Способ получения фторсодержащих производных 1,2,4-триазола или их метансульфонатных солей Советский патент 1989 года по МПК C07D249/08 

Изобретение относится к способам получения фторсодержащих производных 1,254-триазола формулы

ОН

.,у-сн,-с-(сг.лсгз

N

X

где п О, 1 или 2;

X - 2,4-ди(рторфенил, 2,4-дихлор- фенил, 4-бром-2,5-дифторфе- нил, 4-трифторметилфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,5-ди- фторфенил или 2-фтор-4-хлор- фенил.

или их метансульфонатных солей, обладающих противогрибковой активностью.

Цель изобретения - разработка способа получения новых фторсодержащих производных 1,2,4-триазола, обла,ааю- щих более высокой, по сравнению с известными препаратами, противогрибковой активностью.

Пример 1. Полз чение 2-Г2,4- -дифторфенил- -(1Н-1,2,4-триазолил- 1)-3,3,З-трифторпропанола-2.

Гексановый раствор н-бутиллития (1,55 М, 8,6 мл, 14,9 ммоль) добавляют к 6 мл серного эфира и раствор охлаждают до -78°С. В течение 15 мин по каплям добавляют раствор 3,03 г

оа

(15,7 ммоль) 2,4-дифторбромбензола в 100 мл серного эфира.. Смесь перемешивают при -78 С в течение последующих 15 мин. По каплям в течение 15 мин добавляют раствор 2,4 г (12э6 ммоль) 1 бром-3,Зз 3-трифторпропанола 2 в 100 мл серного эфира, и смесь перемешивают при -78 С в течение последующих 30 мин. Добавляют раствор 2 мл ледяной уксусной кислоты в 5 мл серного эфира, затем 15 мл воды, и смеси дают возможность нагреться до Отделяют водный слой и промьшают серным эфиром (2x30 мл). Объединенные экстракты в серном эфире сушат над сульфатом магния, упаривают в остаточное масло, растворяют в 40 мл ди- метилформамида. К раствору добавляют 2,5 г (36,2 ммоль) 5254 триазола и 10 г ( ммоль) безводного карбоната калия с Смесь перемешивают при 70 С в течение 18 ч. Смесь охлалода- ют, вливают в 150 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Объедине.нные этилацетатные экстракты промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток хроматографир тот над сульфатом магния и упаривают. Остаток хромато- графируют на силикагеле (230--400-мл) элюируют смесью этилацетата и гекса- на (60t40 об.), получают после однократной перекристаллизапии из этила- цетат-гексана целевое соединение в / кoл rчecтвe 1,7 г (47%) с т,пл. 110- 1,11°С.

Найдено, %: углерод 45,16; водород 2,73; азот 14,56.

C,,KgF,N,0.

Вычислено, %: углерод 45,05; водород 2,75; азот 14,33.

Примеры 2-7. Соединения в примерах 2-7 получают аналогично примеру 1, используя соответствую- .щий ариллитий (примеры 2, 3, 5 и 6) или реагент Гриньяра (примеры 4 и 7) Б примерах 4 и 6 на конечной стадии реакции вместо диметилформамида применяют тетрагидрофуран,

Данные по примерам 1-7 сведены в табл.1.

Пример 8.А, Получение 1- бром-3,3,4,4-пентанфторбутанона„

В концентрированной серной кислоте (10 мл) при комнатной температуре, используя охлаждаемый сухим льдом холодильник, перемешивают 3,9 г (0,02407 моль) метилпентафторэтилкетона (TAGS., 78, 2268-2270 (1956) При энергичном перемешивании медленно, в течение 2 ч добавляют 1,92 г (Оу012035 моль) брома. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем при 50 С в течение 1 ч. Полученный янтарный раствор перегоняют при атмосферном давлении, получая одну основную фракцию 4,41 г (76%), т.кип. 9А-97°С. Масс-спектральньш анализ подтвердил структуру, показав спаренные ионы при 240 и 242, соответствуюшую G.H,BrF50 (2 изотопа Бг),

I

Б, Получение 2-(2,4-дифторфенил)- 3,3,4,4-н-пентафтор-1 -(1Н-1,2,4-три азолил-)бутанол-2.

