Изобретение относится к отособу получения нового 1-оксил-М-| -(5диметиламинометилФуран-2-ил-матилтио)этилЗ-З-пиридинкарбоксамида формулы ,. о CHj rfiV-co-im-cHi-aii-s-CHi-rfj-CHi-H или его фармацевтически приемлемых солей, обладающих антагонистической активностью на уровне желудочных ре цепторов гистамина и может багъ испольэованр в медицине. Известно взаимодействие акшнов с /функциональными производншш кислот такими как галоиндангидриды, ангидриды и сложною эфйры Oil Цель изобретения - разработка сп соба получения нового производного .тиоалкияамида 1-оксидникотиновой кислоты или его фармацевтически при емлемых солей которые облгщают цен ными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается те что согласно способу получения 1-ок 2-(5-диметйламиноме,тилфуран2-ил-метилтио)зтилЗ-3-пиридинкарбок еамйда формулы Г, 2-(5-димётилг1Мино метилфуран-2-ил-метилтио)этилгшян формулы HjW- cnj- СК|- S подвергают взаимодействию с функционгшьным производным 1-оксидникотиновой к;ислоты в органическом раство рителе при температуре от О до 60 С и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде Фа шацевтически приемлемой соли. В качестве функционального производного 1-оксидникотиновой кислоты используют 1-оксидникотиноилхлорида и реакцию проводят в присутствии акцептора протонов. Реакщоо проводят при температуре от О до 60 , обычно при комнатной, если реа:кция экзотермическая, реакционную массу охлгикдают. В качестве органического растворителя используют спирт, такой как .метанол или этанол;- или галоидсодержащий растворитель, такой как хлористый метилен, дихлорэтан, Слорофсфм и подобшле им, но могут быть использованы другие ссргаиические растворители, совместны с применяемш т реагентами, нгшример диоксан, тет рагидрофуран, или углеводород, такой как гексан. Реакция может осуществляться в присутствии акцептора протонов , например карбонагта щелочного металла или третичного амина в случай. если во время реакции вЕЗделяется соляная или другая кислоты, но этот акцептор протонов не является необхОди «:1М для получения целевого продуктаРеакция проходит довольно быстро., обычно спустя 2-4 ч при комнатной температуре реакция завершается и полученный тйолалкиламид формулы II вьвделяется согласно обычным способам в виде свободного основания или в виде его солей. Свободное основание может 6tiTb превращено в одну из его фармацевтически совместимых солей путем обработки раствором пригодной кислоты в органическом растворителе, и полученную соль выделяют простым отфильтровнванием осадка. Могут быть получены хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, сукцинат, тар трат, цитрат, фумарат, малеат, 4,4 метилен-бис-(3-окси-2-нафтоат), называемый йиже памоат, 2-нафталинсульфонат, называемый ниже напзилат, метансульфонат, называемый ниже тозилат и др. Если в конце реакции тиоалкиламид Формулы I вьаделяется в виде соли, то можно получить соответствующее свободное основание путем выделения с домощью гидроокиси или карбоната щелочного .д, , Предлагаемое соединение формулы I и его фармацевтически совместикф а соли- действуют как селективные антагонисты рецепторов Hg гистамина, селективно ингибируя желудочную секрецию на уровне желудочных рецептоpoB Hg с незначительным воздействием на кардиальные рецепторы Н, и, следовательно, пригодны для лечения язвенной болезни. Селективность активности продуктов изобретения по отношению к рецепторам типа H подтверждается отсутствием активности типа Н, антихоленергической и папаверйновой, в тесте с сокращением, вызываемым гистамином на изолированной подвздошной кишке морской свинки. Антагонистическая активность соединений изобретения по отношению к желудочньв4 рецеЛторам Н гистамина оценена в тесте ингибирования секреции, вызванного гистамином, на изолированной слизистой оболочке желудка морской свинки. Антагонистическая активность соединений изобретения на уровне кардиальных рецепторов Н. гистамина оценена в тесте ингибирования повышения частоты сокращения, индуцированного гистамкном, на правом предсердии морской свинки, В таблице представлены результарл опытов. П
Очень низкое значение соотношения С1 /Cljo по отношению к предлагаемому соединению (немного ниже такового стандартных соединений) показывает, что СМ 57755 способно а;нтагонизировать более селективно желудочную гиперсекрецию, как и положительное хронотропное воздействие, вызываемые гистамином, а именно оно показывает повышенное средство к желудочным рецепторам VL, чем к кардиальным рецепторам Н2.
