113
Изобретение относится к способу получения новых производных триазола общей формулы I
ОН В
N- N-CH -C-C-CO-NHR N :С1-т R
где R и R - одновременно или водород, или CHj , R - водород или CHj , обладающих противогрибковой активностью,
Цель изобретения - получение новых производных триазола, обладающих улучшенными свойствами. П р и м е р 1 .
А. Получение 2-(2,4-дихлорфенил)- -3-этоксикарбонил-3-метил-1-(1Н-1,2, 4-триазол-1-Ш1)бутан-2-ола и 4-(2,4-дихлорфенил)-3 53-диметил-4- (1Н-1 ,2 5 4-триазол-1-ил-метил)-/3 - пропиолактона.
2--(1Н-1 ,2,4-триазол-1-ил)-2 , 4 -дихлорацетофенон (2,56 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) и этил - бромизобутират (1э475 мл) в сухом простом эфире (10 мл) добавляют од- новременно в гранулированный цинк .(1jS г) в толуоле (10 мл) в течение 20 мин. Затем реакционную смесь нагревают до , которую подцержшзают 18 ч. Охлажденную реакционную смесь сливгиот на сМесь лед - холодная серная кислота (0,2 N, 125 мл) и экстрагируют простым эфиром (200 мл). Эс- тракт эфира промывают соляным раствором, сушат (MaSO) и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают мгновенной хроматографии на двуокиси кремния (120 г) и элюируют смесью (80%) этилацетата и (20%) гексана. Первые фракции дают сложный эфир, который кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан, в результате получают чистый целевой продукт (61 мг), т. пл. 95 - 96 С.
Рассчитано, % : С 51,6; Н 5,1; N 11,3
С„Н,5С1,МзОз
Найдено, %: С 51,7; Н 5,2; N 11,1
Последние фракции после выпаривания дают р-лактон, который рек- ристаллизуют из смеси этилацетат/гек сан, в результате чего получают чис81592
тыяй продукт (240 мг), т.пл. 177-178 С
Рассчитано, %: С 51,5; Н 4,0; N 12,9
С,, Н.зС, ,
5 Найдено, %: С 51,8; Н 3,9; N 12,8
В.Получение 3-карбамоил-2-(2,4- -диxлopфeншI)-3-мeтил-1-( 1Н-1,2,4- -триазол-1-ил)бутан-2-ола.
Раствор 4-(2,4-дихлорфенил)-3,30 -диме тил-4-(,2,4-триазол 1-ил- -метил)-/з-пропиолактона (70 мг) в этаноле (4 мл) обрабатывают 0,88 аммиаком (6 мл) и выдерживают при комнатной температуре в течение 5 дн.
5 Реакционную смесь затем выпаривают под вакуумом и остаток распределяют между метилен-хлоридом и водой, а органические экстракты промывают соляным раствором и сушат (MgSO)).
0 Удаление растворителя, мгновенная хроматография на двуокиси кремния (30 г) и элюирование смесью метилен- хлорид/метан/аммиак (93:7:1) дают целевое соединение (34 ,5 мг),т,пл. 162 - .
Рассчитано, %: С 49,0; Н 4,7; N 16,3.
Ci4H,Cl2
Найдено, %: С 48,6; Н 4,7; N 15,9.
Пример2. Получение 2-(2,4- -д5-гхлорфенил) -3-метил-З- (N-метил- карбамоил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) бутан-2-ола.
5
Раствор -4-(2 ,4-дихлорфенил)-3 ,3- -диметил-4-( 1Н-1 ,2 ,.4-триазол-|-илме- тил) -/3-пропиолактона (200 мг) в этаноле (5 мл) обрабатывают 35%-ным раствором метиламина в .этаноле (5 мл) и полученный в результате раствор вьщерживают в течение ночи при комнатной температуре (). После выпаривания остаточных мeтилa iинa и этанола остаток растирают с гекса- ном, а полученное в результате тбер- дое вещество кристаллизуют из смеси этилацет.ат/гексан „ в результате чего получают целевое соединение(120 мг пл. 145-146° С,
Рассчитано, %: С 50,4; Н 5,0; N 15,7.
C,,H,gCl .:
Найдено, %: С 50.2; Н 5,0; N 15,9.
П р и м е р 3.
А. Получение 4-(2,4-диxлopфeнил)- -4-(1H-1 ,2,4-тр иазол-1-илмeтил) -пpoпиoлaктoнa.
3-карбокси-2-(2,4-дихлорфенил)- -1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) бутан-2313181594
-ол (948мг) растворяют в сухом диок- Вычислено; %: С 47,4; Н 4,3; сане (20 мл), а затем добавляют 1- N 17,0. оксибензотриазолгидрат (0,61), ди- циклогексилкарбодиимид (1,85 г).Полученную в результате смесь перемеши- .вают при комнатной температуре (20 С) в течение 2 ч, затем добавляют три- этиламин (455 мг) и перемешивание продолжают в течение ночи (19 ч.). Смесь затем добавляют в воду (100 мл) fO ве исходных материалов 4-(2,4-дих- и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). лорфенил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил- Осадок дициклогексилмочевины отделяют фильтрацией после первой экстракции. Соедршенные органические экстракты промывают водой, сушат () и выпаривают. Полученный в результате остаток растворяют в неSjH Clz N,0,:
Найдено, %: С 47,3; Н 4,35; N 17,
П р и м е р 4. Получение 3-карба моил-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-(1,2,4- -триазол-1-ил)пропан-2-ола.