н-Бутиллитий (3,32 мл 1,5-моляр- ного раствора в гексане. 0,00498 моль в серном эфире (5 мл) охлаждают и перемешивают при -78 с. Медленно в течение 15 мин добавляют раствор IsOr (0,00519 моль) 2,4-дифторбромбензола в 8 мл серного эфира. Реакционную смесь выдерживают 15 мин при -78 С, Затем в течение 15 мин добавляют при -78 С 1,0 г (0,00415 моль) 1-бром-3,3,4,4-4-пентафторбутанола в 6 мл эфира. Смесь перемешивают 30 мин при -78 с. Добавляют 0,7 г уксусной кислоты с 5 мл эфира, а затем 8 мл воды. Смеси позволяют принять комнатную температуру. Эфирньй слой отделяют, и водный слой промьшают дважды по ,15 мл эфиром. Объединенные эфирные слои сушат над сульфатом магния и упаривают, получая мас- ло. К маслу добавляют 0,86 г (0,01245 моль) 1,2,4-триазола, 5,73 г (0,0415 моль) безводного карбоната калия и 15 мл безводного диметилформамида. Смесь нагревают и перемешивают при 80°С в течение 3,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и вливают в 15© мл воды. Затем смесь экстрагируют 3x60 мл метиленхлорида, и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, упаривают и остаточное коричневое масло хро матографируют, предварительно испаряя на силикагеле (230-400 меш), Элюирование проводят смесью этилацетата и гексана (60:40 об,), получая целевое соединение в виде белого твердого вещества (400 мг, 28%). Т.пл, 95-96 С после перекристаллизации из циклогексана.

Найдено, %: углерод 41,1 2,3; азот 12,0.

водород

CnH6P7NsO

Вычислено, %: С 42,0; Н 2,3; N 12,2.

Примеры 9-13. Используя соответствующие исходные вещества, получают соединения (примеры 9-13) аналогично примеру 8.

Данные по примерам 9-13 сведены в табл.2..i

Пример 14. Получение 2-(2,4 дифторфенил)-3,3,4,5,5,5-гептафтор- 1-(1Н 1,2,4-триазолил)-пентанола-2.

К растору 0,5 г (0,017 моль) геп- тафторпропилйодида в 20 мл эфира, охлажденному до -78 С, по каплям добавляют фенилмагнийбромид (5,6 мл 3-молярного раствора в эфире, 0,017 моль) с такой скоростью, что температура реакционной смеси не превышает -50°С. После добавления все- то фенитгмагнийбромида, смесь перемеши вагот при -50 С 30 мин и вновь охлаждают до -78 С. По каплям добавляют раствор 3,6 г (0,019 моль) 2-хлор-. 2,4-дифторапетофенона в 20 мл серного эфира с такой скоростью, чтобы температура не поднялась выше -50°С. После завершения добавления реакцион ной смеси дают возможность нагреться до -20 С и при этой температуре перемешивают 2 ч. Добавляют раствор 3 мл ледяной уксусной кислоты в 5 мл серного эфира, а затем 15 мл . воды. Смеси дают возможность нагреться до температуры примерно 5°С. Боднуто фазу отделяют и экстрагируют серным эфиром (2x50 мл). Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магния и упаривают, получая б,7 г бледно-желтого масла. Полученное масло добавляют к смеси 5,87 г (0,085 моль) 1,2,4-триазола и 17,5 г (0,127 моль) безводного карбоната . калия в 60 мл диметилформамида, и смесь перемешивают при 80°С 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, выпаривают диметилформамид и остаток экстрагируют смесью воды (200 мл) и 150 мл этилацетата. Водный слой отделяют и экстрагируют трижды этилаце- татом (3x150 мл). Объединенные этил- ацетатные экстракты последовательно промывают водным бисульфитом натрия и водой, сушат над сульфатом магния, упаривают, и остаток хроматографиру- ют при мгновенном испарении на сили

кагеле (230-400 меш) элюируя смесью гексана и изопропилового спирта и 0,88 аммоншЧгидроксида (F0:20: ;1,5 об.). Выход целевого соедиг е- ния после однократной перекристалл ;- зации из гексана, дихлорметана 1:51 г (23%). Т.пл. 128°С.

Найдено, %: углерод 39,8; водород 2,0; азот 10,,6.

С,з1 Вычислено,

F.l-uO.

%: углерод 39,7; водород 2,1; азот 10,7,

Пример 15. Аналогично приме15 ру 14 получают 2(4-фторфенил)-3,3, 4,4,5,5.5-гепгафтор-1-(1К-1,2-4-три- азолил-1)-пентанол-2, истюльзуя соответствующие исходные материальи Выход 7%. Т.пл. продукта 126-127°С.

0 Найдено, %: углерод 41,9; водород 2,4; азот 11,3. C,,U,FgN30

Вычислено, %: С 41,6; Н 2,4: N 11,2,

5 Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают те, которые получают из сильных кислот, дающих нетоксичные соли кислот, например хлористоводородная, бромис0 товодородная, серная, щавелевая и. метансульфокислоть.

Соли получают cтaндapтны l способом, например, перемешивая рас7-воры эквимолярных количество свободного ос

5 нования и требуемой кислоты; целевой продукт отделяют фильтрованием, если соль нерас1ворима. или вьшарива- нием растворителя.

Также можно применять соли шелоч0 Hbix металлов, пол ченные стандартным способом.

Соединения формулы (I) и их фарма- цевтически приемлемые соли являются

5 противогрибков 1ми препаратами, ко- торыа можно использовать для подавления грибковой инфекции у животных, в том числе и у человека. Например, их можно применять для лечения мест0 ньгх грибковых заболеваний у человека вызванных среди прочих видами Candida, Trichophyton, Microsporum или Epidermophyton, или грибковых заболеваний, вызванных Candida albi5 cans (например, молочницы и вагинального кандидоза). Также возможно применение предлагаемых соединений для лечения системных грибковых заболеваний.