Антагонистическая активность продуктоэ изобретения по отношению к желудочным рецепторам Hj гидтамина подтверждена в тесте атисекреторной .активности, основанной на антагонизме для гиперсекреции, вызванной гистамином у крысы. Согласно этому тесту вызывают гиперсекрецию желудочной кислоты путем внутреннего вливания субмаксимальной дозы, эквивалентной 15 мкмоль/кг/ч, и измеряют желудочную секрецию путем перфузии физиологического раствора с i постоянной скоростью в желудок животного. В этих условиях см 57755 ингибирует 50% гиперсекреции в дозе О,9 мг/кг внутривенно,LD50 продукта внутривенно у крысы составляет 300 мг/кг.
Антисекреторная активность продуктов изобретения оценивалась у кошки со свищем желудка с использованием в качестве .гиперсекретора димаприта в дозе 640 мкг/ч/ч. В этих условиях СМ 57755, введенный как венозной перфузией, так и внутрижелудочно, антагонизируёт зависящим от дозы образом гиперсекрецию.
вызванную димапритом. Его активность (на молярной основе) сравнима с таковой циметидина используемого в качестве стандартного соединения. Продукт изобретения проявляет продолжительное действие после временного прекращения лечения, в то время как действие стандартного продукта более кратковременное.
По отношению к степени активности, предлагаекие соединения мало токсичны и облсшают хорсшим тера0певтическим индексом.
Полученные согласно изобретению соединения и их соли используются в качестве активных ингредиент.ов фармацевтических композиций. . :
Пример. 9г хлоргидрата
5 1-оксид-никотиноилхлорида добавляют, порциями.при перемешивании и при 0-5с к раствору 8,6 г 2-(5-диметилг1Минометилфуран-2-ил-метилтио) -этиламина и 12,2 г 4-диметиламинопири0дина в 80 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают в течение 30 мин при затем при комнатной температуре, массу отфильтровывают и растворитель выпаривают при понижен5ном давлении. Остаток обрабатывают 80 мл изопропанола и подкисляют соляной кислотой в изопропаноле, охлаждают ледяной водой и спустя 30 мин фильтруют. Получают таким образом 15,5 г дИхлоргидрата 1-ок- .
0 сид-Ы- 2-(5-диметиламинометилфуран2-ил-метилтио)-этил- -З-пиридинкарбоксамида (СМ 57755), который после кристаллизации из 95%-ного эта5 нола плавится при 160-162°С. Циметидин - 2 циано-1-метил-{2()(5-метилимидазол-4ил)-метилтио(-этил)-гуанидина, ниже называемого ранитидин - N-(2)(5)(ди1летиламино)метил(-фурфурил) .тис (этил)-N-метил-2-нитро-1,1-этендиамин; i СМ 57755 в форме дихлрргйдрата; С15оЬ концентрация исследуемого продукта, которая ингибирует 50% повышения частоты (сокращений), индуцированной гистамином, на изолированном правом предсердии морской свинки; Cljom- концентрация исследуемого продукта, которая ингибирует 50% секреции, вызываемой гистамином на выделенной слизистой оболочке желудка морской свинки.
Пример2. К раствору 6,4 г 2-(5-диметиламинометилфуран-З-ил-ме тилтио)-этиламина, 12,7 мл диизопропиламина в 50 мл хлористого метилена добавляют порциями при и перемешивании 8,7 г хлоргидрата 1оксид никотиноилхлорида;
Реакционную смесь оставляют на 3 ч при , затем выпаривают досуха при пониженном давлении/ остаток обрабатывают 40 мл воды и подкисляют раствор соляной кислотой. Кислый раствор промывают 2 .раза по 30 мл згтилацетата и фильтруют его через уголь, затем подщелачивают его делая щелочньш, с помо(аыо концентрированного гидроксида натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом, органический раствор сушат над безводным сульфатом натркя и выпаривают досуха. Остаток обрабатывают небольшим количеством диэтилового эфира. После отфильтровывания кристаллов и перекристаллизации из этилацетата получают 5,2 г 1-оксид-Ы- 2-(5-диметиламинометилфуран-2-ил-метилтио) -этил 3-пиридинкарбоксамида, СМ 57862, т.пл. 76-18 С.
