР-спектр (CDClj), S : 2,32 (синглет, 6Н); 2,76 (триплет, 2Н)J 3,50 (дублет, триплет, 2Н); 3,74 (синглет, 211), 3,83 (синглет, 2Н); 6,38 .(широкий сигнал, 2Н), 7,01 (си глет, 1Н), 7,64 (широкий сигнал, 1Н Найдено, %: С 43,91; Н 5,90; N 27,93. : Вычислено, %: С 44,27; Н 6,08; N 28,16. Н-3-| 2-(Диметиламинометил)-4-тиaзoлилJмeтилтиolпpoпил-N -метил-2-нитро-1,1-этендиамин. Найдено, %: С 45,25; Н 6,51; N 19,99. вычислено, %г С 45,19; Н 6,71; N 20,27. ЯМР-спектр (CDClj),: 1,93 (квинтет, 2Н), 2,42 (синглет, 6Н); 2,65 (триплет, 2Н); 2,92 (широкий сигнал, ЗН); 3,34 (мультиплет, 2Н) 3,81 (синглет, 2Н)«, 3,83 (синглет, 2Н); 6,58 (синглет, 1Н); 7,10 (синглет, 1Н). Полученные соединения являются потенциальными антагонистами рецепторов Hj, и следовательно, средствами для борьбы с язвой. Для определения активности блокирования активности рецепторов Hj использовалась следующая методика. Самки белых мьпией проходили обработ ку эстроном за 24 ч до начала экспе римента. Затем мышей умерщвляли и удаляли части матки, которые помещали при комнатной температуре в бани, содержащие.раствор по Де-Жало ну. После наступления равновесия полоски тканей матки помещали в водный раствор хлористого калия (50 ммоль), что давало возможность поддерживать сокращение. После соот ветствующего сокращения матки гистамин вызывал релаксацию, зависящую от дозы рецепторов Hj. Для каждой ткани строилась также контрольная кривая по гистамину в зависимос ти от дозы. После тщательной отмьшки гистамина после получения контрольной кривой в зависимости от доз исследуемые антагонисты вводили в течение 30 мин при молярной концент рации 10 Затем производили обработку полосок ткани матки водным раствором хлористого калия в присутствии антагониста и получали вторую кривую до гистамину в зависимости от дозы. В присутствии испытуемого антагониста соответствующая кривая по гистамину в зависимости от дозы сдвигается параллельно вправо без понижения положения максимума относительно контрольной кривой. Отношение доз (ОД) рассчитывается для каждой из концентраций антагониста в результате деления ЭД5д для гистамина в присутствии испытуемого антагониста на значение ЭД для гистамина. Констан ту диссоциации (Kg) для антагониста рассчитывают из соотношения доз по уравнению Kg антагонист : (ОД-1); В качестве внутреннего стандарта использовали циметидин. Из результатов, полученных при испытании согласно предлагаемой методике Ы-метш1-ы (дш1етиламинометил)-4-тиазолшГ метилтио7 этил-2-нитро-1,1-этилендиамина, следует, что указанное соединение имеет примерно в 11 раз большее средство по отношению к рецепторам Н, чем циметидин, N-мeтил-N (диметиламинометил) -4-тиазолил метилтиоJ3THn-N -циангуанидин имеет сродство к указанным рецепторам, превьш1ающее примерно в 1,5 раза сродство циметидина. Для первого из указанных соединений Kg в наномолярном растворе равна 87 по сравнению с Kg 871 для циметидина, что соответствует относительной величине сродства, равной примерно 10:1. Второй опыт по изучению блокирующей активности соединений по отношению к рецепторам Н проводится на отделенной слизистой оболочке желудка большой болотной лягушки (лягушкибыка) . Опыт проводили следующим образом. Слизистую оболочку желудКа лягушки-быка отделяли от мускулатуры жеЛудка и помещали между парой камер Юссинга, изготовленных из луцита. Камеры заполняли раствором Рингера и стимулировали секрецию кислоты в результате добавления гистамина на серозную сторону слизистой оболочки при конечной концентрации . 