Способ получения 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1 @ -1,2,4-триазол-1-ил)-пропан-2-ола или его фармацевтически допустимой соли Советский патент 1987 года по МПК C07D249/08 A61K31/4196 A61P31/10 

Изобретение относится к способу получения нового производного бис- триазола, конкретно к способу получения 2(2,4-дифторфе11ил)-1 ,3-бис-(1Н- 1,2,4-гриазол-1-ил)-пропан-2-ола формулыQTT

(I)

с- Ш9

1I- .,

N

J

(I

или его фармацевтически пригодной

соли, обладающих противогрибковой ак

тивностью.

Цель изобретения - получение новых производных бис-триазола, обладающих улучшенными свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия.

Пример 1. Получение 2-(2,4- дифт.о рфенил)- ,3-бис-(1Н- ,2,4-три-- -ил) -пропан-2-ола.

А. Получение 2-{2,4-дифторфенил)- 1 ,.3-дихлорпропан-2-ола.

Раствор 1-бром-2,4-дифторбензола (0,96 г, 5 мМ) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивают при 78 С и в течение 3 мин, затем приливают к нему раствор литий-н-бутила (1,55 М, 3,23 мл, 5 мМ) в гексане. После этого смесь перемепдивают еще 10 мин и затем к ней по каплям в течение 3 мин прибавляют раствор 1,3-дихлор- ацетона (0,63 г, 5 нМ) в диэтиловом эфире (10 мл). Раствор перемешивают при , добавляют раствор уксусной кислоты (0,33 г) в диэтиловом эфире (5 мл) при и воду (10 мл). Органический слой отделяют, водный слой один раз промывают ди- этиловым эфиром. Экстракты объединяют, высу11 ивают (MgSO ) , выпаривают и получают 0,8 г светло-желтого мае- ла,которое по данным ЯМР представляет собой 2-(2,4-дифторфенил-1,3-ди- хлорпропан-2-ол, растворенный в ди- метилформамиде (20 мл).

В. Получение 2-ола-2-(2,4-дифтор- фенил)-,3-бис-(1Н-1,2-триазол-1-ил) пропан-2-ола.

1,2,4-Триазол (,72 г, 25 мК) и безводный карбонат калия (2,07 г, 15 мМ) добавляют в раствор 0,89 г 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-дихлорпро- пан-2-ола, полученного по примеру 1 и смесь нагревают при 70°С в течение 18 ч. Промежуточное оксирановое сое(I)

13064742

динекие формулы не изолируют. Реакционную смесь охлаждают и вливают в воду (1I мл). Водную смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические эк-стракты высушива

o

20

25

30

5

5

ют (MgSO ).выпаривают и получают смолу, которую хроматографируют на сили- кагеле (270-400 меш), использовав- в качестве элюента 3%-ный раствор метанола в метиленхлориде, и получают соединение формулы (1) Е виде белых твердых частиц 0,40 г (26% от количества дихлорацетона), т.пл.138- (после кристаллизации из смеси этилацетата с гексаном).

Найдено,%: С 51,33; Н 4,05; N 27,08. .,

Вычислено,%: С 50,98; Н 3,95; N 27,44.

Данные масс-спектрографий подтверждают целевую структуру. При помощи хроматографии отделяют целевой продукт от присутствующих в реакционной смеси примесей 1 (2,4-дифтор- фенил)-2окси-3-(4Н-1 ,2,4-триазол-4- ил)пропил1-1Н-1 ,2 ,4-триазола .

Получение моногидрата сульфата 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис-(1Н-1, 2 ,4-триазол.- J -ил) -пропан-2-ола.

2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис-(1Н- 1,2,4-триазол 1-ил)-пропан-2-ол

(1,5 г) по частям добавляют в раст- г вор концентрированной серной кислоты (0,5 г) в воде (5 мл) при комнатной температуре. Раствор выпаривают досуха и твердый остаток дополнительно высушивают под вакуумом при 50°С и получают предлагаемое соединение (2,0 г) в виде- белого твердого вещества, т.пл. 204°С.

Вьиислено,%: С 36,97; Н 3,82; 19,90..

40

N

С Н ,S

13 16 2. 6 6

Найдено,%: С 36,38; Н 3,41;

N19,94.

Получение диметансульфоната 2-(2, 4-дифторфенил)-1,3-бис-(1Н-1,2,4- триазол-1 -ил)-пропан-2-ола.

