Способ получения производных триазола Советский патент 1986 года по МПК C07D249/08 

Изобретение относится к способу получения новых производных триазола, проявляюп111х противогрибковую активность, формулы

V f

Nf; J-CHi-C-C--Nr N i I :j,/

R CHaN

где R - 4-фтор-; 4-хлор-; 2,4-дифтор-; 2,4-дихлорфенил или 5-хлорпирид-2-ил;

R - атом водорода или СН,.

Целью является синтез новых производных триазолов, обладающих повышенной противогрибковой активностью по сравнению с известными структурными аналогами.

Пример 1, 1,3-Бис(1Н-1,2,4- -тpиaзoл-l-ил)-2- (2,4-дифторфенил)- -З-метил-бутан-2-ол.

К раствору 2-(2,4-дифтop)фeнш,)-2- - 2-( IH-1 ,2,4-триазол-1гил)-проп-2- -ил) оксирана (0,49 г, 1,8 моль) в диметилформамиде (20 мл) добавляют 1,2,4-триазол (0,25 г, 3,6 ммоль) и безводный карбонат калия (0,25 г, 1,8 ммоль). Нагревают при при перемешивании 4 ч. Затем выпаривают растворитель, добавляют воду (100мл и смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 X 30 мл). Объединенные органические экстракты промьшают водой (3 х X 20 нл), высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают до.получения неочищенного твердого вещества весом 6,73 г.

Очистку производят на быстродействующей колонке, заполненной сили- кагелем (230-300 мещ, торговое наименование Кизельгель 60 фирмы Мерк). Отмывают из адсорбента метиленхлоридом, содержащим постоянно возрастающие количества метанола (1-5%). Соответствующие фракции после вьтаривания дают масло, которое кристаллизуют из диизопропилового эфира, получают 0,36 г целевого соединения (60%-ный выход), т.пл. 155- 157.

Найдено, Z: С 53,6; Н 4,8; N 24,9.

С

Вычислено, %: С 53,9; Н 4,8; N 25,1 .

Н р и м € р 2. 1,3-Бис(1Н-1 ,2,4- -тpиa oJI-l-ил)-2-(2 ,4-дифторфенил)- бутан-2-ол.

К раствору 2-(2,4-дифторфенил)- -2- 1 -(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил оксипана (0,5 г, 1,9 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляют 1,2,4триазол (0,27 г, 3,8 ммоль) и безводный карбонат калия (0,27 г, 1 ,9 ммоль) . Нагревают при 85 С и перемешивают 3 ч. Растворитель выпаривают, добавляют воду (100 мл) и смесь

экстрагируют метиленхлоридом (3 х X 30 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3 х 20мл), высущивают над безводным сульфатом магния и выпаривают до твердого неочищенного вещества весом 0,6 г.

Очистку производят на быстродействующей колонке, заполненной сили- кагелем (230-400 меш, марка Кизельгель 60 фирмы Мерк). Отмывают из

адсорбента метиленхлоридом, содержа- постепенно возрастающее количество метанола (1-5%).

Соответствующие фракции после выпаривания дают твердое вещество, после перекристаплизации которого из изо- пропанола получают указанное соединение (0,42 г, выход 60%, т.пл. 186- 188 С).

Найдено, %: С 52,4; Н 4,5;

N 26,5.

Вычислено, %: С 52,5; Н 4,4;

N 26,2.

Пример 3. 1,3-Бис-(1Н-1,2,4- -триазол-1-ил)-2-(5-хлорпирид-2-ил)- бутан-2-ол-2-ол.

К раствору 2-(5-хлорпирид-2-ил)- 2- l-(lH-1,2,4-триазол-1-ил)-зтил оксирана (70 мг, 0,28 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляют 1,2,4- триазол (39 мг, 0,5 ммоль) и безводный карбонат капия (39мг, 0,28 ммоль). Затем нагревают при 80 С при перемешивании 3 ч, выпаривают растворитель, добавляют воду (20 мл) и экстрагируют смесь метиленхлоридо| (3 X 10 мп). Объединенные органические экстракты промьгаают водой (3 х X 5 мл), высушивают над безводным

сульфатом магния и выпаривают до масла (100 мг). Очищают на быстродействующей колонке, заполненной двуокисью кремния (230-400 меш, марка Кизельгель 60 фирмы Мерк), извлекают из адсорбента метиленхлоридом, содержащим постепенно возрастающие количества метанола (1-5%). После выпаривания соответствующих

31

фракций получают чистое указанное соединение (25 мг, выход 28,1%, т.пл. 156-157 С).

