Способ получения тетрагидро 2 @ бензо-/ @ /-пиррола Советский патент 1983 года по МПК C07D209/44 

У1

:о

4

эо

натрия. Этилацетатный слой затем сушат и этилацетатудаляют из него выпариванием. Эфирный раствор полученного в результате выпаривания остатка хроматографируют на 35 г флориэила, используя эфир в качестве элюируквдего средства. Фракции, имеющие гго тонкослойной хроматографии содержание dE -2-метил-5-ди-н-пропиламино-1,5,б,7-тетрагидро-2Н-бенэо- c5J-пиррола, объединяют и растворитель из них удаляют в вакууме. ЯМР остатка, полученного таким образом, показывает, что получений -2-метил-5-дин-пропиламино-4,5,6,7-тетрагидро. 2Н-бензо- с) -пиррол.

Соединения формулы (I) воздействуют на вращательное поведение в тесте с использованием крыс, обработанных 6-оксидопамином. Соединение, обладающее антидопаминовой активностью, при иньекциях вызывает у крыс вращение по контралатеральным кругам в сторону поражения (введения). После латентного периода, который меняется в зависимости от соединения, подсчитывают число оборотов в течение 15-минутного периода. Соединения растворяют в воде и водный раствор вводят путем иньекции крысе внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг. -5-дин-пропил-амино-4,,7-тетрагидро2Н-бензо- с -пиррол-малеат дает в среднем 34 оборота на крысу у 1/3 крыс, подвергшихся испытанию на вращение в вышеуказанном тесте.

Соединения формулы (1) также по. лезны как пролактоновые ингибиторы н могут быть применены при лечении несоответствующей лактации (послеродовая лактация) и галактореи. Соединения формулы (1) испытывались на ннгибирование пролактина в соответствии со следующей методикой.

Взрослые самцы крыс Sproigue BawEey весом примерно по 200 г помещены в комнату с кондиционированным воздухом и контролируем освещ&н1$ем (свет на 6 am- 8 pm) и получали вдоволь еды и питья. Каж5 Дой крысе вводили tiyreu инфекции

внутрибрюшинно 2 мг резерпина в водной суспензии за 18 ч до введения изоиндола с целью сохранения равномерно высокого уровня пролактина Испытуемые соединения растворены

0 в воде и вводились внутрнбркшинно в дозах 5-50 мг/кг. Каждое соединение введено при каждом уровне дозы груп пе из 10 интактных CSIMUOB получал5 эквивалентное количество рас5творителя. Через I ч после обработки все крысы умерщвлены путем декапитации и аликвотные пробы по 150 мкл сыворотки исследованы иа пролактин.

0

Разница между уровнем пролактина у обработанных крыс и уровнем пролактина у контрольных крыс, деленная на уровень п|х)лактина у контрольн1ах крыс, дает процент ин5гибирования секреции пролактина соединениями формулы (1). Результаты приведены в таблице.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАГИДРО-2Н-БЕНЗО- СЗ-ПИРРОЛА обгаёй формулы (I) ir где Rf - водород или метил; Rij - метил, этил или н-пропил, отличаюшийся тем, что dl-5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2Нбензо-(с)-пиррол формулы ищ r-V ШГ -у подвергают взаимодействию с соответствующим, альдегидом и затем восстанавливают цианборгидридом иатрия и в случае необходимости соединение g формулы t , где R, - водород, обрабатывают йодистым метилом.

(}Е -5-ди- (н-пропиламино) 4,5,6,7-тeтpaгидpo-2Hбeнзo- с -пиррол-малеат

6 -5-диэтиламино-4,,5, б, 7тетрагидро-2Н-бензо- с пиррол-малеат

При использования соединений формулы (I) в качестве ингибиторов секреции пролактина или для лечения синдрома Паркинсона или другого фармакологического воздействия фармацевтически активное соединение формулы (I) вводят субъекту, страдающему болезнью Паркинсона или нуждающемуся в снижении уровня: пролактина, в количестве, эффективном для некоторого снятия (облегчения) симптомов болезни

20

47

91

25

23

Паркинсона или для уменьшения повышенного уровня пролактина. Предпочтительно пероральное введение. При использовании парентерального введения иньекцию проводят предпочтительно подкожно с использованием соответствующей фармацевтической рецептуры. Другие способы парентерального введения (внутрибрюшинно, внутримышечно или внутривенно) также являются эффектнвными. В частности, для внутривен

Hbro или внутримьшечного введения применяют фармацевтически приемлемую соль. Для пероральиого 99епе ния фармацевтически активное сое динение формулы Г) в виде свободного основания или в виде его соли мОжет быть смешано со стандартными фармацевтическими эксципиентами и загружено,6 разъемные желатиноэные капсулы или спрессовано а таблетки. Интервал пероральной дозы составляет примерно 0,01-10 мг/кг

веса тела и интервал парентеральной дозы состав;1яет около 0(0025 ,5 мг/кг веса тела. Внутрибрюшинные дозы 10-35 мг/кг й-5-ди-(нпропил)-амино-4,5,6,7-тетрагидробенэо- cj -пиррол-малеата мыши не приводят к смертности, но дозы 100 - 300 . мг/кг являются смертельными. Некоторые побочные токсичные действия наблюдаются при уровне дозы 30 мг/жг.