В раствор 2-(2 ,4-фторфенил)-,3- бис-(1Н-1,2-4-триазол-1-ил)-пропан- 2-ола (Юг) в промышленном этиловом спирте, денатурированном метиловым спиртом, (120 мл) при комнатной температуре прибавляют метансульфокисло- ту (6,3 г). Смесь охлаждают до +5°С и перемешивают в течение 1 ч. Осевшее твердое вещество собирают фштьт5- 1306474

смесь перемешивают при 0°С в течение I ч. После фильтрации получают указанное в названии соединение (.7,8 г N 39%), т.пл. 128-129°С. Данные ИК (КВг) и ЯМР,(ВМ50) согласуются с 5

желаемой структурой.

Вычислено,%: С 43,2; Н 3,9;N .12,6. пан-2-ола.

. Найдено,%: С 42,83; Н 3,92; 12,96.

D. Получение 2-(2,4-дифторфенйл)1,3-бис-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-про4-HN l

I -N

N-

,H

(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси пропил -1Н-1,2,4-триазол метансуль- фонат (6,7 г, 0,02 М), 1,2,4-триазол (2,8 г, 0,04 М) и безводный карбонат калия (9,1 г,О,066 М) перемешивают в диметилформамиде (35 мл) при 90°С в течение 4,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к воде (170 мл). Смесь экстрагируют хлороформом (2 X 60 мл), экстракты объединяют и промывают водой (2 х X 100 мл). Хлороформенный раствор сушат (MgSO ) и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением сырого .продукта (5,3 г), который растворяют в изопропаноле (50 мл) и добавляют уголь (0,5 г). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до 25 мл. Осадок собирают и сушат с получением указанного в названии примера соединения (2,6 г), 44% (т.пл.139-140°С). Данные ИК (КВг) и ЯМР (DMSO) согласуются с желаемой структурой.

Вычислено,%: 051,0; Н 3,92; N 27,5.

.Найдено,%: С 50,85;.Н 3,92;

N 27,74.

Результаты эффективности получен- ного соединения против общего канди- домикоза на обычных мьшах и крысах.

Испытания проводят в условиях борьбы с острой инфекцией, инициированной путем введения суспензии С.albicans,вызвавшей смерть всех необ работанных животных в течение 48 ч. При использовании стандартного режима дозирования (1,4,24 ч после инфекции ) и наблюдении выживания животных через 48 ч после инфекции вычисляют уровень дозы лекарства, требуе /CH T - -NС( N

Ъ1

мой для предотвраш;ения гибели половины мьшей (PDgo )

Результаты опытов даны в таблице.

0

30

Вновь полученное соединение мало- токсично.

Кроме того, так как соответствующее 2,4-дихлорфенильное соединение 5 является тератогенным, то 2,4-дифтор- фенильный. аналог предлагаемого способа нетератогенен.

Тератологические исследования.

Вслед за оплодотворением крысы- самки (Creicobs-CD(SD)BR, Charles River Breeding Colony, France) разбивают на группы из пяти животных. Тестовые соединения применяют ежедневно в виде суспензии в 0,1%-ной водной метилцеллюлозе путем введения в желудок в течение десяти последовательных дней, с.6 по 15 день после оплодотворения.

На 20 день после оплодотворения животных забивают и- регистрируют число мертвых утробных плодов наряду с числом, полом и весом жизнеспособных плодов. Все плоды исследуют на внешние, буккальные и висцеральные аномалии.

Тестируемые соединения имеют формулуОН.

.2.-c-CH2,

N

35

40

45

50

il

где R - 2 ,4-дихлорф.енил,. 2-,3- и 4- .хлорфенил, 4-бромфенил или 2,4-дифтор- 55 фенил.

У всех утробных плодов от животных, обработанных соединением (R - 2,4-дихлорфенил в дозе 20 мг/кг веса тела, наблюдают внешние уродства,

рованием, промывают холодным промышленным этиловым спиртом, денатурированным этиловым спиртом, (20 мл), затем высушивают под вакуумом при 50°С и получают предлагаемое соединение (14,7 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 206,5°С,

Вычислено,%: С 36,14,Н 4,04; N 16,86.

H,,F,.,S,

N

Найдено,%: С 34,95; Н 3,89; 16,63.

11ример2. А. Получение 2- хлор-2 ,4 - дифт.орацетофенона.