Пример 4. 1,3-Биc-(lH-l,2,4 -тpиaзoл- 1-ил)-2-(4-хлорфенил)-3-ме- тил-бутан-2-ол.

А) 4 -Хлор-2-метш1-2-(1Н-1,2,4- -триаэол-I-ил)пропиофенон.

4 -Хлор-2-(IH-1,2,4-триазол-1-ш1) пропиофенон (2 г) в сухом тетрагидро фуране (30 мл) добавляют к суспензии гидрида натрия (480 мг 60%-ной дисперсии в масле) в сухом тетрагидрофура- не (20 мл) при в атмосфере азота. После 10 мин перемешивания до- бавляют каплями метил-йодид (2,28 г) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при О С I ч, далее всю ночь - при комнатной температуре. Затем реакцион- ную смесь разбавляют водой (20 мл), экстрагируют эфиром (3 х 25 мл) и объединенные органические экстракты промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Остаток полученный после удаления растворителя, хроматографируют по быстродействующему способу на двуокиси кремния (130 г), используя для отмывки из адсорбента этиладетат (гек- сан) диэтиламин (50:50:30 по объему на объем/объем) и фракции, содержащие продукт, выпаривают, полученный остаток кристаллизуют из этилацетата с гексаном, получают продукт общей формулы (1,68 г, йьгход 84%, т.пл.118- ).

Найдено, %: С 57,8,; Н 4,9; N 1,69.

....

Вычислено, %: С 57,7; Н 4,8; N 1,68.

Б) 2-(4-Хлорфенил)-2-(1Н-1,2,4- -триазол-I-ил)-проп-2-ил-оксиран.

Смесь 4 -хлор-2-метил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-пропиофенона (I ,375 г) триметил-сульфоксония йодида (1,6 г) водного гидрата окиси натрия (5Н, 13,5 bin), цетримида (80 мг) и 1,1,1- трихлорэтана (30 мл) нагревают до 80 С 24 ч. Раствор охлаждают и разбавляют метиленхлоридом (30 мл), органический слой отделяют и высушивают над сульфатом магния. Раствори- тель удаляют, затем хроматографируют остаток по быстродействующему способу на двуокиси кремния (100 г) с применением смеси растворителей - этил

j

ю 1520 25 JQ

5 0 5

5

8024

ацетата (гексана) диэтRпaминa д.ая удаления с адсорбента (40:60:3 по объему на объем/объем), в результате чего после собирания соответствующих фракций и испарения получают оксиран в виде масла 1,15 г (выход 79%).

Масс-спектрометрический анализ: найден исходный ион т/е 263, (Н ); вычислено дпя ,CtNjO 263 (М).

В) 1 ,3-Бис(,4-триазол-1-ил)- -2-(4-хлорфенил)-3-метил-бутан-2-ол.

Смесь 2-(4-хлорфенил)( -1,2,4-триазол-1-ил)-проп-2-ил окси- рана (1,1 г), I,2,4-триазола (2 г), карбоната калия (5 г) и сухого диме- тилформамида (25 мл) нагревают при 80 С в атмосфере азота 15 ч. Реакционную смесь затем охлаждают, фильтруют, промьшают ксилолом и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток азеотро- пируют ксилолом (2 X 30 мл) и разделяют на части между метиленхлоридом и водой (50 мл). Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (3 х 50 мт) и объединенные органические фа зы промывают водой (50 мл) и высушивают над сульфатом магния. Остаток, полученный после удаления растворителя, хроматографируют по быстродействующему способу на двуокиси кремния (150 г), используя для отмывки из адсорбента смесь растворителей: метилен хлорид : метанол : насьш;енный . водный раствор аммиака (93:7:1 по o6beNjy на объем/объем) . Фракции, содержащие продукт, после выпаривания с последующей кристггплизацией из этил- ацетата с гексаном дают 983 мг (71%- ньй выход) названного в заголовке соединения, т.пл. 128-9 С.