7146

Для оценки ин-витро антифунгицид- ной активности соединений определяют минимальную подавляющую концентрацию (моП.Ко), равную концентрации испы- туемого соединения в подходящей среде, при которой подавляется рост определенных микроорганизмов. На прак- тике ряд агаровых пластин, содержащих испытуемое соединение в опреде- ленной концентрации, заражают стандартной культурой, например, Candida albicans и каждую пластину выдерживают при 37°С 48 ч. Пластины затем проверяют на присутствие или отсут- ствие роста грибков и определяют соответствующее значение минимальной подавляющей концентрации (м.п.к.).

Оценку ин-виво соединений по изобретению осуществляют при разных дозах внутрибрюшинных или внутривенных инъекций или перорального введейия на мышах, которые заражали штаммом Candida albicans. Активность оценивают по выживаемости подвергнутой лечению группы мышей после смерти группы мышей, которых не лечили5 и последующего наблюдения в течение 48 ч. Определяют дозу, при которой соединение обеспечивает 50%-нун) выживаемость : при заражении ( ) .

В лечебной практике в дерматологи противогрибковые сйединения формулы (I) можно использовать одни, но обычно их прш еняют в смеси с фармацев- тическим носителем, выбираемьсм в зависимости от принятой схемы лечения и суп1ествующей фармацевтической практики.

При пероральном или парентеральном введении человеку суточная доза противогрибковых соединений формулы (I) составляет от 0,1 до 10 мг/кг (в отдельных дозировках) при перораль- ном введении, либо при парентеральном введении. Так, таблетки или капсулы будут содержать от 5 мг до 0,5 активного соединения для приема по о тдельности или сразу двух или не- скольких, как это требуется. В любом случае действительную дозировку определяет состояние пациента и она зависит от возраста, веса и реакции конкретного пациента .. Указанные выще ДО зировки отвечают среднему значению; конечно, возможны отдельные случаи, когда выгоднее применять более высокие или более низкие дозировки.

6.8

Соединения формулы (I) и их соли также активны против различных патогенных грибов растений, например, ржавчины, милдью и плесеней. Таким образом, предлагаемые соединения можно применять для обработки растений или семян с целью предотвращения или подавления таких заболеваний.

Оценку активности соединений против грибов, паразитирующих на растениях j ин витро проводят по минимальной подавляющей концентраций соединений рассмотренным способом, за исключением того, что растения выдерживают при температуре 30 С в течение 48 ч или дольше перед их проверкой на наличие или отсутствие роста.

Результаты испытаний в виде величин полученных при перораль- ном введении мьппам против грибка Candida albicans,.a также характеризующие токсичность величины при ведены в табл.3.

Как видно из табл.З, соединения, получаемые в соответствии с изобретением, обладают значительно более высокой противогрибковой активностью чем наиболее эффективный среди применяемых в настоящее время препаратов - кетоконазол.

Формула изобретени

Способ получения фторсодержащик производных 1,2,А-триазола формулы

ОН

N-CHo-C-(CF)CF3

N

I

X

где п -О, 1 или 2;

X - дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-бром-2,5-дифторфенил5 4- трифторметилфенил, 4-фторфе- нил, 2-фторфенил, 2,4,6-три- фторфенил, 2,5-дифторфенил или 2-фтор-4-хлорфенил, или их метансульфонатных солей, о т- личающийся тем, что 1,2,4- триазол в присутствии щелочного агента подвергают взаимодействию с соединением формулы

ОН

На1-СН2-С-()пСГз

X

где Д и п имеют указанные значения;

Hal хлор или бром, в среде органического растворителя при нагревании в случае необходиПриоритет п

14.08.82 при

02.11.82 при или

мости до 30°С с последу7ощим выделением целевого.продукта в виде свободного основания или метансульфонатной соли

признакам:

Таблица 1

Т а б л и ц а 3

Изобретение касается замещенных триазола, в частности получения фторзамещенных производных 1,2,4„триазолов (ФТ) общей формулы N Ch-N CH-N-CH CX(ОН)-(CF)„CF , где п О или 1, или 2; X - 254-дифторфенил, 4-бром-2,5-дифторфенил, 4-три-- фторметилфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,5-ди- фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, или их метансульфонатных солей, которые могут быть использованы для лечения грибковых заболеваний у животных (может быть использовано в вете- ринации). Их синтез ведут из соединений формулы На1-СН2 -СХ(ОК) (CF)CFj, где На1-С1 или Вг; X и п - указано выше, и 1,2,4-триазола в присутствии например, , (в среде орган1-1чес- кого растворителя) при нагревании (в случае необходимости до ) с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или метансуль- фонатной соли. Активность новых веществ против грибковых инфекций проявляется в дозе 0,1-0,3 мг/кг (перо- рально).3 табл. сг S fjffSKOt ЯВФ