Примерз. К раствору 1 г 1-оксид-Н-Г2-(5-днметиламинометилфуран-2-илметилтио)-этил J-3-пириДинкарбоксамида в 15 мл этанола добайляют раствор 0,3 г щавелевой кислоты в 10 мл этанола. Осадившуюся соль отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из 10 мл 95%-ного этанола. Получают таким образом 1 г 1-6ксид-Ы- 2(5-диметиламинометилфурс1Н- 2-ил-метилтио)-этил7-3-пиридинкарбоксамид-оксалата, СМ 57874, т.пл. 105-107 0.
П р и, м е р 4. К раствору 10,2 г дихлОргрщрата l-oкcид-N-f2-(5-димeтиламинометйлфуран-2-ил-метилтио) этил -З-пиридинкарбоксамида в 15 мл воды добавляют гидроксид натрия вплоть до щелочной реакции. Экстрагируют этилацетатом, содержащим 10% этанола, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают ее досуха. Таким образом получают вязкую жидкость, которая медленно кристаллизуется. Продукт суспендируют в диэтиловом эфире, отфильтровывают и сушат. После перекристаллизации из этилацетата получают 6,8 г соединения общей формулы I, идентичного полученному в примере 2. .
- Пример5. В раствор из 4,5 г 2(5-диметиламинометилфуран-2-ил-метилтио)этиламина в 40 мл ацетонитрилдобавляют 5,2 г ангидрида 1-оксидникотиновой 1{ислоты, затем перемешивают реакционную смесь 2 ч при 50бОс и выпаривают ее досуха при пониженном давлении. Поглощают остаток в 20 мл концентрированной гидроокиси натрия и экстрагируют продукт
четыре раза при помощи 30 мл этилацетата. Сушат органическую фазу над безводным сульфатом натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении, растворяют остаток в изопропаноле и обрабатывают его раствором газообразного хлористого водорода в изопропаноле. Получают осадок,-который после кристаллизаци из этанола дает 3,8 г (5-диметиламинометилфуран-2-илмётилтио)этил -3-пиридинкарбоксс1мид-1-оксиддихлоргидрата, идентичного продукту примера 1.
Примерб. В раствор из 2,8 1-оксидникотиновой кислоты в 40 мл хлористого метилена, содержащий 10 мл триэтилги 1ина, добавляют при в течение 10 мин 2,8 г изобутилхлорфррмиата, растворенного в 15 мл хлористого метилена, затем перемешивают смесь 30 мин при той же температуре. К той же смеси при добавляют 4,3 г 2-(5-диметиламинометилфуран-2-илметилтио)этиламна, растворенного в 15 мл хлористого метилана, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем промывают реакционную смесь 10 мл воды. Фильтруют органическую фазу, сушат ее над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок растворяют в 20 мл изопропанола и подкисляют раствором газообразного хлористого водорода в изопропаноле. Таким путем получают осадок, который после кристаллизаци из этанола дает 2,1 г (5-диметилг инометил-фуран-2-илметилтио) эtил}-3-пиpидинкapбoкcaмид-l-oкcиддихлоргидрата, идентичного продукту примера 1.
Прим ер 7. В раствор из 11,6 1-оксидникотиновой кислоты, 11,2 г 4-нитрофенола и 8,2 г триэтиламина в 160 мл хлористого метилена добавляют 17,6 г бензотриазолилокси-трис(диметил-амино)-фосфоний-гексафторфосфата. Температура смеси повышается, и получают раствор, из которого выделяют активированный сложный эфир. Перемешивают смесь 30 мин, фильтруют осадок к промывают его сначала хлорйстьм метиленом и затем диэтиловым простым эфиром. Получают таким путем 4 г 4-нитроФенил-1оксид-З-пиридинкарбоксилата, т.пл. 234-236°С (разложение).