Найдено, %: С 54,1; Н 5,2; N 25,4.

,

Вычислено, %:С54,1; Н 5,1; N 25,3.

Пример 5. Получение 1,3-бис- -(IH-1,2,4-триазол-I-ил)-2-(4-xлopфe- нил)-бyтaн-2-oл .

Реакцию 2-(4-хлорфенил)-2- 1-(Н- -1,2 ,4-триазол- I -и.) этил | оке Ирана, соли метилсульфоната (1,82 г) с 1,2,4- триазолом (2 г) и карбонатом калия (3,4 г) в диметилформамиде (30 мл) осуществляют, смешивая в атмосфере азота с последующим нагреванием до .70°С. Охлажденньш раствор фильтруют, твердое вещество промывают ксилолом (50 мл) и объединенные фильтраты промьшают ксилолом (50 мл) и объединенные фильтраты выпаривают в вакууме. Последние следы диметилформамида удапяют посредством азеотрогшрования с кс1толом (2 х 30 м). HenwHiueHHhtfi остаток разделяют между метиленхло- ридом (200 мл) и водой (100 мл), затем метиленхлоридньй экстракт промывают водой и высушивают над сульфато магния. После удаления метиленхлорид в вакууме остаток хроматографируют по быстродействующему способу на двуокиси кремния (150 г). Отмывают из адсорбента метиленхлоридом, содержащим 8 об.% метанола. Каждую фракцию, например фракции 29-39 по 50 мл объединяют и выпаривают, что дает 1,1 г смеси диастереоизомерных пар. Изомерные пары получают хроматографиро- ванием по быстродействующеьгу способу (flash chromatography) на двуокиси кремния (100 г) и отмьшанием их адсорбента смесью этилацетат (диэтиламин) метанол (80:20:2 по объему). Объеди- няют фракции 13-16 (каждая по 25 мл) и выпаривai3T, что дает указанную ди- астереомерн ю пару 1 (796 мг, т.пл. т.пл.I12-113 с). Выпариванием фракций 31-49 (каждая по 25 мл) получают диастереомерную пару 2 (70 мг, т.пл. 50-52 с) из этилацетата с бензолом.

Масс-спектральные данные - т/е 313 (М), вычислено для С Н

f14 IЬ t

М 318.

Диастереомерная пара I: ЯМР (CDC1) 1,25 (d, Т 7Н, ЗН, СН,); 3,76 (d, Т 13HZ, 1Н, NCH ); 4,32 (d, Т 13 HZ, 1Н, NCH ); 4,92 (q, Т 7HZ, 1Н, N-CH(CH,)1; 5,48 (S-OH; допускает обмен с ) : 7,12 (m, 4Н, 7,55 (S, 1Н), 7,70 (S, 1Н); 7,92 (S, 1Н); 8,30 (S, 1Н) - триазольные протоны |.

Диастереомерная пара 2: ЯМР (CDC1, ) fi 1,53 (d, Т 7HZ, ЗН, НС,)Г4,56 (S, 2Н, NCH,); 4,72 (Т 7Н, 1Н, СН(СНр; 3,52 (сН, допускает обмен с ); 6,95 (4Н, ,); 7,65 (S, 1Н), 7,78 (S, 2Н); 7,88 (S, IH) - триазольные протоны.

Пример 6. Получение 1,3- -бис (1И-,2,4-триазол-1-ил)-2-(4- -фторфенил)-бутан-2-ола.

К раствору 2-(А-фторфенил)-2- -(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил|ок- сирана (0,5 г, 2,1 моль) в диметил- формамиде (30 м.ч) добавляют 1,2,4- триазол (0,29 г, 4,2 ммоль) и безводньп карбонат калия (0,29 г, 4,2 ммоль). Нагревают при 85 С при пepe -шивaнии 3 ч. Растворитель вы- 5 паривают, добавляют воду (65 мл), затем смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 X 20 мл) объединенные органические экстракты промывают водой (3 X 10 мл) высушивают над безводным

0 сульфатом магния и выпаривают до

смолообрайной массы (1,1 г). Очищают смолу с применением быстродействующей колонки (flash columm) двуокиси кремния (230-400 меш, марка Киэель5 гель 60 фирмы Мерк). Отмьшают из адсорбента метиленхлоридом, содержащим постепенно возрастающие количества метанола (5-10%). Из фракций после выпаривания получают указанное .