К перемешиваемой смеси 1,3-дифтор- J5 Смесь перемешивают при нагревании

бензола (114 г, 1,0 М) и безводного хлористого алюминия (146,6 г, 1,1М) при комнатной температуре (20°С) по каплям добавляют хлорадетилхлорид (113 г, 1 ,0 М). Смесь перемешивают в течение 5 ч при 50-55 0. Медленно добавляют хлористый метилен (48,5 мл), давая смеси остыть до комнатной температуры. Слой хлористого метилена отделяют, промывают водой (2 х X 320 мл и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением бледно-желтого твердого вещества (180 г).

Часть сырого продукта (145 г) пе- рекристаллизовывают из п-гексана (435 мл) с получением указанного в названии примера соединения (113 г, 73%), т.пл.47-49°С (по литературньм данным 46,5°С). Данные ИК (КВг) и ЯМР (CDC1 ) согласуются с желаемой структурой.

В. Получение 2 ,4 -дифтор-2-(1Н 1,2,4-триазол-1-ил) ацетофенон гидрохлорида ,

К смеси 1,2,4-триазола (30,4 г, 0,44 М) и триэтиламина (15,1 г, 0,15 М) в этилацетате (186 мл), нагреваемой, с обратным холодильником, добавляют 2-хлор-2,4-дифторацетофе- нол (38,1 г, 0,2 М) в этилацетате (80 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и нерастворившиеся вещества отфильт- ровьшают. Фильтрат промывают водой (2x200 мл) и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Сырой продукт растворяют в этилацетате (150 мл) и затем добавляют 25% (вес/объем) НС1 (газ) в изопропано- ле. Смесь грайулируют при 0 С в течение 1 ч и затем твердое веществр

20

25

30

55

с обратным холодильником в течение 3ч и образующуюся по ходу реакци воду удаляют, используя ловушку Ди Старка. Реакционную смесь охлаждаю до комнатной температуры и добавля воду (180 мл). Отделяют толуольньш слой и растворитель отгоняют при п ниженном давлении. Полученное блед коричневое твердое вещество перекр таллизовывают из этилацетата:п-гек на 1:1 (70 мл) с получением указан ного в названии примера соединения (3,9 г), т.пл. 103-105°С. Данные И (КВг) и ЯМР (CDClj) согласуются с желаемой структурой.

Вычислено5%: С 53,8; Н 3,16; N18,82.

С.о«7Р„

С. Получение

. N,0

(2,4-дифторфе

35 ншт)-2 ,3-эпоксипропил -( I Н-1 ,2 ,4- триазол)метансульфоната.

2,4 -Дифтор-2-(1Н-1,2,4-триазол 1-ил)ацетофенон гидрохлорид (59,6 0,23 М), триметилсульфоксоний иодид

40 (50,6 г, 0,23 М) и цетримид (2,1 г перемешивают в смеси толуола (370 мл и 20%-ного водного едкого натра при в течение 2 ч. Толу- .ольный слой -отделяют и концентрирую

45 до ПО мл, после чего разводят этил ацетатом ( 50 мл). Добавляют раство метансульфокислоты (16,6 г, 0,172 М в зтилацетгте (20 мл). Затем добавляют еще 100 мл зтилацетата и смесь

50 перемешивают при 0°С в течение 1 ч после (1Ильтрации осадка получают указанное в названии примера соединение (43 г, 56%).

20 г сырого продукта растворяют в горячем промьшленном метилированном спирте (140 мл) и добавляют уголь (2 г). Смесь фильтруют и филь рат концентрируют до 100 мл, затем

собирают фильтрацией и сушат с получением указанного в названии примера вещества (2,6 г, 40%), т.пл. 167- 170°С.. Данные Ж (КВг) и ЯМР (DMSO) согласуются с желаемой структурой.

Это вещество в виде свободного основания получают следующим образом,

К перемешиваемой смеси бикарбоната натрия (16,8 г, 0,2 М) и 1,2,4- триазола (27,6 г, 0,4 М) в толуоле (180 мл), нагреваемой с обратным холодильником, добавляют раствор

2-хлор-2

дифторацетофенола

(38,1.г, 0,2 М) в толуоле (45 мл).