10 моль/л. Количество кислоты автоматически тит9руется до рН 4,5. После установления устойчивого ответа на 10 моль/л гис тамина вводят испытуемый антагонист на серозную сторону камеры и регистрируют максимальную степень ингибирования для каждой из концентраций антагониста Н,, . Из соответствующей кривой зависимости от дозы получают Значение ЭД,р,пя соответствующего соединения. Относительная активность каждого нового антагониста рассчитывается в результате деления значения циметидина на ЭД исследуемого соединения. При этом Н-метил-Ы-2-Г 2-(диметиламинометш1)-4-тйазолил метилтио7этил-2 нитро-1,1-этендиамин обладает относительной активностью, равной 17,78 по сравнению с 1,0 для циметидина. Опыты in vivo по исследованию противосекреционного воздействия ис пытуемых лекарственных средств проводились с использованием желудочной фистулы собак при вагустной иннервации желудочной фистулы и вагустной денервации сумки Хейдентайна Согласно этой методике устойчивая желудочная секреция вызывается внутривенным введением Гистамина. Лекарственные средства, обладающие антисекреционным воздействием, подлежащие испытаниям, вводились либо внутривенно в течение 30 минутного промежутка времени, либо перорально за 75 мин до сбора желудочных секреций 310 из фистулы. При этом найдено, что Ы-метил-Ы-2-Г 2-(диметиламинометил) -4 тиазолил1метилтио1 этил-2-нитро-1,1-этендиамин является примерно в 6,5 раз более активным по сравнению с цйметидином при введении внутривенно и примерно в 11 раз более активным при пероральном введении. Указанные последними результаты показывают, что М-метил-Ы (диметиламинометил)-4-тиазолил|ме тилтио этил-2-нитро-1,1-этендиамин и другие соединения согласно изобретению при пероральном способе введения поглощаются лучшие циметидина или любых других известных антагонистов Hj гистаминного типа. Ук занное повьииенное поглощение при пероральном способе введения подтверждается также относительно большей токсичностью (по сравнению с токсичностью при внутривенном введении) для предлагаемых соединений. В1еличины ЛДурравны соответственно для N-метнл N-2- 2-(диметиламиномет1ш)-4-тиазолил1метилтио этил-2-нитро-1,1-этендиамина ЛД равны для мьшей при внутривенном введении 265 мг/кг,.для мышей при пероральном введении 1685 мг/кг, для крыс при внутривенном введении - свыше 300 мг/кг, для крыс при пероральном введении 1680 мг/кг. ЛД 50 для циметидина соответственно равны 150; 2600; 106 и 5000 мг/кг.

1. Способ получения производных тиазола общей формулы Лъ CH2-S-(CH) Г R. II SY X Ri CH2-N: гдеR и RJ независимо друг от другаС -С -алкил; RJ и R независимо-друг от другаводород или С,-С4-алкил; X - NCN или CHN02 , отличающийся тем, что, соединение общей формулы CH2-S-(CH2) /Ri СИ2 н. где R. и RJимеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы --s-C X где X, Rj и R. имеют указанные значения; L, - отщепляемая группа, такая как аминогруппа в среде полярного растворителя. 2. Способ получения производных тиазола общей формулы CHr -S-CCH H-C-KC I н X /Ri СН2 R7 i . где R, иК независимо друг от другаСЛ С.-С -алкил; RJ и R независимо друг от другаводород или С|-С -алкил; X - NCN или CHN02 , отличающийся тем, что соединение общей формулы .(CH2)2NH-C-L эо CH,NC 1 где R.j,R2 иХ имеют указанные значения; LJ - отщепляемая группа, такая как атом галогена, подвергают взаимодействию с амином общей формулы НЫКзК4, где RJ и имеют указанные значения, в среде полярного растворителя.