Полученный таким путем активированный сложнцй эфир добавляют в раствдр из 3,3 г 2-(5-диметиламинометилфуран-2-илметилтио)этиламина в 70 мл метанола И; перемешивают смесь 3 ч при . Выпариваиот растворитель, к остатку приливают 30 МП и. соляной кислоты и промывают кислый раствор три раза 20 мл этилацетата. Доводят рН до 7,8, высаливают хлористым натрием и экстрагируют 6 раз 30 мл этилацетата. Сушат соединенные органические экстракты над безводным сульфатом иатрия, .выпаривают растворитель и добавляют раствор газообразного хлористого водорода в изопропаноле. :Получают таким образом осадок которой после кристаллизации из этанола дает 1,38 г Ы- а-Сб-диметиламнио-метилФуран-З-илметилтио) этил5 Э-пиридинкарбоксамид-1-оксиддихлор:гидрата, идентичного продукту примера 1, П Р и м е р 8. 5 г 4-диметиламииопиридина растворяют при комнат ной, температуре в 80 мл адетонитрила и добавляют в раствор 5,6 г 1оксидникотиновоЯ кислоты. Перемешивают смесь 10 мин при комнатной тем пературе, затем добавляют 9,2 г дициклогексилкарбодиимида. По истечении 5 Мин при комнатной температуре приливают 8,6 г 2-(5-диметиламинометилфуран-2-илметилтио)этиламина, растворенного в 20 мл ацетонитрила. Отмечают слегка экзотермическую реакцию (от 20 до и растворение которое по истечении 5 мин становит ся почти полным. Затем перемешивают смесь 4 ч при , фильтруют полученную дициклогексилмочевину и промывают -ацетонитрилом. Реакционную массу выпаривают досуха при пониженном давлении, обрабатывают остаток 80 мл изопропанола и подкисляют раствор соляной кислотой в изопропаиоле. Осажденный продукт оставляют на ночь и фильтруют. Полученный продукт суспендируют влажным в 70 изопропанола, и смесь нагревают при кипении и перемешивании в течение 5 мин. После 3 ч выдергивания на холоде и после фильтрования получают 8 г продукта, который после кристаллизации из 30 мл этанола {97,5%ного) дает 6,9 г М-С2(5-диметиламинометилфуран-2-ил-мётилтио)этил3-3пиридинкарбоксамид-1-оксид-дихлоргидрата, идентичного продукту примера 1, т.пл. 161-163 С. Получают такие же результаты, осуществляя реакцию конденсации с дициклогексилкарбодиимидом при комнатной температуре. Прим ер 9. В суспензию из 2,8 г 1-оксидникотиновой кислоты, 2,5 г 4-диметиламинопиридина, 8,8 г бензотриазолилокси-трис-(диМетиламино)фосфоний-гексафторфосфата в 40 Мл ацетонитрила добавляют при 20 С и перемешивании 4,3 г 2(5-диметиламинс етилфуран-2-илметилтио) этилгмина, растворенного в 10 мл ацетонитрила. Отмечают повышение температуры до 30 С и получают раствор, который затем перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют при пониженном давлении, обрабатывгиот остаток 20 мл концентрированной гидроокиси натрия и экстрагируют 4 раза 40 мл э.тилацетата. После выпаривания органических экстрактов остаток превращают в дихлоргиддаат раствором газообразного хлористого водорода в изопропгиоле. Получают 7,5 г продукта, который после кристаллизации из этанола дает 5,5 г N-t-2-(Б-диметиламинометилфуран-2-ил-метилтио)этил -З-пиридин-карбоксамид-1-оксид-дйхлоргидрата, идентичного продукту примера 1.
1. Способ получения 1-оксидN- 2-
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Общий практикум по органической химии | |||
| Под ред | |||
| А.Н | |||
| Коста, М., 1965, с | |||
| 395,398. | |||