0

5

0

с обратным холодильником в течение 3ч и образующуюся по ходу реакции воду удаляют, используя ловушку Дина- Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (180 мл). Отделяют толуольньш слой и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученное бледно- коричневое твердое вещество перекрис- таллизовывают из этилацетата:п-гексана 1:1 (70 мл) с получением указанного в названии примера соединения (3,9 г), т.пл. 103-105°С. Данные ИК (КВг) и ЯМР (CDClj) согласуются с желаемой структурой.

Вычислено5%: С 53,8; Н 3,16; N18,82.

С.о«7Р„

С. Получение

. N,0

(2,4-дифторфеншт)-2 ,3-эпоксипропил -( I Н-1 ,2 ,4- триазол)метансульфоната.

2,4 -Дифтор-2-(1Н-1,2,4-триазол- 1-ил)ацетофенон гидрохлорид (59,6 г , 0,23 М), триметилсульфоксоний иодид

(50,6 г, 0,23 М) и цетримид (2,1 г) перемешивают в смеси толуола (370 мл и 20%-ного водного едкого натра при в течение 2 ч. Толу- .ольный слой -отделяют и концентрируют

до ПО мл, после чего разводят этил- ацетатом ( 50 мл). Добавляют раствор метансульфокислоты (16,6 г, 0,172 М) в зтилацетгте (20 мл). Затем добавляют еще 100 мл зтилацетата и смесь

перемешивают при 0°С в течение 1 ч. после (1Ильтрации осадка получают указанное в названии примера соединение (43 г, 56%).

20 г сырого продукта растворяют в горячем промьшленном метилированном спирте (140 мл) и добавляют уголь (2 г). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до 100 мл, затем

N К- CH2-C-CH2-N N -N -N

.71306474.8

в частности волчья пасть, Исследова- Формула изобретения ние висцеральных и скелетных особенностей показывает, что это соединение Способ получения 2-(2,4-дифтор- тератогенное уже в такой низкой дозе фенил)-,3-бис-(1Н-1,2,4-триазол-1- как 1 мг/кг, в результате чего наблю- 5 Ш1)-пропан-2-ола формулы дают, например, наличие микрофталь-ОН

мии, повьпченный процент случаев расширения уреатры и почечных лоханок, замедление окостенения некоторых костей и увеличение числа случаев появ- 10 ления 14-й пары ребер.

Кроме того, соединение, в котором R - 4-хлорфенил, чрезвычайно эмбрио- токсичное в дозе 20 мг/кг,в то время,

как применение в зтой же дозе соеди- 15 отличающийся тем, нения, в котором R - 2-хлорфенил, 1 ,2,4-триазол при 50-120 С вво- приводит к внешним аномалиям (волчья пасть). Соединения, в которых R - 3-хлорфенил и 4-хлорфенил, также вызывают появление подобных внеш- 20 них аномалий в дозе 20 мг/кг. Последнее соединение также эмбриотоксич- ное в этой дозе.

Соединение, в котором R - 2,4- дифторфенил, при применении у беременных крыс в идентичных условиях не вызывает внешних уродств. Исследования внутренностей плодов этих животнЬгх не показывают значительных висцеральных или скелетных аномалий.-,

Токсичность по отношению к плоду (тетратогенность и/или эмбриотоксичили его фармацевтически допустимой

дят в присутствии основания, такого как карбонат калия, во взаимодействие с соединением общей формулы ft

25

где R- ОН;

Xи Y каждый - галоид,

или Rи X - вместе, кислород,

а Y- радикал формулы

t

ность) названных соединений, в которых R представляет собой отличный от 2,4-дифторфенила заместитель, является главным недостатком, мешающим применению этих веществ для лечения микозов у людей.

N К- CH2-C-CH2-N N -N -N

или его фармацевтически допустимой

отличающийся тем, 1 ,2,4-триазол при 50-120 С вво-

в присутствии основания, такого карбонат калия, во взаимодейстс соединением общей формулы ft

25

где R- ОН;

Xи Y каждый - галоид,

или Rи X - вместе, кислород,

а Y- радикал формулы

t

и в случае, когда X и Y - каждый галоид, используют не менее двух моль-эквивалентов тиазола с последующим вьщелением целевого пpoдyкta . в свободном состоянии или в виде фармацевтически допустимой соли.

Изобретение касается замещенных триазолов, в частности получения 2-

хлорфенил)-2-(1Н-имидазол- 1-ил-метил -1,3-диоксин- 4-ил}-метоксифенил пштера- зин (известное)

ВНИИПИ Заказ 1470/58. Тираж 372 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4