Реакция осуществляется аналогично примеру 1 В, используя в качестметнп-/}-пропиоллактон и аммиак в этаноле, в результате чего получают целевое соединение, т.пл. 144-145 C
J5 Вычислено, %: С 45,7; Н 3,8; N 17,8.
4i«i2Cli -N,
большом количестве метиленхлорида и наносят на колонну для быстрой хроматографии из двуокиси кремния Кизельгель 60 (торговое название) фирмы Мерк (12 г, 230-400 меш диаметр отверстия 0,058-0,037 мм в простом эфире. Элюирование простым эфиром (100 мл), а затем 5%-ным рас-
твором ацетона в простом эфире (300 мл) дает после отбора соответствующих фракций целевое соединение (600 мг), т.пл. 178-180 с.
Рассчитано, %: С 48,4; Н 3,0; N 14,1.
С1, N,0,:
Найдено, 1Г С 48,1; Н 3,0,, N 14,0, В.Получение З-(К-метилкарбамоил)20
30
Вычислено; %: С 47,4; Н 4,3; N 17,0. ве исходных материалов 4-(2,4-дих- лорфенил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-
N,0,:
Найдено, %: С 47,3; Н 4,35; N 17,
П р и м е р 4. Получение 3-карба- моил-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-(1,2,4- -триазол-1-ил)пропан-2-ола.
Реакция осуществляется аналогично примеру 1 В, используя в качестВычислено; %: С 47,4; Н 4,3; N 17,0. ве исходных материалов 4-(2,4-дих- лорфенил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-
метнп-/}-пропиоллактон и аммиак в этаноле, в результате чего получают целевое соединение, т.пл. 144-145 Ci
Вычислено, %: С 45,7; Н 3,8; N 17,8.
4i«i2Cli -N,
Найдено, %: С 45,5; Н 3,8; N 17,5.
Методика биологических испытаний.
Готовят инокулят Candida albicaifis У0102, промывая поверхностный рост, из ночной культуры Candida albicans на пластине с декстрозо-агаровой средой Саборауд при 37 С. Разбавляют суспензию клеток и получают
инокулят (0,2 мл), содержащий примерно 10 клеток. Группе белых мышей, состоящих из самок породы Так (по 5 на каждую дозу), вводят.через 30 хвостовую вену инокулят. Испытуемые соединения растворяют в 10%-ном растворе Кремафора EL в водном фосфатном буфере (рН 7) и вводят перораль- но зараженным мышам через 1, 4ч. и
-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-(1,2,4-три- 35 24 ч. после инъекций. Каждое из азол-1-ил)пропан-2-ола. Такая реакция
N
соединений вводят в дозах 10;5;1,0{ 0,5 и 0,1 мг/кг (или при необходимости больших или меньших).
Контрольная группа необработанCHjNHj/C Hg-OH 40 ных погибала в течение 48 ч. Дозиров- ку, которая обеспечивала защиту половины группы (РД|-д ) от летального исхода заражения, определяли статистической обработкой числа выживших 45 в.течение 2 дн. после инфицирования для каждой дозы, при этом более эф- фективному соединению отвечает более
.-СНгСОМНСНз
Ы-СНо.-С-СН.,
N
1
низкая величина .
Пероральное введение является 50 предпочтительным методом лечения в случае системного лечения грибковых инфекций.
В таблице приведены данные отно сительной активности предлагаемых
осуществляется в соответствии с
примером 2, используя соответствую- 55 соединений.
щие исходные материалы, указанные Значения LD для предложенных в реакционной схеме. В результате получают целевое соединение, т.пл.
соединений (орально на мьш1ах) сос тавляли соответственно 750 и 430 мг/кг для
151-154 С.
низкая величина .
Пероральное введение является 50 предпочтительным методом лечения в случае системного лечения грибковых инфекций.
В таблице приведены данные относительной активности предлагаемых
55 соединений.
Значения LD для предложенных
соединений (орально на мьш1ах) составляли соответственно 750 и 430 мг/кг для
513
Формула изобретения
1.Способ получения производных триазола общей формулы I
9- 1
I I
ГЛ „Ж. с
-сстня
С
Н
где одновременно или во роД, или СНд ;
водород или CHj , отличающийся тем, что соединение общей формулы II
N - S-CH -C-C-R
III I П
W
где R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином
формулы III
- .R3NH,
2
где R имеет указанные значения. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс осуществ181596
ляют в этаноле при комнатной температуре .
3. Способ по п.п. 1 fe 2, о т л и- чающийся тем, что соединение 5 общей формулы II, где R R -во- рород, подвергают взаимодействию с аммиаком
ои
I CHiCOl H
fO
f5
С1
СНт,- С- СН СШНСНз
20
-к
Продукт по примеру
РД,„ . (мг/кг)
50
0
1 (В) 2
3 (В) 4 Кетоканазол
3,1 0,6 0,2 0,2 4,5
Изобретение касается производных триазола (ПТ), в частности, сре- динений общей формулы - - CHt-C(OH),R2-C(0)NHRj , где R и Rj - одновременно И или - Н или R - 2,4-дихлорфенил, которые обладают противогрибковой активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание соединений указанного класа с лучшими свойствами Получение ПТ ведут а14инированием соответствующего замещенного тиазола в среде этанола с помощью аммиака или амина при комнатной температуре. Испытания ПТ показывают, что они проявляют лучшую противогрибковую активность и невысокую токсичность 2 з.п. ф-лы, 1 табл. О) ы
Редактор М.Келемеш
Составитель Г.Коннова Техред Н.Глущенко Корректор Л.Пилипенко
Заказ 2439/57 Тираж 372Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва Ж-35, Раушская наб., д.4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная, 4