0 соединение (318 г, выход 49,1%, т.пл. ШЗ-Юб С).

Найдено, %: С 55,3; Н 5,0; N 27,8.

С,

5 Вычислено, %: С 55,6; Н 5,0; N 27,7.

П р и м е р 7. Получение I,3-бис- -(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(4-фтор- фенил)-З-метилбутан-2-ола.

0 К раствору 2-(4- фторфенил) -(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)проп-2-ил 1 оксирана (1,0 г, 4,0 ммол) в диме- тилформамиде (50 мл) добавляют 1,2,4-триазол (0,56 г, 8,0 ммоль) и

5 безводный карбонат калия (0,56 г, 4,0 ммоль). Нагревание при 80 С и перемешивании продолжают 19 ч. Затем растворитель выпаривают, добавляют воду (75 нп) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3 х 30 мл), высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают, получают неочищенную

смолистую массу (1,15 г). Смолу очищают на быстродействующей колонке двуокиси кремния (230-400 меш марка Кизельгель 60 фирмы Мерк). Отмывают из адсорбента метиленхлоридом и 5%-ным раствором метанола р мети- ленхлориде. Выпариванием фракций получают твердое вещество, которое после перекристаллизации из диизопропи- ловог о эфира и изопропилового спирта дает указанное соединение (0,4 г, выход 31,9%, т.пл. 156-158 0).

Найдено, %: С 56,9; Н 5,4; N 26,6. С Н FN ,

16 1 г t

0

5

Вычислено, %: N 26,4.

С 57, I; Н 5,3;

Примеры 8 и 9. Следующие соединения получают аналогично (см. табл. 1).

Фармакологические испытания, В табл. 2 даны значения показателя PDj (оральное введение) для соединений формулы (I) против С. albicans у мышей.

При испытаниях на действие против системного аспергиллозиса у мышей мышь заражали штаммом Aspergillus flavus, поддерживаемом по Пфайзеру, посредством внутривенной инъекции, в хвост. Необработанная (контрольная мьш1ь обычно погибала через 5-50 дней после заражения А. flavus. Каждое испытуемое соединение вводят с лечебной целью группе инфицированных мышей при уровне дозы, принимаемой через рот 20 мг/кг через 1 ч и 4 ч пос. он

NЛТПо Отт -ьт

ле заражения, затем дважды в день в последующие 4 дня. При этом определяют возрастание среднего времени выживания (MST) у обработанных мьштей в сравнении с контрольной группой, инфицированной тем же штаммом в то же время.

Таким образом, соединения формулы (I) активно действуют против штамма А. flavus. Далее приведены результаты сравнения этих соединений с их аналогами, имеющими -СНj по сравне

нию с

к

I

-С - 1 сн.

в (см. табл. 3).

Данные LD (самка мьш1и, оральное введение), мг/кг:

Соединение по LDj

примеру

1610

4610

Кетоконазол

(известный

фунгицид) 620

Все соединения практически безвредны.

Таблица I

Таблица 2

Дродолжение табл. 2

5 (диасте- реоизомерная пара)

4 ( пара 2)

6

7

8

9

0,1

0,3 0,1 0,3

0,5 1,6

ТаблицаЗ

F

СН.

+20

СН.

СН

+ 13

Структурный аналог

+4,5

СН,

+ 7

СН,

+5,4

СН,

СН.

+9,6

Структурный аналог

Н

+ 1

Диастереоизо- мер пи примеру 5

сн.

+ 18,6

СН.

СН,

И5

Структурный аналог

Cl

Н

+ 2,4

Составитель Ю. Белоусов Редактор М. Недолуженко Техред Л.Сердюкова

Заказ 4429/60Тираж 379

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Корректор В. Синицкая

Подписное